Oleh

Achmad Fauzi Al’ Amrie

260112120033

• Nama Dagang Obat : Actos®

Zactos® Glustin®

• Indikasi : Sebagai terapi kombinasi

dengan sulfonilurea atau metformin

untuk DM tipe 2 yang tidak cukup

dikendalikan dgn pengobatan tungal

sulfonilurea atau metformin saja.

Piogltazone (Gol. Thiazlidindion)

Mekanisme Kerja Pioglitazone

• Merupakan agonist poten dan selektif Peroxisome

Proliferators-activated receptor-γ (PPARγ), mengaktifkan

PPARγ membentuk kompleks PPARγ-RXR (Retinoic x

receptor) dan terbentuklah GLUT baru. Di jaringan

adipose, PPARγ mengurangi keluarnya asam lemak

menuju ke otot, dan karenanya dapat mengurangi

resistensi insulin.

• Pendapat lain, aktivasi hormone adiposit dan adipokin,

yang nampaknya adalah adiponektin. Senyawa ini dapat

meningkatkan sensitivitas insulin melalui peningkatan

AMP kinase yang merangsang transport glukosa ke sel

dan meningkatkan oksidasi asam lemak. Jadi, agar obat

dapat bekerja harus tersedia insulin.

Kelebihan Pioglitazone

• Pioglitazone dapat menurunkan HbA1c

(1,0-1,5%) dan berkecenderungan

meningkatkan HDL, sedang efeknya

terhadap trigliserid dan LDL bervariasi.

• Penggunaan Pioglitazone memperbaiki

tekanan darah, kadar serum alanin

amino transferase (ALT) dan aspartat

aminotransferase (AST) dan

memperlambat progresifitas penebalan

carotid intima media.

KontraindikasiUntuk pasien yang pernah mengalami kerusakan jantung,

gagal jantung, penyakit ginjal, kerusakan hati, pasien dialisa,

sindrom polikistik ovarium, pembekakan pada lengan atau

kaki, reaksi yang tidak biasa atau alergi terhadap

pioglitazone, hamil atau menyusui, dan kombinasi terapi

dengan insulin. Anak-anak < 18 tahun.

Efek SampingPeningkatan berat badan, retensi cairan, peningkatan risiko

patah tulang pada wanita, edema, menambah volume

plasma dan memperburuk gagal jantung kongestif. Edema

sering terjadi pada penggunaannya bersama insulin. Kecuali

penyakit hepar, tidak dianjurkan pada gagal jantung kelas 3

dan 4 menurut klasifikasi New York Heart Association.

Hipoglikemia pada penggunaan monoterapi jarang terjadi.

Informasi Mengenai Inisiasi pioglitazone

Terhadap kanker Kandung Kemih

Food and Drug Administration (FDA) yang

menginformasikan kepada publik bahwa

penggunaan obat diabetes pioglitazone

selama lebih dari satu tahun dapat dikaitkan

dengan peningkatan risiko kanker kandung

kemih. Peningkatan risiko kanker kandung

kemih tercatat di antara pasien dengan

penggunaan pioglitazone yang lama, dan

pada mereka yang terkena dosis kumulatif

tertinggi pioglitazone.(studi interim Kaiser Permanente Northern California (KPNC) di Amerika dan Studi

CNAMTS di Perancis)

Sehingga FDA dan BPOM

mengeluarkan Informasi Baru

• Kontra Indikasi:

Kanker Kandung kemih atau riwayat kanker kandung kemih

• Peringatan dan Tindakan Pencegahan:

Faktor risiko untuk kanker kandung kemih harus menilai sebelum

memulai pengobatan pioglitazone (risiko termasuk usia, riwayat

merokok, paparan terhadap beberapa agen pekerjaan atau

kemoterapi misalnya cyclophosphamide atau terapi ) Setiap

hematuria makroskopik harus diselidiki sebelum memulai terapi

pioglitazone.

Pasien harus disarankan untuk segera menghubungi dokter mereka

jika hematuria macrpscopic atau gejala lain seperti disuria atau

urgensi kemih terjadi selama pengobatan. Pasien yang menerima

pioglitzone lebih dari satu tahun, Harus dievaluasi secara berkala

untuk risiko kanker kandung kemih oleh urinalisis.

(BPOM RI, Buletin MESO Volume 30, No.1, Juni 2012)

Dosis dan Cara Penggunaan• Menurut ISO Indonesia Volume 45, 2010 s/d 2011

Dosis untuk monoterapi : 15 atau 30 mg sekali sehari, dapat

ditingkatkan hingga 45 mg sekali sehari. Untuk terapi kombinasi :

15 atau 30 mg sekali sehari. Sebelum atau setelah makan.

• Menurut Farmakologi dan Terapi Edisi 5

Dosis awal Pioglitazone 15-30 mg bila kontrol glisemia belum

adekuat, dosis dapat ditingkatkan sampai 45 mg. Efek klinis

maksimalnya tercapai setelah penggunaan 6-12 minggu.

Sebelum atau setelah makan.

PenyimpananDisimpan Ditempat yang terlindung dari cahaya matahari dan

tempat yang sejuk

Interaksi Obat• Obat yang mempengaruhi enzim mikrosom hati

• Pioglitazon dapat menurunkan efektivitas/menggagalkan efek kontraseptif oral yang

digunakan, dan menyebabkan ovulasi

• Dapat mempercepat eliminasi dari beberapa obat tertentu, antara lain: eritromisin,

calcium channel blockers (misalnya Cardizem), cisapride, kortikosteroid, siklosporin,

takrolimus, triazolam, trimetreksat, dan inhibitor HMG-KoA reduktase (contoh,

Lipitor), sehingga menurunkan efektivitasnya.

• Obat-obat yang dapat meningkatkan atau menurunkan kadar gula darah, antara lain:

alkohol, ACE inhibitor (antara lain kaptopril, enalapril, lisinopril), inhibitor antiretroviral

protease (misalnya: indinavir, ritonavir, saquinavir), aspirin and aspirin-like drugs,

baklofen, beta-blockers (misalnya atenolol, metaprolol, propanolol), obat-obat anti

depresi, chromium, cisapride, clonidine, siklosporin, diazoxide, disopyramide,

epinephrine, hormon seks perempuan (misalnya estrogen, progestins, pil KB),

hormon seks laki-laki atau hormon anabolik, hormon kortikosteroid (prednisone,

kortison), hormon tiroid, turunan asam fibrat yang digunakan untuk menurunkan

kadar kolesterol darah (misalnya fenofibrate dan gemfibrozil), glukagon, hormon

pertumbuhan (somatropin), guanetidin, isoniazid, lithium, metoklopramid, niasin,

nikotin, oktreotid, pentamidin), fenitoin, antibiotika quinolone (misalnya :

siproloksasin, levofloksasin, ofloksasin), sulfonamid, takrolimus, tegaserod, diuretika,

atorvastatin, oesntan, itrakonazol, ketokonazol, midazolam, nifedipin, topiramat.

• Obat hipoglikemik oral lain, insulin.

Data Farmakokinetika• Absorpsi

Pemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur

kadarnya dalam serum pada 30 menit pertama, dengan

konsentrasi puncak diamati dalam 2 jam. Makanan dapat

sedikit menunda waktu puncak konsentrasi dalam serum

menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah tingkat

absorpsi.

• Distribusi

Volume distribusi rata-rata pioglitazone setelah pemberian

oral dosis tunggal adalah 0,63 + 0,41 (mean + SD) L/kg

berat badan. Pioglitazone sebagian besar terikat protein

dalam serum manusia, terutama pada albumin

serum.Pioglitazone juga terikat dengan protein serum, tapi

dengan afinitas yang lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV

juga sebagian besar terikat dengan albumin serum (>98%).

Metabolisme

Pioglitazone dimetabolisme secara luas dengan cara hidroksilasi dan

oksidasi; metabolit-metabolit juga sebagian diubah menjadi glukuronida dan

konjugat sulfat. pioglitazone terdiri dari kira-kira 30-50% dari total konsentrasi

serum puncak dan 20-25% dari total AUC.

Pioglitazone diinkubasi dengan P450 manusia atau mikrosom hati manusia

menghasilkan terbentuknya M-IV serta pada tingkat yang lebih sedikit M-II.

Sitokrom utama isoform P450 yang terlibat dalam metabolisme

hepatikpioglitazone adalah CYP2C8 dan CYP3A4 dengan kontribusi dari

berbagai isoform lainnya termasuk sebagian besar ekstrahepatik CYP1A1.

Pioglitazone tidak menghambat aktivitas P450 ketika diinkubasi dengan

mikrosom hati P450 manusia. Belum ada studi in vivo pada manusia untuk

menyelidiki induksi CYP3A4 oleh pioglitazone.

Ekskresi dan eliminasi

Setelah pemberian oral, rata-rata 15-30% dosis pioglitazone dikeluarkan

dalam urin. Eliminasi pioglitazone melalui ginjal dapat diabaikan, dan obat

terutama diekskresikan sebagai metabolit dan konjugatnya. Diperkirakan

sebagian besar dosis oral diekskresikan pada empedu tanpa diubah maupun

sebagai metabolit dan dieliminasi dalam feses. Rata-rata waktu

paruh pioglitazone berkisar 3-7 jam dan pioglitazone total 16-24 jam.

Cl pioglitazone, CL/F berkisar 5-7 l/jam.

Perhatian Khusus• Gangguan ginjal

T1/2 el serum dari pioglitazone, M-III dan M-IV tetap dalam bentuk

tidak diubah pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (ClCr 30–

60 ml/menit) sampai berat (ClCr <30 ml/menit) bila dibandingkan

dengan subyek normal. Tidak ada penyesuaian dosis pada pasien

dengan disfungsi ginjal.

• Gangguan hati

Subyek dengan kerusakan fungsi hati (Child-Pugh Grade B/C)

memiliki sekitar 45% reduksi dari pioglitazone dan total konsentrasi

puncak rata-ratapioglitazone tapi tidak ada perubahan dalam nilai

AUC rata-rata. Tidak boleh diberikan pada pasien yang secara klinis

menunjukkan penyakit hati aktif atau kadar transaminase serum

(ALT) melebihi 2,5 kali batas atas normal.

• Lanjut usia

Pada lansia sehat, konsentrasi serum puncak pioglitazone dan

total pioglitazonetidak berbeda secara signifikan, tapi nilai AUC

sedikit lebih tinggi dan nilai waktu paruh terminal sedikit lebih

panjang pada subyek yang lebih muda.

Daftar Pustaka

• Anonim,2009,http://www.dexamedica.com/

ourproducts/prescriptionproducts/detail.ph

p?id=19&idc=5, diakses pada tanggal 18

Desember 2012.

• BPOM RI, Buletin MESO Volume 30,

No.1, Juni 2012

• Dipiro,2008, Pharmacotherapy: A

Phatolophysiologic Approach 7th Edition,

1205-1242, The McGraw – Hill

Companies, New York