Phencyclidines (Ketamine)

Sejarah

Phencyclidine adalah obat pertama di kelasnya yang digunakan untuk anestesi,

tetapi memiliki efek samping yang tidak dapat diterima. Ketamin (Ketalar)

disintesis pada tahun 1962 oleh Stevens dan pertama kali digunakan pada manusia

pada tahun 1965 oleh Corssen dan Domino. Ketamin dirilis untuk penggunaan

klinis pada tahun 1970 dan masih digunakan dalam berbagai kondisi klinis.

Ketamin berbeda dari obat induksi anestesi lain karena efek analgesiknya yang

signifikan. Obat ini tidak menekan sistem kardiovaskular dan respirasi, tapi

memiliki efek samping psikologis. Ketamin terdiri dari dua stereoisomer, S (+)

dan R (-). Isomer S (+) lebih potensial namun dengan efek samping yang sedikit.

Karakteristik Fisikokimiawi

Ketamin memiliki berat molekul 238 kD, sebagian larut air, dan membentuk

garam kristal putih dengan pKa 7,5. Ketamin 5-10 kali lebih larut lemak

dibandingkan thiopental.

Metabolisme

Ketamin dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati. Jalur utama melibatkan N-

demethylation untuk membentuk norketamine (I metabolit), yang kemudian

dihidroksilasi menjadi hydroxynorketamine. Produk-produk ini terkonjugasi

menjadi derivat glukuronat larut air dan diekskresikan dalam urin.

Pharmacokinetics

Figure 26-15  Simulasi waktu perjalanan kadar plasma ketamin setelah dosis

induksi 2 mg / kg. Kadar plasma yang diperlukan untuk hipnosis dan amnesia

selama operasi adalah 0,7-2,2 mg / mL, dengan bangun biasanya terjadi pada

kadar plasma kurang dari 0,5 mg / mL.

Table 26-1   -- Pharmacokinetic Variables for Commonly Used Intravenous

Anesthetics

EliminationElimination Half-Life (hr)

Clearance (mL/kg/min)

VdSS

(L/kg)

Dexmedetomidine 2-3 10-30 2-3

Diazepam 20-50 0.2-0.5 0.7-1.7

Droperidol 1.7-2.2 14 2

Etomidate 2.9-5.3 18-25 2.5-4.5

Flumazenil 0.7-1.3 5-20 0.6-1.6

Ketamine 2.5-2.8 12-17 3.1

Lorazepam 11-22 0.8-1.8 0.8-1.3

Methohexital 2-6 10-15 1.5-3

Midazolam 1.7-2.6 6.4-11 1.1-1.7

Propofol 4-7 20-30 2-10

Thiopental 7-17 3-4 1.5-3

VdSS, apparent volume of distribution at steady state.

Farmakokinetik ketamin telah diperiksa setelah pemberian bolus dosis

anestesi (2 sampai 2,5 mg / kg), setelah dosis subanesthetic (0,25 mg / kg), dan

setelah infus kontinu (steady-state level plasma 2000 ng/mL). Terlepas dari dosis,

hilangnya plasma ketamin dapat dijelaskan oleh model dua-kompartemen. Tabel

26-1 berisi nilai farmakokinetik dari studi administrasi bolus. Kisaran waktu

distribusi yang cepat pada waktu paruh 11 sampai 16 menit (Gambar 26-15). Pada

volume distribusi mendekati 3 L / kg, ketamin menjadi lebih larut lemak. Klirens

rata-rata total (1.4 L / min) kira-kira sama dengan aliran darah hati, yang berarti

bahwa perubahan dalam aliran darah hati mempengaruhi klirens. Dosis rendah

alfentanil meningkatkan volume distribusi dan klirens ketamin. Selain itu,

alfentanil meningkatkan distribusi ketamin ke otak. Model farmakokinetik

Clements memberikan akurasi terbaik bila digunakan untuk mengelola ketamin

dosis rendah untuk infus terkontrol.

Farmakokinetik dua isomer berbeda, ketamine S (+) memiliki klirens

eliminasi yang lebih besar dan volume distribusi yang lebih besar daripada

ketamin R (-). Ketika farmakokinetik S (+) ketamine diuji dalam perangkat infus

terkontrol untuk prosedur 1 jam dan dalam. kombinasi dengan propofol,

keakuratan parameter farmakokinetik meningkat dengan Vc jauh lebih kecil (167

mL / kg). Selain itu, klirens ketamine juga tidak terdistribusi normal, dan ini tidak

terkait dengan usia. Enansiomer S (+) juga tampaknya menjadi lebih poten dalam

menekan EEG dibanding R (-) atau campuran.

Ketamin semakin banyak diberikan dengan rute alternatif, terutama secara

oral dan melalui semprot intranasal. Bioavibilitas melalui pemberian oral adalah

20% hingga 30%, dan melalui rute intranasal adalah sekitar 40% hingga 50%.

Farmakologi

Efek pada Sistem Saraf Pusat

Ketamin menghasilkan ketidaksadaran dan analgesia yang tergantung

dosis. Kondisi teranestesi disebut anestesi disosiatif karena pasien yang

mendapatkan ketamin saja tampak dalam keadaan katalepsia, berbeda dengan

keadaan teranestesi dengn obat-obatan lain yang menyerupai tidur normal. Pasien

yang dianestesi dengan ketamin mengalami analgesia mendalam, namun mata

tetap terbuka dan banyak refleks masih ada. Refleks kornea, batuk, dan menelan

semua dapat masih ada, tetapi bukan sebagai proteksi. Tidak ada ingatan akan

pembedahan atau anestesi, tapi amnesia pada pemberian ketamin tidak begitu

menonjol seperti dengan benzodiazepin. Karena ketamin memiliki berat molekul

rendah, pKa dekat pH fisiologis, dan kelarutan lemak relatif tinggi, melewati

barier darah-otak dengan cepat dan memiliki onset kerja dalam waktu 30 sampai

60 detik. Efek maksimal terjadi pada sekitar 1 menit.

Setelah pemberian ketamin, pupil berdilatasi sedang, dan nystagmus

terjadi. Lakrimasi dan salivasi umum terjadi. Terjadi peningkatan tonus otot

rangka, yaitu gerakan terkoordinasi dari lengan, kaki, batang tubuh, dan kepala

tapi tanpa tujuan. Meskipun variasi interindividual besar, level plasma dari 0,6-2

mg/mL dianggap konsentrasi minimum untuk anestesi umum, anak-anak mungkin

memerlukan tingkat plasma sedikit lebih tinggi (0,8-4 mg/mL). Lamanya anestesi

ketamin setelah pemberian IV tunggal dosis anestesi umum (2 mg / kg) adalah 10

sampai 15 menit (lihat Gambar. 26-15), dan orientasi penuh terjadi dalam waktu

15 sampai 30 menit.

Durasi anestesi ketamin ditentukan oleh dosis, dosis yang lebih besar

menghasilkan anestesi yang lebih lama, dan penggunaan bersamaan anestesi lain

memperpanjang waktu munculnya. Karena ada hubungan yang baik antara tingkat

darah ketamin dan efek SSP, tampaknya bahwa durasi kerja yang singkat pada

ketamin adalah karena redistribusi dari otak dan darah ke jaringan-jaringan lain di

dalam tubuh. Penghentian efek setelah pemberian bolus tunggal ketamin

disebabkan oleh redistribusi obat dari jaringan dengan perfusi baik menuju

jaringan dengan perfusi kurang. Pemberian dengan benzodiazepin dapat

memperpanjang efek ketamin.

Ketamin memberikan analgesia pasca operasi. Tingkat plasma di mana

ambang batas nyeri yang meningkat adalah 0,1 mg / mL atau lebih. Ini berarti ada

jangka waktu yang cukup analgesia pasca operasi setelah anestesi umum ketamin,

dan dosis subanesthetic dapat digunakan untuk memproduksi analgesia. Ketamin

telah terbukti dapat menghambat hipersensitisasi pusat nociceptive. Ketamin juga

melemahkan toleransi akut setelah pemberian opiat.

Situs primer kerja ketamin pada SSP tampaknya menjadi sistem proyeksi

thalamoneocortical. Obat secara selektif menekan fungsi saraf di bagian korteks

(terutama area asosiasi) dan thalamus, selain menstimulasi bagian sistem limbik,

termasuk hippocampus. Proses ini menciptakan apa yang disebut sebagai

disorganisasi fungsional jalur nonspesifik di otak tengah dan area thalamic. Ada

juga bukti bahwa ketamin menekan transmisi impuls dalam formasi reticular

meduler medial, yang penting untuk transmisi komponen afektif-emosional dari

nosisepsi dari medula spinalis ke pusat-pusat otak yang lebih tinggi . Penelitian

dengan fungsional magnetic resonance imaging (MRI) menunjukkan ketamin

menghasilkan efek tergantung dosis pada pemrosesan rasa sakit dengan

mengurangi aktivasi dari korteks somatosensori sekunder (S2), insula, dan korteks

cingulate anterior. Blokade saluran natrium SSP telah terbukti tidak menjadi

mekanisme kerja yang menghasilkan anestesi ketamin. Ada beberapa bukti bahwa

ketamin menempati reseptor opiat di otak dan sumsum tulang belakang, dan hal

ini dapat menjelaskan beberapa efek analgesik. Efek analgesik medula spinalis

dari ketamin adalah akibat penghambatan aktivitas kornu dorsalis. Meskipun

beberapa obat telah digunakan untuk mengantagonis ketamin, tidak ada antagonis

reseptor spesifik yang dapat membalikkan semua efek SSP ketamin.

Ketamin meningkatkan metabolisme otak, CBF, dan ICP. Karena efek

eksitasi SSP yang dapat dideteksi dengan adanya aktivitas gelombang theta pada

EEG generalisata dan aktivitas seperti kejang petit mal di hippocampus, ketamin

meningkatkan CMRO2.

Pada percobaan hewan pada iskemik serebral inkomplit, ketamine

mengurangi nekrosis dan memperbaiki keluaran neurologis yang mungkin

melibatkan mekanisme antiapoptotis sebagai tambahan untuk mengurangi

kematian sel. Namun, pada otak hewan baru lahir didapatkan antagonis ketamine

menghambat proses apoptosis.

Ketamin menghasilkan reaksi psikologis setelah terbangun dari anestesi.

Manifestasinya antara lain mimpi yang tampak nyata, pengalaman extracorporeal

(rasa keluar dari tubuh), dan ilusi. Hal ini terjadi pada jam pertama dan biasanya

mereda dalam satu sampai beberapa jam. Reaksi ini terjadi karena adanya salah

persepsi atau interpretasi rangsangan auditori dan visual akibat depresi stimulus

auditori dan visual yang diinduksi ketamin. Insiden berkisar antara 3% sampai

100%, dan 10% sampai 30% dari pasien dewasa yang mendapatkan ketamin

sebagai dari obat anestesi tunggal.

Faktor-faktor yang mempengaruhi munculnya reaksi adalah umur, dosis,

gender, kerentanan psikologis, dan obat yang digunakan bersama. Angka kejadian

pada anak lebih jarang daripada dewasa, kejadian pada pria lebih sedikit daripada

wanita. Dosis yang lebih besar dan administrasi yang cepat menyebabkan

insidensi efek samping yang lebih tinggi. Selain itu, tipe kepribadian tertentu

tampaknya rentan terhadap perkembangan munculnya reaksi. Benzodiazepin

tampaknya menjadi kelompok yang paling efektif obat untuk melemahkan atau

untuk mengobati reaksi munculnya ketamin. Midazolam, lorazepam, dan

diazepam berguna dalam mengurangi reaksi terhadap ketamin. Midazolam

mengurangi efek psychotomimetic dari enantiomer (+) S.

Efek pada Sistem Respirasi

Ketamin memiliki efek minimal pada pernapasan sentral. Dapat terjadi

penurunan ventilasi menit sementara (1 sampai 3 menit) setelah pemberian bolus

induksi ketamin (2 mg/kg intravena). Dosis besar dapat menghasilkan apnea, tapi

jarang terlihat. Pada anak, ketamin dapat mempengaruhi kontrol ventilasi dan

dapat menjadi depresan pernafasan ketika obat diberikan dalam dosis bolus.

Ketamin menyebabkan relaksasi otot polos bronkus. Mekanisme untuk

efek ini mungkin akibat dari respon simpatomimetik terhadap ketamin, tetapi

studi menunjukkan ketamin dapat langsung melawan efek spasmogenic dari

carbachol dan histamin pada otot polos bronkus. Karena efek bronkodilasinya,

ketamin telah digunakan untuk mengobati status asthmaticus yang tidak responsif

terhadap terapi konvensional.

Terlepas dari itu, ketamin masih memiliki masalah yang dapat

mengganggu pernapasan terutama pada anak-anak yaitu peningkatan sekresi

saliva. Peningkatan sekresi saliva dapat mengakibatkan obstruksi jalan napas atas

diikuti laringospasme. Selain itu, meskipun menelan, batuk, bersin, dan muntah

refleks relatif utuh setelah pemberian ketamin, ada bukti bahwa aspirasi tak

terlihat dapat terjadi selama anestesi ketamin.

Efek pada Sistem Kardiovaskuler

Ketamin menstimulasi sistem kardiovaskular dan biasanya berhubungan

dengan peningkatan tekanan darah, denyut jantung, dan cardiac output (lihat

Tabel 26-2). Peningkatan variabel hemodinamik dikaitkan dengan peningkatan

kerja dan konsumsi oksigen pada miokard. Perubahan hemodinamik tidak

berhubungan dengan dosis ketamine. Dosis kedua ketamin menghasilkan efek

hemodinamik kurang dari atau bahkan berlawanan dengan efek dosis pertama.

Perubahan hemodinamik setelah induksi cenderung sama antara pasien

sehat dan pasien dengan berbagai penyakit jantung bawaan atau didapat. Pada

pasien dengan penyakit jantung bawaan, tidak ada perubahan signifikan dalam

arah pirau. Pada pasien yang memiliki peningkatan tekanan arteri paru (seperti

katup mitral), ketamin tampaknya lebih mempengaruhi peningkatan resistensi

paru resistensi dibandingkan vaskuler sistemik.

Stimulasi dari sistem kardiovaskular tidak selalu diinginkan, dan beberapa

farmakologis metode telah digunakan untuk memblokir takikardia ketamin-

diinduksi dan hipertensi sistemik. Metode yang sukses termasuk penggunaan

antagonis adrenergik (α dan β), berbagai vasodilator dan clonidine. Sebelumnya,

telah digunakan benzodiazepin. Dosis rendah diazepam, flunitrazepam, dan

midazolam semua mengurangi efek hemodinamik ketamin. Hal ini juga

dimungkinkan untuk mengurangi takikardia dan hipertensi yang disebabkan

teknik infus kontinu ketamin dengan atau tanpa benzodiazepin. Inhalasi anestesi

dan propofol mengurangi efek hemodinamik ketamin.

Penggunaan

Berikut di bawah ini berbagai dosis pemberian ketamin yang digunakan:

Table 26-9   -- Uses and Doses of Ketamine

Induction of general anesthesia *

0.5-2 mg/kg IV4-6 mg/kg IM

Maintenance of general anesthesia

0.5-1 mg/kg IV with N2O 50% in O215-45 µg/kg/min IV with N2O 50-70% in O2

  30-90 µg/kg/min IV without N2O

Sedation and analgesia 0.2-0.8 mg/kg IV over 2-3 min

  2-4 mg/kg IM

Preemptive/preventive analgesia

0.15-0.25 mg/kg IV

N2O, nitrous oxide.* Lower doses are used if adjuvant drugs such as midazolam or thiopental also are

given.

Induksi dan Pemeliharaan Anestesi

Induksi ketamin umumnya dilakukan pada pasien berisiko (ASA kelas IV) dengan

gangguan sistem pernapasan dan kardiovaskular (termasuk penyakit jantung

iskemik), khususnya pada pasien dengan penyakit saluran napas reaktif atau

pasien dengan kompromi hemodinamik baik hipovolemia atau cardiomyopathy

(bukan penyakit arteri koroner). Selin itu, induksi ketamin juga digunakan pada

pasien dengan perdarahan hebat dan syok septik.

Penyakit jantung lain yang dapat dikelola dengan baik dengan anestesi

ketamin adalah tamponade jantung dan perikarditis restriktif. Hal ini dikarenakan

adanya efek ketamin dalam mempertahankan denyut jantung dan tekanan atrium

kanan. Ketamin juga sering digunakan pada pasien dengan penyakit jantung

bawaan, terutama pasien dengan pirau kanan ke kiri.

Ketamin dikombinasikan dengan propofol atau midazolam dapat diberikan

dengan infus kontinu untuk menghasilkan anestesi yang memuaskan untuk pasien

dengan penyakit jantung katup dan iskemik. Kombinasi dari benzodiazepin atau

sufentanil ditambah benzodiazepin dengan ketamin melemahkan atau

menghilangkan takikardia yang tidak diinginkan dan hipertensi dan perubahan

psikologis pasca operasi. Dengan teknik ini, didapatkan gangguan hemodinamik

yang minim, analgesia mendalam, amnesia, dan pemulihan yang lancar.

Penggunaan propofol ditambah ketamin dosis rendah juga telah populer sebagai

teknik anestesi IV total pasien yang menjalani operasi noncardiac. Keuntungan

dari kombinasi ini adalah pemeliharaan hemodinamik yang stabil dan depresi

ventilasi minimal jika memungkinkan ventilasi spontan.

Manjemen Nyeri

Ketamine efektif dalam terapi nyeri kanker, nyeri perifer, nyeri viseral,

migrain, dan nyeri neuropatik sentral. Ketamin dalam dosis kecil menurunkan

konsumsi analgesik pasca operasi Beberapa meta-analisis dari penggunaan dosis

rendah ketamin (20 sampai 60 mg) perioperatif telah dilakukan dimana terjadi

peningatan analgesia. Ketamine dikombinasi 1: 1 dengan morfin dalam interval

lockout 8 menit menghasilkan analgesia pasca operasi yang optimal. Selain itu,

dapat diberikan dalam bentuk bolus inisial 0,5 mg/kg diikuti dengan infus kontinu

dari 3 mg/kg/menit selama operasi dan 1,5 mg/kg/menit selama 48 jam setelah

operasi telah digunakan dengan sukses dalam artroplasti lutut total.

Sedasi

Ketamin digunakan untuk sedasi atau anestesi umum untuk prosedur pediatrik

seperti kateterisasi jantung, terapi radiasi, studi radiologis, dan perawatan gigi,

dengan dosis subanesthetic (≤1.0 mg/kg intravenously). Sebagai tambahan

anestesi regional untuk sedasi, ketamin diberikan dalam bolus intravena dengan

dosis 0.5 mg/kg yang bisa dikombinasikan dengan diazepam intravena

(0.15 mg/kg).

Etomidate

Sejarah

Etomidate (Amidate, Hypnomidate) adalah obat anestesi intravena dengan

hemodinamik stabil, depresi pernapasan minim, proteksi otak, dan farmakokinetik

memungkinkan pemulihan yang cepat setelah baik dosis tunggal atau infus

kontinu.

Karakteristik Fisikokimiawi

Etomidate merupakan turunan imidazol (R-(+)-pentylethyl-1H-imidazol-5

sulfat karboksilat). Berat molekulnya 342,36 kD, dan terdiri dari dua isomer,

dimana isomer (+) aktif sebagai hipnosis. Etomidate bersifat larut air dan

tidak stabil dalam larutan netral. Di Amerika Serikat, etomidate diberikan

sebagai propilen glikol 2-mg/mL (35% volume) larutan dengan pH 6,9 dan

osmolalitas 4640 mOsm/L. Di Eropa, emulsi lipid telah diperkenalkan dalam

upaya untuk mengurangi beberapa efek samping dari etomidate. Berbeda

dengan natrium thiopental, ketika etomidate dicampur dengan obat anestesi

lain, seperti penghambat neuromuskuler, obat vasoaktif, atau lidokain, tidak

menyebabkan pengendapan.

Metabolisme, Induksi, dan Pemeliharaan Anestesi

Etomidate dimetabolisme di hati terutama oleh hidrolisis ester dengan

asam karboksilat yang sesuai dari etomidate (besar metabolit) atau N-

dealkylation. Hanya 2% dari obat yang diekskresikan tidak berubah, sisanya

diekskresikan sebagai metabolit oleh ginjal (85%) dan empedu (13%).

Etomidate telah digunakan untuk induksi dan pemeliharaan anestesi (Tabel

26-10). Dosis induksi etomidate adalah 0,2-0,6 mg/kg, dan dikurangi dengan

premedikasi dengan opiat, benzodiazepin, atau barbiturat. Onset anestesi setelah

dosis induksi rutin 0,3 mg/kg etomidate berlangsung cepat dan setara dengan

anestesi diperoleh dengan dosis induksi thiopental atau methohexital. Durasi

anestesi setelah induksi tunggal dosis berhubungan linier dengan dosis masing-

masing 0,1 mg/kg menghasilkan sekitar 100 detik ketidaksadaran. Dosis ulangan

dari etomidate dengan bolus atau infus. memperpanjang durasi hipnosis.

Pemulihan setelah beberapa dosis atau infus etomidate masih biasanya cepat.

Penambahan dosis kecil fentanil dengan etomidate untuk prosedur bedah singkat

mengurangi dosis yang dibutuhkan dari etomidate dan memungkinkan bangun

dari anestesi lebih cepat. Pada anak-anak, induksi dengan pemberian rektal

etomidate diperoleh dengan 6,5 mg / kg. Hypnosis terjadi dalam 4 menit. Pada

dosis ini, hemodinamik yang tidak berubah, dan pemulihan masih cepat.

Table 26-10   -- Uses and Doses of Etomidate

Induction of general anesthesia

0.2-0.6 mg/kg IV

Maintenance of general anesthesia

10 µg/kg/min IV with N2O and an opiate

Sedation and analgesiaLimited to periods of brief sedation because of inhibition of corticosteroid synthesis

N2O, nitrous oxide.

Berbagai skema infus etomidate telah dirancang untuk pemeliharaan hipnotis

anestesi. Kebanyakan regimen bertujuan untuk mencapai level plasma 300 sampai

500ng/mL, yang merupakan konsentrasi yang diperlukan untuk hipnosis. Infus

dua dan tiga-tahap dapat digunakan, yang terdiri dari infus yang cepat awal

100µg/kg/menit selama 10 menit diikuti dengan 10µg/kg / menit setelahnya, atau

100µg/kg/menit selama 3 menit, 20µg/ kg/menit untuk 27 menit, dan

10µg/kg/menit sesudahnya. Hilangnya kesadaran dengan teknik ini terjadi setelah

100 sampai 120 detik. Infus ini biasanya dihentikan 10 menit sebelum pasien

diharapkan bangun dari anestesi.

Farmakokinetik

Perjalanan waktu hilangnya plasma setelah bolus 0.3-mg/kg ditunjukkan pada

Gambar 26-17. Kinetika etomidate paling tepat digambarkan oleh model tiga-

kompartemen terbuka. Obat ini memiliki distribusi waktu paruh inisial 2,7 menit,

redistribusi paruh 29 menit, dan eliminasi paruh 2,9-5,3 jam. Bersihan etomidate

di hati cukup tinggi (18 sampai 25 mL/kg/menit), dengan rasio ekstraksi hati dari

0,5 ± 0,9. Obat yang mempengaruhi aliran darah hati mengubah waktu paruh

eliminasi. Etomidate sebesar 75% terikat protein. Kondisi patologis yang

mengubah protein serum (misalnya, penyakit hati atau ginjal) mengubah jumlah

fraksi bebas dan dapat menyebabkan dosis yang diberikan menghasilkan efek

farmakodinamik berlebihan.

Figure 26-17  Simulasi waktu kadar plasma etomidate setelah dosis induksi

0,3 mg/kg. Kadar plasma diperlukan untuk hipnosis selama operasi adalah 300

sampai 500 ng/mL, dengan bangun biasanya terjadi pada kadar kurang dari

225 ng / mL.

Farmakologi

Efek pada Sistem Saraf Pusat

Kerja utama etomidate pada SSP adalah hipnosis. Etomidate tidak

memiliki aktivitas analgesik. Kadar plasma yang diperlukan untuk pemeliharaan

anestesi adalah sekitar 300 sampai 500 ng/mL, untuk sedasi adalah 150 sampai

300 ng/mL, dan untuk bangun adalah 150 sampai 250 ng / mL (lihat Gambar. 26-

17). Mekanisme dimana etomidate menghasilkan hipnosis tidak sepenuhnya

dijelaskan, namun, tampaknya sebagian besar (tetapi tidak hanya) berhubungan

dengan GABA. Pada etomidate, tampak bahwa subunit β2 dan β3 yang lebih

penting untuk tindakan hipnotis dibanding subunit α1 GABAA.

Pada dosis 0,2 hingga 0,3 mg/kg, etomidate mengurangi CBF (sebesar

34%) dan CMRO2 (sebesar 45%) tanpa mengubah MAP. CPP dipertahankan atau

ditingkatkan, dan ada peningkatan dalam rasio supply-demand oksigen serebral.

Because cerebrovascular reactivity is still maintained after etomidate

administration,[427] hyperventilation theoretically may reduce ICP further when

used in conjunction with etomidate. In animals, etomidate reduced neuronal death

after acute cortical ischemic insult. [428] [429] Other investigators disagree on the

neuroprotective qualities of etomidate.[430] Deeper structures, such as the

brainstem, may not be afforded ischemic protection by etomidate.[431]

Karena reaktivitas serebrovaskular masih dipertahankan setelah pemberian

etomidate, hiperventilasi secara teoritis dapat mengurangi ICP. Pada hewan,

etomidate mengurangi kematian neuronal setelah iskemik akut kortikal. Namun,

struktur yang lebih dalam, seperti batang otak, mungkin tidak diberikan

perlindungan iskemik oleh etomidate.

Efek pada Sistem Respirasi

Etomidate memiliki efek sedikit pada ventilasi dibandingkan anestesi lain yang

digunakan untuk menginduksi. Etomidate tidak menyebabkan pelepasan histamin

baik pada pasien sehat atau pada pasien dengan penyakit saluran napas reaktif.

Respon ventilasi terhadap karbon dioksida ditekan oleh etomidate. Induksi dengan

etomidate menghasilkan periode singkat hiperventilasi, kadang-kadang diikuti

dengan periode sama singkat apnea yang menghasilkan sedikit peningkatan (±

15%) dalam PaCO2, tapi tidak ada perubahan dalam tekanan parsial oksigen arteri

(PaO2). Cegukan atau batuk dapat menyertai induksi etomidate, dengan kejadian

serupa dengan yang setelah induksi methohexital.

Dalam percobaan laboratorium, etomidate tampaknya seefektif propofol dalam

relaksasi cincin trakea, tetapi kurang efektif daripada propofol dalam mencegah

kontraksi cincin trakea akibat agonis muscarinic. Kerja etomidate pada tonus

vaskular paru mirip dengan ketamin dan propofol.

Efek pada Sistem Kardiovaskuler

The minimal effect of etomidate on cardiovascular function sets it apart from

other rapid-onset anesthetics (see Table 26-2 ). [442] [443] An induction dose of

0.3 mg/kg of etomidate given to cardiac patients for noncardiac surgery results in

almost no change in heart rate, MAP, mean pulmonary artery pressure, pulmonary

capillary wedge pressure, central venous pressure, stroke volume, cardiac index,

and pulmonary and systemic vascular resistance.[442] A large dose of etomidate,

0.45 mg/kg (which is 50% larger than a normal induction dose),[444] also produces

minimal changes in cardiovascular variables. In patients with ischemic heart

disease or valvular disease, etomidate (0.3 mg/kg) produces similar minimal

alterations in cardiovascular variables.[442] In patients with mitral or aortic valve

disease, etomidate may produce greater changes in MAP (an approximate 20%

decrease)[438] than in patients without cardiac valvular disease. After induction

(18 mg) and infusion (2.4 mg/min), etomidate produces a 50% decrease in

myocardial blood flow and oxygen consumption, and a 20% to 30% increase in

coronary sinus blood oxygen saturation.[108] The myocardial oxygen supply-to-

demand ratio is well maintained. There is minimal effect on the QT interval.[445]

The hemodynamic stability seen with etomidate may be due partly to its unique

lack of effect on the sympathetic nervous system and on baroreceptor function. [122]

Etomidate lacks analgesic efficacy, however, and needs to be combined with an

opiate to prevent hemodynamic perturbations during laryngoscopy and intubation.

Efek minimal etomidate pada fungsi kardiovaskular membedakannya dari anestesi

cepat-onset lainnya (lihat Tabel 26-2). Sebuah dosis induksi 0,3 mg / kg etomidate

diberikan kepada pasien jantung untuk hasil operasi noncardiac tanpa perubahan

denyut jantung, MAP, tekanan arteri paru, tekanan kapiler pulmonal, tekanan vena

sentral, volume sekuncup , indeks jantung, dan resistensi pembuluh darah paru

dan sistemik. Dosis 0,45 mg/kg (50% lebih besar dari dosis induksi normal), juga

menghasilkan perubahan minimal dalam variabel kardiovaskular. Pada pasien

dengan penyakit katup mitral atau aorta, etomidate dapat menghasilkan perubahan

besar dalam MAP (±20% ) dibandingkan pada pasien tanpa penyakit katup

jantung. Setelah induksi (18mg) dan infus (2,4mg/ min), etomidate menghasilkan

penurunan 50% dalam aliran darah miokard dan konsumsi oksigen, dan

peningkatan 20% sampai 30% saturasi oksigen koroner. Rasio supply-demand

oksigen miokard terpelihara dengan baik. Ada efek minimal terhadap interval QT

Stabilitas hemodinamik terlihat dengan etomidate mungkin sebagian disebabkan

kurangnya unik efek pada sistem saraf simpatik dan pada fungsi baroreseptor.

Etomidate kurang memiliki efek analgesik, dan harus dikombinasikan dengan

opiat untuk mencegah gangguan hemodinamik selama laringoskopi dan intubasi.

Efek Endokrin

Ledingham dan Watt pada tahun 1983 mempostulasikan bahwa efek

samping etomidate berupa penekanan adrenokortikal sekunder karena infus

jangka panjang etomidate adalah penyebab kematian meningkat.

Efek endokrin khusus dimanifestasikan oleh etomidate adalah

penghambatan reversibel dari hidroksilase 11β-enzim, yang mengubah 11-

deoxycortisol menjadi cortisol, dan efek yang relatif kecil pada 17α-hidroksilase

(Gambar 26-18). Hal tersebut berdampak pada peningkatan prekursor kortisol 11-

deoxycortisol dan 17-hidroksiprogesteron dan peningkatan ACTH. Blokade 11β-

hidroksilase dan, pada tingkat lebih rendah, 17α-hidroksilase tampaknya terkait

dengan radikal imidazol bebas dari etomidate terikat sitokrom P-450. Hal ini

menyebabkan penghambatan resynthesis asam askorbat, yang diperlukan untuk

produksi steroid pada manusia.

Figure 26-18  Jalur untuk biosintesis kortisol dan aldosteron. Situs di mana

etomidate mempengaruhi cortisol-aldosteron sintesis oleh tindakan pada 11β-

hidroksilase (situs utama) dan 17α-hidroksilase (situs minor) diilustrasikan.

Efek Lainnya

Meskipun etomidate menyediakan hemodinamik yang stabil dan depresi

pernafasan minimal, terdapat beberapa efek samping bila digunakan untuk

induksi, termasuk mual dan muntah, nyeri pada injeksi, gerakan mioklonik, dan

cegukan. Etomidate telah dikaitkan dengan insiden (30% sampai 40%) sering

mual dan muntah. Baru-baru ini, etomidate dalam emulsi lipid dikaitkan dengan

kejadian yang sama mual pasca operasi dibandingkan dengan propofol.

Tromboflebitis superfisial vena dapat terjadi 48 sampai 72 jam setelah

injeksi etomidate. Kejadian mungkin 20% saat etomidate diberikan melalui jarum

IV kecil (21-gauge). Injeksi intra-arterial etomidate tidak terkait dengan penyakit

lokal atau pembuluh darah. Nyeri pada injeksi, mirip dalam insiden rasa sakit

dengan propofol, dapat dasarnya dihilangkan dengan menyuntikkan lidokain

segera sebelum injeksi etomidate, dengan dosis 20 sampai 40 mg. Nyeri pada

injeksi berkurang lebih lanjut dengan menggunakan pembuluh darah besar.

Insiden nyeri injeksi adalah 0 sampai 50%. Formulasi lipid dari etomidate juga

dikaitkan dengan kejadian yang jauh lebih rendah dari nyeri pada injeksi,

thrombophlebitis, dan pelepasan histamin pada injeksi.

Insiden gerakan otot (mioklonus) dan cegukan juga sangat bervariasi (0

sampai 70%), namun myoclonus dapat dikurangi dengan premedikasi narkotika

atau 0,015 mg/kg midazolam 90 detik sebelum induksi. Etomidate meningkatkan

blokade neuromuskular dari penyekat neuromuskuler nondepolarizing.

Pembawa etomidate, propilen glikol, juga telah dilaporkan memiliki

beberapa efek negatif. Beberapa laporan menunjukkan bahwa propilen glikol

dikaitkan dengan hemolisis tingkat kecil. Selain itu, dosis tinggi infus

berkepanjangan telah dilaporkan mengakibatkan toksisitas propilen glikol

(keadaan hiperosmolar).

Penggunaan

Etomidate paling tepat digunakan pada pasien dengan penyakit jantung,

penyakit saluran napas reaktif, hipertensi intrakranial, atau kombinasi dari

gangguan yang menunjukkan perlunya agen induksi dengan terbatas atau

menguntungkan efek samping fisiologis. Stabilitas hemodinamik etomidate adalah

hal yang unik di antara anestesi onset cepat yang digunakan untuk menginduksi

anestesi.

Ketika etomidate digunakan dalam kombinasi dengan fentanil, titrasi

etomidate sampai 0,6 mg/kg mempertahankan tekanan darah dan denyut jantung

dalam kisaran sempit, menjaga tekanan perfusi koroner pada pasien dengan

penyakit arteri koroner probable, menumpulkan respon terhadap intubasi dan

menghindari stres.

Meskipun bukti definitif efek neuroproteksi dari etomidate pada manusia

kurang, kombinasi data hewan dan laporan anekdot dari keberhasilan penggunaan

etomidate dalam prosedur bedah saraf membuat etomidate pilihan yang masuk

akal selama induksi bedah saraf. Selain itu, etomidate harus dianggap sebagai

anestesi untuk mengurangi peningkatan ICP untuk pemeliharaan tekanan perfusi

serebral atau koroner.

Pasien trauma dengan status volume dipertanyakan dapat dianestesi oleh

induksi etomidate. Meskipun efek simpatomimetik tidak langsung yang ada pada

induksi ketamin tidak ada, tidak ada depresi miokard langsung dan tidak ada

kebingungan dalam diagnosis diferensial delirium pasca operasi. Hal ini terutama

penting pada pasien yang trauma mungkin terkait dengan penggunaan narkoba

atau alkohol. Bila menggunakan obat pada pasien trauma, kehilangan kesadaran

dengan sendirinya dapat dikaitkan dengan output adrenergik menurun, dan

postinduction ventilasi terkontrol dengan sendirinya dapat memperburuk

penurunan preload. Kedua faktor ini dapat menyebabkan penurunan yang

signifikan pada tekanan darah pada induksi meskipun etomidate tidak memiliki

efek langsung terahadap kardiovaskular.

Etomidate juga berguna untuk intubasi di IGD dan ICU. Ketika digunakan

selama terapi electroconvulsive, etomidate dapat menghasilkan kejang lebih lama

dibandingkan dengan hipnotik lainnya. Sedasi berkepanjangan bagi pasien di

ICU, meskipun awalnya populer setelah rilis etomidate, kini kontraindikasi karena

penghambatan produksi kortikosteroid dan mineralokortikoid.