Sudah Edit

70
Usaha menekan rasa nyeri pada tindakan operasi dengan menggunakan obat telah dilakukan sejak jaman dahulu termasuk pemberian alkohol dan opium secara oral. Tahun 1846, William Morton, di Boston, pertama kali menggunakan obat anestesi dietil eter untuk menghilngkan nyeri operasi. Stadium “anestesi umum” meliputi analgesia, amnesia, hilangnya kesadaran, terhambatnya sensori dan refleks otonom, dan relakssi otot rangka. Untuk menimbulkan efek ini, setiap obat anestesi mempunyai variasi tersendiri bergantung pada jenis obat, dosis yang diberikan, dan keadaan secara klinis. Anestetik yang ideal akan bekerja secara cepat dan baik serta mengembalikan kesadaran dengan cepat segera sesudah pemberian dihentikan. Selain itu, batas keamanan pemakaian harus cukup lebar dengan efek samping yang sangat minimal. Tidak satupun obat anestetik dapat memberikan efek yang diharapkan tanpa disertai efek samping, bila diberikan secara tunggal. Oeh karena itu, pada anestesi modern selalu digunakan anestetik dalam bentuk kombinasi untuk mengurangi efek samping yang tidak diharapkan. JENIS OBAT ANESTESI UMUM

Transcript of Sudah Edit

Page 1: Sudah Edit

Usaha menekan rasa nyeri pada tindakan operasi dengan menggunakan

obat telah dilakukan sejak jaman dahulu termasuk pemberian alkohol dan opium

secara oral. Tahun 1846, William Morton, di Boston, pertama kali menggunakan

obat anestesi dietil eter untuk menghilngkan nyeri operasi.

Stadium “anestesi umum” meliputi analgesia, amnesia, hilangnya

kesadaran, terhambatnya sensori dan refleks otonom, dan relakssi otot rangka.

Untuk menimbulkan efek ini, setiap obat anestesi mempunyai variasi tersendiri

bergantung pada jenis obat, dosis yang diberikan, dan keadaan secara klinis.

Anestetik yang ideal akan bekerja secara cepat dan baik serta

mengembalikan kesadaran dengan cepat segera sesudah pemberian dihentikan.

Selain itu, batas keamanan pemakaian harus cukup lebar dengan efek samping

yang sangat minimal. Tidak satupun obat anestetik dapat memberikan efek yang

diharapkan tanpa disertai efek samping, bila diberikan secara tunggal. Oeh karena

itu, pada anestesi modern selalu digunakan anestetik dalam bentuk kombinasi

untuk mengurangi efek samping yang tidak diharapkan.

JENIS OBAT ANESTESI UMUM

Umumnya obat anestetik umum diberikan secara inhalasi atau suntikan

intravena.

Anestetik Inhalasi

Nitrogen oksida yang stabil pada tekanan dan suhu kamar merupakan

salah satu anestetik gas yang banyak dipakai karena dapat digunakan dalam

bentuk kombinasi dengan anestetik lainnya. Halotan, enfluran, isofluran,

desfluran, dan metoksifluran merupakan zat cair yang mudah menguap.

Sevofluran merupakan anestetik terbaru. Anestetik inhalasi konvensional seperti

eter, siklopropan, dan kloroform pemakaiannya sudah dibatasi karena eter dan

siklopropan mudah terbakar sedangkan kloroform toksik terhadap hati.

Anestetik Intravena

Page 2: Sudah Edit

Beberapa obat anestetik diberikan secara intravena baik tersendiri maupun

dalam bentuk kombinasi dengan anestetik lainnya untuk mempercepat tercapainya

stadium anestesi ataupun sebagai obat penenang pada penderita gawat darurat

yang mendapat pernapasan buatan untuk waktu yang lama. Termasuk disini

adalah: (1) barbiturat (tiopental, metoheksital), (2) benzodiazepin (midazolam,

diazepam), (3) opioid analgesik dan neuroleptik, (4) obat-obat lain (profopol,

etomidat), dan (5) ketamin, arilheksolamin yang sering disebut disosiatif

anestetik.

BARBITURAT

Asam barbiturat, kombinasi dari urea dan asam maloneat yang efek

sedatifnya kecil, pertama kali disintesis pada tahun 1864 oleh J.F.W. Adolph von

Baeyer, pemenang hadiah nobel kimia organik. Barbital (asam dietilbarbiturat),

barbiturate pertama dengan efek sedatif, dilaporkan oleh Fischer dan von Mering

pada 1903. Hipnotik oral ini bekerja dalam waktu yang panjang dan sangat

terkenal sebagai sedatif pada praktek klinis. Namun, tidak sampai tahun 1920

dengan pengenalan Somnifen, sebuah campuran garam barbiturat dari asam dietil

barbiturate dan dialilbarbiturat, dimana barbiturat intravena menjadi secara luas

tersedia untuk penggunaan klinis. Somnifen diperkenalkan oleh Redonnet pada

1920 dan pertama kali digunakan pada praktek klinis oleh Bardet dan Bardet pada

1921 di laboratorium dan bangsal kebidanan.

Gambar 2. Bentuk keto dan enol tautomerat dari asam barbiturat dengan bagian

dari substitusi pada barbiturat aktif diidentifikasikan pada 1, 2, dan 5.

Karakteristik fisik dan kimia

Barbiturat adalah obat aktif secara hipnotis yang merupakan turunan dari

asam barbiturat (2,4,6-trixohexahydropyrimidine), sebuah nukleus pirimidin tidak

Page 3: Sudah Edit

aktif secara hipnotis yang dibentuk oleh kondensasi asam maloneat dan urea

(gambar 2). Dua divisi utama dari barbiturat adalah barbiturat dengan oksigen

pada posisi 2 (oksibarbiturat) dan barbiturat dengan sulfur pada posisi 2 menjadi

spesies reaktif dalam bentuk fenol yang menyebabkan penyatuan dari garam

barbiturat yang larut air pada larutan alkalin.

Kemasan barbiturat adalah dalam bentuk garam sodium (campuran dengan

6% karbonat sodium anhidrosa) dan lalu rekonstitusi dengan air atau normal

saline untuk memproduksi larutan tiopental 2,5%, larutan tiamilal 2,0% atau

larutan metoheksital 1,0%. Tiobarbiturat stabil dalam satu minggu jika

didinginkan setelah rekonstitusi dan sisa metoheksital tersedia untuk penggunaan

sampai 6 minggu setelah rekonstitusi. Penurunan pada alkalinitas larutan dapat

menghasilkan prepitasi barbiturat bebas.

Tabel 2. Hipnotis aktif barbiturat sesuai dengan durasi dari kerjanya.

Metabolisme

Barbiturat (dengan pengecualian Phenobarbital) dimetabolisir di hepar.

Metabolit yang terbentuk hampir semua tidak aktif, larut dalam air, dan

dieksresikan dalam urin. Barbiturat dibiontransformasi oleh empat proses: (1)

oksidasi aril, alkil atau fenil moeit pada C5; (2) N-dealkylation; (3) desulfurasi

tiobarbiturat pada C2; dan (4) destruksi cincin asam barbiturat.

Oksidasi adalah jalur paling penting, dan barbiturat memproduksi alkohol

polar, keton, fenol atau asam karboksilat. Metabolik ini dieksresikan di urin atau

sebagai asam glukuronat berkonjugasi di empedu. Cincin asam barbiturat sangat

stabil secara in vivo dimana lekukan hidrolitik pada cincin merupakan kontribusi

minimal pada metabolisme total barbiturat. Obat yang menginduksi mikrosomal

oksidatif meningkatkan metabolisme barbiturat. Pemberian kronis dari barbiturat

Page 4: Sudah Edit

juga dapat menginduksi enzim. Biotransformasi barbiturat juga dapat ditingkatkan

pada pasien yang menggunakan obat dimana diketahui dapat menginduksi

mikrosomal hepatik. Induksi enzim hepatik oleh barbiturat bertanggung jawab

pada rekomendasi dimana tidak dapat diberikan pada pasien dengan porfiria

intermiten akut. Barbiturat dapat mempresipitasi serangan dengan menstimulasi

sintetase asam γ aminolevulinat, yaitu enzim yang bertanggung jawab pada

produksi porfirin.

Farmakokinetik (776-787)

Model fisiologi barbiturat mendeskripsikan percampuaran cepat obat

dengan volume darah sentral diikuti oleh distribusi obat cepat dengan tingkat

perfusi tinggi pada volume jaringan rendah misalnya otak dan redistribusi obat

lambat ke otot, dimana menterminasikan efek pada dosis induksi. Pada model ini,

pengambilan oleh jaringan adiposa dan metabolik klirens (eliminasi) memainkan

peran kecil dalam terminasi pada efek dosis induksi karena rasio perfusi minimal

dibandingkan ke jaringan lain dan laju pembuangan yang lambat. Model

kompartemen menilai untuk tiopental dan metoheksital, yaitu barbiturat yang

paling banyak digunakan untuk induksi yang dapat dilihat pada tabel 3. Kedua

farmakokinetik model tersebut mendiskripsikan redistribusi cepat sebgai

mekanisme primer yang menterminasi kerja dosis induksi tunggal.

Tabel 3. Variabel farmakokinetik anestesi intravena yang sering digunakan

Page 5: Sudah Edit

Dosis sering (4-5 mg/kg), tiopental mengekshibisi urutan kinetik pertama

misalnya fraksi obat konstan dihapuskan dari tubuh per unit waktu), namun,

thiopental pada dosis tinggi (300-600 mg/kg) dengan saturasi reseptor, terjadi

urutan kinetik kosong misalnya jumlah konstan obat dihilangkan per unit waktu.

Disebabkan distribusi volume adalah agak besar pada pasien wanita, eliminasi

waktu paruh lebih lama dalam kelompok ini. Kehamilan juga meningkatkan

volume distribusi tiopental, yang akhirnya memanjangkan waktu paruh eliminasi.

Farmakologi

Mekanisme kerja

Barbiturate terutama bekerja pada reseptor GABA dimana barbiturat akan

menyebabkan hambatan pada reseptor GABA pada sistem saraf pusat dan

menekan sistem aktivasi retikuler, suatu jaringan polisinap komplek dari saraf dan

pusat regulasi, yang beberapa terletak di batang otak yang mampu mengontrol

beberapa fungsi vital kesadaran. Pada konsentrasi klinis, barbiturat secara khusus

lebih berpengaruh pada sinap saraf daripada akson. Barbiturat menekan transmisi

neurotransmiter inhibitor seperti asam gamma aminobutirik (GABA). Mekanisme

spesifik diantaranya dengan pelepasan transmiter (presinap) dan interaksi selektif

dengan reseptor (postsinap).

Page 6: Sudah Edit

Farmakodinamik

a. Pada sistem saraf pusat

Dapat menyebabkan hilangnya kesadaran tetapi menimbulkan hiperalgesia

pada dosis subhipnotik, menghasilkan penurunan metabolisme serebral

dan aliran darah sedangkan pada dosis yang tinggi akan menghasilkan

isoelektrik elektroensefalogram.

b. Sistem kardiovaskular

Menurunkan tekanan darah dan cardiac output dan dapat meningkatkan

frekuensi jantung, penurunan tekanan darah sangat tergantung dari

konsentrasi obat dalam plasma. Hal ini disebabkan karena efek depresinya

pada otot jantung, sehingga curah jantung turun, dan dilatasi pembuluh

darah. Iritabilitas otot jantung tidak terpengaruh, tetapi bisa menimbulkan

disritmia bila terjadi resitensi CO2 atau hipoksia. Penurunan tekanan darah

yang bersifat ringan akan pulih normal dalam beberapa menit tetapi bila

obat disuntik secara cepat atau dosisnya tinggi dapat terjaid hipotensi

berat. Hal ini terutama akibat dilatasi pembuluh darah karena depresi pusat

vasomotor. Dilain pihak turunnya tekanan darah juga dapat terjadi oleh

karena efek depresi langsung obat pada miokard.

c. Sistem pernapasan

Akan menyebabkan penurunan frekuensi nafas dan volume tidak 1,

bahkan dapat sampai meyebabkan terjadinya asidosis respiratorik.

Kegunaan

Barbiturate digunakan secara klinis pada prektek anestesi untuk anestesi

induksi dan rumatan serta sebagai premedikasi. Barbiturat kurang sering

digunakan untuk proteksi serebral pada pasien dengan risiko parsial iskemik. Tiga

barbiturat yang paling sering digunakan untuk anestesi intravena dan anestesi

rumatan adalah tiopental, tiamilal dan metoheksital.

Tiopental adalah hipnotik paling bagus sebagai agen induksi anestesi.

Onset kerjanya cepat (15-30 detik) dan induksi lancar membuatkan tiopental lebih

sering dipakai berbanding obat lain. Tiopental tidak memberikan efek analgesik,

Page 7: Sudah Edit

jadi harus ditambahkan dengan obat analgesik lainnya. Tiopental dapat digunakan

untuk mengekalkan anestesia umum karena dosis berulang dapat mempertahankan

ketidaksadaran dan kontribusi kepada amnesia. Namun tiopental bukan

merupakan pilihan yang tepat saat balanced anesthesia. Kemungkinan karena

sifat antanalgesik tiopental seperti tingkat plasma obat menurun, suplementasi

analgesik diperlukan lebih sering dengan tiopental berbanding dengan midazolam

saat balanced anesthesia.

Metoheksital merupakan barbiturat intravena yang digunakan untuk

induksi anestesia, dimana pada dosis 1-2 mg/kg, induksi timbul cepat.

Metoheksital dapat juga digunakan sebagai komponen hipnotik untuk

mempertahankan anestesi. Seperti tiopental, metoheksital bukan merupakan

analgesik, oleh karena itu penambahan opioid atau anestetik inhalasi diperlukan.

Metoheksital dikosongkan lebih cepat berbanding tiopental, jadi lebih baik

berbanding tiopental untuk anestesia rumatan karena akumulasi dan saturasi pada

lokasi perifer lebih lama. Penggunaan metoheksital pada pasien anak-anak melalui

premedikasi rektal. Dosis yang direkomendasikan adalah 25 mg/kg melalui rektal

(10% cairan melalui kateter 14 french, 7 cm ke dalam rektum).

Dosis

Dosis bagi barbiturat dapat dilihat pada tabel 4 dibawah. Dosis biasa bagi

tiopental (3-4 mg/kg), tiamilal (3-4 mg/kg) dan hampir dua kali pada metoheksital

(1-2 mg/kg).

Tabel 4. Dosis rekomendasi barbiturat untuk induksi dan anestesia rumatan

Efek samping

Page 8: Sudah Edit

Komplikasi injeksi barbiturat termasuk reaksi alergi, iritasi jaringan

setempat, dan jarang nekrosis jaringan. Bercak urtikaria yang berlangsung

beberapa menit dapat terbentuk pada kepala, leher dan badan. Reaksi lebih parah

seperti edema muka, ruam, bronkospasme dan anafilaksis juga dapat terjadi.

Pengobatan anafilaksis adalah dengan tambahan 1 mL 1:10,000 epinefrin dengan

cairan intravena. Aminofilin dapat diberikan pada bronkospasme.

Tiopental dan tiamilal kurang memberikan gejala berbanding induksi

dengan metoheksital, dimana dapat terjadi batuk, hiccough, tremor dan twitching

hampir lima kali lebih sering dengan metoheksital. Iritasi jaringan dan komplikasi

lokal dapat terjadi lebih sering pada penggunaan tiopental dan tiamilal berbanding

metoheksital. Dalam penelitian perbandingan, didapatkan nyeri pada injeksi lebih

besar dengan metoheksital (12%) berbanding tiopental (9%). Hasil juga

menunjukkan terjadi phlebitis lebih sering dengan metoheksital (8%) berbanding

tiopental (1%).

Kontraindikasi

Tiopental dapat menyebabkan depresi pernapasan semakin parah pada

pasien dengan obstruksi pernapasan atau jalan napas tidak adekuat.

Ketidakstabilan kardiovaskular atau syok harus dicegah penggunaannya. Pada

pasien asma dimana kondisi kontrol jalan udara dan ventilasi dapat lebih jauh

diperparah dengan tiopental. Porfiria dapat mempresipitasi atau terjadi serangan

akut sehingga tiopental tidak harus diberikan.

BENZODIAZEPINE

Mekanisme Kerja

Benzodiazepine berinteraksi dengan reseptor spesifik SSP terutama di korteks

cerebri. Ikatan benzodiazepine meningkatkan wefek inhibisi dari bermacam-

macam neurotransmitter, misalnya GABA yang memudahkan transport ion Cl-

transmembran. Keadaan ini menimbulkan perubahan polarisasi membran

sehingga menghambat fungsi normal neuron.

Page 9: Sudah Edit

Flumazenil (imidazobenzodiazepin) adalah antagonis reseptor benzodiazepin yang

dapat secara efektif memulihkan hampir semua efek benzodiazepin pada SSP.

Struktur dan aktifitas

Benzodiazepin terdiri dari cincin benzen dan beberapa cincin diazepin. Substitusi

dari cincin ini mempengaruhi potensi dan biotransformasinya. (mis. cincin

imidazol pada midazolam menyebabkan midazolam dapat larut dalam air dalam

pH rendah).

Farmakokinetik

Absorbsi

Benzodiazepin biasanya diperikan per oral, intramuskular atau intravena dengan

maksud untuk memberikan efek sedasi atau untuk induksi anestesi umum.

Diazepam dan lorazepam diabsorbsi dari saluran pencernaan dengan baik.

Midazolam memberikan efek sedasi premedikasi yang baik pada pemberian per

oral, intranasal, bukal, dan sublingual.

Pemberian diazepam intramuskular menimbulkan rasa nyeri dan absorbsibya tidak

bias diandalkan berbeda dengan lorazepam dan midazolam yang diabsorbsi

dengan baik setelah pemberian secara intramuskular.

Distribusi

Diazepam sedikit larut dalam lemak dan secara cepat menembus sawar darah otak

Midazolam larut air dalam pH yang rendah namun pada pH fisiologis

kelarutannya dalam lemak meningkat. Lorazepam mempnyai kelarutan lemak

yang sedang sehingga uptake otak dan lama kerjanya bertambah lama.

Redistribusi benzodiazepin terjadi secara cepat dan seperti barbiturat merupakan

mekanisme utama pulihnya kesadaran. Walau midazolam sering digunakan untuk

induksi namun cepatnya mula kerja dan lama kerja tidak dapat mengungguli

thiopental.

Semua benzodiazepin terikat kuat pada protein.

Page 10: Sudah Edit

Penggunaan dan Dosis Lazim Benzodiazepin

Obat Penggunaan Cara Pemberian Dosis

Diazepam Premedikasi Oral 0,2-05 mg/kg

Sedasi IV 0,04-0,2 mg/kg

Induksi IV 0,3-0,6 mg/kg

Midazolam Premedikasi IM 0,07-0,15 mg/kg

Sedasi IV 0,01-0,1 mg/kg

Induksi IV 0,1-0,4 mg/kg

Lorazepam Premedikasi Oral 0,05 mg/kg

IM 0,03-0,05 mg/kg

Sedasi

IV 0,03-0,04 mg/kg

Biotransformasi

Biotransformasi benzodiazepin terjadi di hati dan berubah menjadi glukoronat

yang larut dalam lemak. Metabolit phase I masih dalam keadaan aktif.

Ekstraksi oleh hati terjadi secara lambat sehingga waktu paruh eliminasi diazepam

panjang (hingga 30 jam).

Lorazepam juga diektraksi dengan lambat oleh hati namun sedikit larut dalam

lemak sehingga cepat dieliminasi (15 jam) walupun secara klinis mempunyai efek

yang panjang karena ikatan dengan reseptor yang kuat.

Berbeda dengan midazolam yang mempunyai rasio ekstraksi hepatic yang tinggi

sehingga waktu paruh eliminasinya pun singkat.

Ekskresi

Benzodiazepin terutama diekskresikan melalui urin. Sirkulasi enterhepatik

menimbulkan puncak konsentrasi plasma yang kedua 6 – 12 jam setelah

pemberian. Gagal ginjal menyebabkan pemanjangan sedasi karena penumpukan

dari metabolit.

Efek Pada Sistim Organ

Kardiovaskular

Page 11: Sudah Edit

Benzodiazepin menunjukan efek depresi kardiovaskular minimal bahkan pada

dosis induksi. Tekanan darah arteral, curah jantung, dan resistensi vascular

biasanya seikit turun sementara denyut jantung sedikit naik.

Midazolam mempunyai efek penurunan tekanan darah dan resistensi vascular

yang lebih renah dari diazepam.

Sistim Pernapasan

Benzodiazepin menurunkan respons respirasi terhadap CO2. Depresi ini biasanya

tidak terjadi secara signifikan kecuali bila obat dimasukan secara intravena atau

adanya depresan pernapasan yang lain. Kurva respons obat yang curam, dan

potensi tinggi dari midazolam. Membutuhkan titrasi yang hati-hati untuk

menghindari overdosis dan apnea. Ventilasi harus dipantau pada pasien yang

mendapat benzodiazepin intravena dan alat-alat resusitasi harus dipersiapkan.

Susunan Saraf Pusat

Benzodiazepin mengurangi konsumsi O2 otak, alliran darah otak dan tekanan

intrakranial namun tidak sebesar golongan barbiturat. Obat-obat ini bekerja efektif

mengendalikan epilepsy grand mal. Pemberian secara oral sebagai sedatif sering

menimbulkan efek amnesia anterograd, salah satu fungsi premedikasi yang

berguna.

Golongan benzodiazepin juga mempunyai sedikit efek relaksasi otot yang terjadi

pada medulla spinalis.

Efek antiansietas, amnesia dan sedasi yang terjadi pada dosis yang rendah dapat

berkembang menjadi stupor dan ketidaksadaran pada dosis induksi. Bila

dibandingkan dengan thiopental induksi dengan benzodiazepin menunjukkan

lambatnya hilang kesadaran dan pemulihan.

Benzodiazepin tidak mempunyai efek analgesik langsung.

Interaki Obat

Simetidin berkompetisi pada ikatan dengan sitokrom P450 sehingga metabolisme

diazepam berkurang. Pemberian erythromycin menghambat metabolisme

midazolam dan menyebabkan pemanjangan waktu kerja dan efek obat hingga 2 –

Page 12: Sudah Edit

3 kali. Heparin menggantikan tempat diazepam pada ikatan proteinnya dan pada

pemberian heparin 1000 unit konsentrasi obat yang bebas dapat mencapai 200 %

lebih besar.

Kombinasi opioid dan diazepam menurunkan tekanan darah arteri dan resistensi

vaskuler. Efek sinergis ini terutama bermanfaat pada pasien dengan penyakit

jantung iskemik atau kelainan katup jantung.

Benzodiazepin mengurangi MAC obat anestesi volatile hingga 30 %.

Etanol, barbiturat dan depresan sistim saraf pusat lainnya memperkuat efek sedasi

benzodiazepin.

PROPOFOL

Dewasa ini, propofol merupakan obat anestesi intravena yang paling

banyak digunakan. Pertama kali digunakan pada awal tahun 1970-an, merupakan

substitusi derivatif fenol dengan bagian hipnotik menghasilkan 2,6-diisoprofol.

Percobaan klinis, dilaporkan oleh Kay dan Rolly pada tahun 1977, membuktikan

potensi propofol sebagai agen induksi anestesi. Propofol tidak larut dalam air dan

oleh itu awalnya disediakan dengan Cremophor EL (BASF A.G). Disebabkan

reaksi anafilaktoid berhubung dengan chemophor EL pada awal kemasan

propofol, obat tersebut telah direformulasikan sebagai sediaan emulsi. Propofol

digunakan untuk induksi dan rumatan anestesi. Juga digunakan sebagai sedatif

didalam dan diluar kamar operasi.

Karakteristik fisik dan kimia

Propofol adalah kelompok alkilfenol yang mempunyai kemampuan

hipnotik. Alkilfenol adalah minyak pada suhu ruangan dan tidak larut dalam

larutan aques, tapi sangat larut dalam lipid. Kemasan baru dengan pembuangan

Cremophor terdiri dari 1% (berat /volume) propofol, 10% susu kedelai, 2,25%

gliserol, dan 1,2% purified egg phosphatide. Disebabkan waspada pertumbuhan

mikrobakteri dalam sediaan emulsi, maka disodiumedetate (0,005%) ditambahkan

untuk menghambat pertumbuhan kuman. Kemasan ini mempunyai pH 7 dan

wujud dalam bentuk kental, berwarna putih susu. Selain disodiummedetate,

terdapat juga beberapa bahan lain yang ditambahkan sebagai pengganti agen

Page 13: Sudah Edit

antimikroba dan sediaan ini stabil pada suhu ruangan dan tidak sensitif pada

cahaya. Pengenceran propofol hanya boleh dengan deksrosa 5%.

Gambar 1. Struktur propofol, derivatif alkilfenol

Metabolisme

Propofol dengan cepat dimetabolisir di hepar oleh konjugasi glukoronida

dan sulfat untuk menghasilkan sediaan larut air, yang akan dieksresikan oleh

ginjal. Kurang dari 1% dari propofol yang dieksresikan tidak berubah dalam urin,

dan hanya 2% dieksresikan melalui feses. Metabolisme propofol tidak aktif dan

disebabkan pengosongan propofol melebihi aliran darah hepatik, metabolisme

ekstrahepatik atau eliminasi ekstrarenal umum diterima.

Farmakokinetik

Setelah injeksi bolus tunggal, tingkat propofol dalam darah menurun

dengan cepat sebagai akibat eliminasi dan distribusi ke jaringan. Waktu paruh

distribusi awal propofol adalah 2-8 menit. Pada penelitian menggunakan model

dua kompartemen, waktu paruh eliminasi berbeda yaitu 1-3 jam. Penelitian

dimana disposisi propofol lebih baik dijelaskan oleh model tiga kompartemen

menghasilkan distribusi waktu paruh awal dan lambat yaitu 1-8 menit dan 30-70

menit dan eliminasi waktu paruh yaitu 4-23,5 jam. Eliminasi waktu paruh yang

lama ini mengindikasi kompartemen dalam dengan perfusi yang terbatas, yang

berakibat pengembalian balik lambat dari propofol ke kompartemen sentral.

Disebabkan pengosongan cepat propofol dari kompartemen sentral, pengembalian

kembali yang lambat dari propofol dari kompartemen dalam berkontribusi sedikit

pada kecepatan penurunan awal dari konsentrasi propofol.

Page 14: Sudah Edit

Waktu paruh propofol untuk infus bertahan sampai 8 jam adalah kurang

dari 40 menit. Disebabkan memerlukan penurunan konsentrasi untuk sadar

kembali setelah anestesi atau sedasi dengan propofol umumnya kurang dari 50 %,

pemulihan dari sisa propofol cepat walaupun setelah infus yang lama. Volume

distribusi kompartemen sentral diperkirakan 20-40L, dan volume distribusi pada

kondisi stabil dikirakan 150-700L. Pengosongan propofol sangat tinggi yaitu 1,5-

2,2 L/min.

Farmakokinetik dari propofol dipengaruhi oleh berbagai faktor misalnya

jenis kelamin, umur, penyakit sebelumnya, dan pengobatan yang menyertainya.

Propofol dapat melemahkan klirens dengan menurunkan aliran darah hepatik.

Klinis signifikan dimana propofol mengubah pengosongan interkompartemennya

disebabkan oleh efek cardiac output. Perubahan dari cardiac output mengubah

konsentrasi propofol setelah dosis bolus dan saat infus menetap. Peningkatan

cardiac output mengarah kepada penurunan konsentrasi propofol dalam plasma

dan sebaliknya.

Wanita mempunyai volume yang lebih tinggi pada distribusi dan tingkat

klirens, namun waktu paruh eliminasi sama antara pria dan wanita. Orang lanjut

usia mempunyai tingkat klirens rendah tapi volume kompartemen sentralnya

kecil. Anak-anak mempunyai volume kompartemen sentral yang besar (50%) dan

tingkat klirensnya lebih cepat (25%). Anak-anak lebih dari 3 tahun, volume dan

klirensnya tergantung pada berat badan. Anak yang kurang dari 3 tahun juga

menunjukkan parameter farmakologi berdasarkan porposional berat badan.

Farmakologi

Efek pada Sistem Saraf Pusat

Propofol pada dasarnya adalah hipnotik. Mekanisme kerjanya sampai saat

ini masih kurang diketahui, namun diperkirakan efek primernya berlangsung di

reseptor GABAA (Asam Butirat Gamma Amino). Letak pada subunit β1 (M286),

β2 (M286) dan β3 (N265) daerah transmembran telah dikenal pasti sebagai tempat

proses hipnotik pada propofol. Subtipe α dan γ2 juga berkontribusi pada modulasi

efek pada reseptor GABA. Melalui kerjanya pada reseptor GABAA di

hipokampus dan korteks prefrontal, dimana muncul sebagai bagian penting untuk

Page 15: Sudah Edit

efek sedatif pada propofol. Sistem α2-adrenoreseptor juga memainkan peran tidak

langsung sebagai efek sedatif pada propofol.

Dua efek samping paling menonjol adalah efek antiemetik dan disorientasi

setelah pemberiannya. Propofol meningkatkan konsentrasi dopamin dalam

nukleus (fenomena yang terkenal dengan penyalahgunaan obat dan kelakuan

mencari kesenangan atau kenikmatan). Fungsi antiemetik pada propofol

dijelaskan oleh penurunan tingkat serotonin yang diproduksi pada daerah

postrema, kemungkinan melalui kerjanya pada reseptor GABA.

Onset hipnotis setelah dosis 2,5 mg/kg cepat (one arm-brain circulation),

dengan puncak efek terlihat pada 90-100 detik. Dosis efektif (ED50) pada propofol

untuk ketidaksadaran adalah 1-1,5 mg/kg setelah bolus. Durasi hipnotis

tergantung dosis antara 5-10 minit setelah 2-2,5 mg/kg. Usia mempengaruhi dosis

induksi, paling tinggi pada usia kurang dari 2 tahun (ED95 yaitu 2,88 mg/kg) dan

menurun dengan bertambahnya usia. Propofol juga cenderung membuat kondisi

umum seperti disorientasi, halusinasi, fantasi seksual dan opistotonus telah

dilaporkan setelah pemberian propofol.

Efek pada sistem respirasi

Apnea terjadi setelah dosis induksi dari propofol, insiden dan durasi ini

muncul tergantung dosis, laju injeksi dan premedikasi sebelumnya. Dosis induksi

pada propofol mengakibatkan 25% sampai 30% insiden apnea. Durasi apnea

dengan propofol, bagaimanapun dapat memanjang sampai 30 detik. Insiden apnea

memanjang (> 30 detik) dimana peningkatan selanjutnya oleh penambahan opiate

sama ada premedikasi atau sebelum induksi. Onset apnea selalu sebelumnya

ditandai oleh pengurangan volume tidal dan takipnea. Setelah 2,5 mg/kg dosis

induksi dari propofol, respirasi signifikan menurun untuk 2 menit, dan volume

tidal signifikan menurun sampai 4 menit, temuan ini menandakan lebih banyak

efek memanjang propofol pada volume tidal berbanding respirasi.

Propofol menginduksi bronkodilasi pada pasien dengan penyakit paru

obstruktif kronis (PPOK). Propofol juga kemungkinan mempunyai kesan pada

Page 16: Sudah Edit

patofisiologi sindrom pernapasan distres pada dewasa, namun penelitian lanjut

belum dapat membuktikannya pada manusia.

Efek pada sistem kardiovaskular

Propofol menurunkan tekanan darah arteri saat induksi anestesi. Tidak

bergantung pada adanya penyakit kardiovaskular, dosis induksi 2-2,5 mg/kg

memproduksi 25%-40% penurunan pada tekanan darah sistolik. Perubahan yang

sama juga pada tekanan darah diastolik. Penurunan tekanan arteri berhubung

dengan penurunan cardiac output/ cardiac index (15%), indeks volume stroke

(20%), dan tahanan sistemik vaskular (15-25%). Kerja indeks stroke ventrikular

kiri juga menurun (30%). Melihat secara spesifik pada fungsi ventrikular kanan,

propofol mengakibatkan penurunan pada hubungan volume tekanan sistolik akhir

ventrikel kanan. Pada pasien dengan penyakit jantung katup, arteri pulmonal dan

tekanan kapiler pulmonal juga menurun, hal ini disebabkan penurunan pada kedua

preload dan afterload.

Efek lain

Propofol tidak berpotensiasi pada blokade neuromuskular yang diproduksi

oleh kedua obat yang memblok neuromuskular nondepolarisasi dan depolarisasi.

Propofol tidak menyebabkan hiperpireksia malignan dan mungkin dapat menjadi

pilihan pada pasien dengan kondisi ini. Setelah dosis tunggal atau infus yang

lama, propofol tidak mempengaruhi sintesis kortikosteroid atau mengubah respon

normal pada stimualasi hormon adrenokortikotropin (ACTH).

Pada propofol dengan kemasan emulsi tidak mengubah fungsi hepatik,

hematologik ataupun fibrinolitik. Namun, emulsi lipid sendiri mengurangi

agregasi platelet in vitro. Reaksi anafilaktoid pada formulasi propofol saat ini

telah dilaporkan. Setidaknya pada beberapa pasien, respon imun secara

keseluruhan dikarenakan propofol dan bukan karena emulsi lemak.

Kegunaan

Induksi dan rumatan pada anesthesia

Page 17: Sudah Edit

Dosis induksi bermula dari 1-2,5 mg/kg, dan ED95 pada pasien dewasa

yang tidak didipremedikasi adalah 2,25-2,5 mg/kg. Karakteristik fisiologi yang

menentukan dosis induksi adalah umur, lean body mass dan volume darah sentral.

Premedikasi dengan opiate atau benzodiazepin atau keduanya menurunkan dosis

induksi.

Tabel 1. Kegunaan dan dosis propofol

Sedasi

Propofol telah dievaluasi untuk sedasi saat prosedur pembedahan dan

secara mekanis digunakan untuk pasien yang diventilasi di intensive care unit

(ICU). Propofol dengan infus yang berkelanjutan menyediakan tingkat titrasi

untuk sedasi dan penyembuhan yang cepat saat infus dihentikan. Pada suatu

penelitian pasien yang tersedasi di ICU selama 4 hari dengan propofol, mengalami

perbaikan kesadaran dengan cepat (10 menit). Kedua tingkat pemulihan dan

penurunan konsentrasi plasma adalah sama pada 24 dan 96 jam, ketika infus tidak

dilanjutkan. Sebagai tambahan, konsentrasi plasma diperlukan untuk sedasi dan

untuk membangunkannya adalah sama pada 24 dan 96 jam. Manfaat potensial

propofol untuk sedasi pada pasien ICU adalah mempunyai efek antioksidan.

Efek samping dan kontraindikasi

Induksi anestesi dengan propofol berkaitan dengan beberapa efek

samping, termasuk nyeri pada injeksi, mioklonus, apnea, penurunan tekanan darah

arteri dan efek yang jarang adalah tromboplebitis pada vena ketika propofol

diinjeksikan. Nyeri saat injeksi lebih ringan atau sama dengan etomidat, sama

dengan metoheksital, dan lebih nyeri daripada tiopental. Nyeri pada injeksi dapat

dikurangi pada vena yang besar, hindari penyuntikan pada vena di dorsum manus

dan dapat ditambahkan lidokain pada larutan propofol. Mioklonus lebih sering

Page 18: Sudah Edit

terjadi setelah penyuntikan propofol berbanding setelah penyuntikan tiopental,

tetapi kurang sering berbanding setelah penyuntikan etomidat atau metoheksital.

Apnea setelah induksi dengan propofol sering terjadi. Insiden apnea dapat terjadi

sama seperti setelah penyuntikan tiopental atau metoheksital, namun propofol

mempunyai insiden apnea lebih besar yaitu lebih dari 30 detik. Penambahan

opiate meningkatkan insiden apnea terutama apnea yang panjang.

Efek samping yang paling signifikan pada induksi adalah penurunan

tekanan darah sistemik. Penambahan opiate sebelum induksi anestesi dilakukan

untuk mengaugmentasi penurunan tekanan darah arteri. Mungkin dengan

memasukkan propofol dengan lambat dan dosis yang lebih kecil pada pasien

prehidrasi yang cukup dapat menyebabkan penurunan tekanan darah arteri.

Sebaliknya efek laringoskopi dan intubasi endotrakeal dan peningkatan tekanan

arteri rata-rata, denyut jantung dan tahanan vaskular sistemik kurang signifikan

setelah penyuntikan propofol dibandingkan dengan tiopental.

Sindrom infus propofol jarang terjadi namun sindrom letal yang

berhubungan dengan infus propofol pada dosis 5 mg/kg/jam atau lebih besar

selama 48 jam atau lebih lama. Hal tersebut pertama kali digambarkan pada anak-

anak namun juga diobservasi secara kritis pada dewasa yang sakit. Gambaran

klinisnya termasuk kardiomiopati dengan gagal jantung akut, asidosis metabolik,

miopati skeletal, hiperkalemia, hepatomegali, dan lipemia. Bukti saat ini

menunjukkan bahwa sindrom ini terjadi sebagai hasil dari kegagalan metabolisme

asam lemak bebas karena inhibisi masuknya asam lemak bebas ke dalam

mitokondria dan kegagalan ikatan respirasi mitokondria.

PHENCYCLIDINES (KETAMINE)

Sejarah

Phencyclidine adalah obat pertama di kelasnya yang digunakan untuk anestesi,

tetapi memiliki efek samping yang tidak dapat diterima. Ketamin (Ketalar)

disintesis pada tahun 1962 oleh Stevens dan pertama kali digunakan pada manusia

pada tahun 1965 oleh Corssen dan Domino. Ketamin dirilis untuk penggunaan

klinis pada tahun 1970 dan masih digunakan dalam berbagai kondisi klinis.

Page 19: Sudah Edit

Ketamin berbeda dari obat induksi anestesi lain karena efek analgesiknya yang

signifikan. Obat ini tidak menekan sistem kardiovaskular dan respirasi, tapi

memiliki efek samping psikologis. Ketamin terdiri dari dua stereoisomer, S (+)

dan R (-). Isomer S (+) lebih potensial namun dengan efek samping yang sedikit.

Karakteristik Fisikokimiawi

Ketamin memiliki berat molekul 238 kD, sebagian larut air, dan membentuk

garam kristal putih dengan pKa 7,5. Ketamin 5-10 kali lebih larut lemak

dibandingkan thiopental.

Metabolisme

Ketamin dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati. Jalur utama melibatkan N-

demethylation untuk membentuk norketamine (I metabolit), yang kemudian

dihidroksilasi menjadi hydroxynorketamine. Produk-produk ini terkonjugasi

menjadi derivat glukuronat larut air dan diekskresikan dalam urin.

Pharmacokinetics

Page 20: Sudah Edit

Figure 26-15  Simulasi waktu perjalanan kadar plasma ketamin setelah dosis

induksi 2 mg / kg. Kadar plasma yang diperlukan untuk hipnosis dan amnesia

selama operasi adalah 0,7-2,2 mg / mL, dengan bangun biasanya terjadi pada

kadar plasma kurang dari 0,5 mg / mL.

Table 26-1   -- Pharmacokinetic Variables for Commonly Used Intravenous

Anesthetics

EliminationElimination Half-Life

(hr)

Clearance

(mL/kg/min)

VdSS

(L/kg)

Dexmedetomidine 2-3 10-30 2-3

Diazepam 20-50 0.2-0.5 0.7-1.7

Droperidol 1.7-2.2 14 2

Etomidate 2.9-5.3 18-25 2.5-4.5

Flumazenil 0.7-1.3 5-20 0.6-1.6

Ketamine 2.5-2.8 12-17 3.1

Lorazepam 11-22 0.8-1.8 0.8-1.3

Methohexital 2-6 10-15 1.5-3

Midazolam 1.7-2.6 6.4-11 1.1-1.7

Propofol 4-7 20-30 2-10

Thiopental 7-17 3-4 1.5-3

VdSS, apparent volume of distribution at steady state.

Page 21: Sudah Edit

Farmakokinetik ketamin telah diperiksa setelah pemberian bolus dosis

anestesi (2 sampai 2,5 mg / kg), setelah dosis subanesthetic (0,25 mg / kg), dan

setelah infus kontinu (steady-state level plasma 2000 ng/mL). Terlepas dari dosis,

hilangnya plasma ketamin dapat dijelaskan oleh model dua-kompartemen. Tabel

26-1 berisi nilai farmakokinetik dari studi administrasi bolus. Kisaran waktu

distribusi yang cepat pada waktu paruh 11 sampai 16 menit (Gambar 26-15). Pada

volume distribusi mendekati 3 L / kg, ketamin menjadi lebih larut lemak. Klirens

rata-rata total (1.4 L / min) kira-kira sama dengan aliran darah hati, yang berarti

bahwa perubahan dalam aliran darah hati mempengaruhi klirens. Dosis rendah

alfentanil meningkatkan volume distribusi dan klirens ketamin. Selain itu,

alfentanil meningkatkan distribusi ketamin ke otak. Model farmakokinetik

Clements memberikan akurasi terbaik bila digunakan untuk mengelola ketamin

dosis rendah untuk infus terkontrol.

Farmakokinetik dua isomer berbeda, ketamine S (+) memiliki klirens

eliminasi yang lebih besar dan volume distribusi yang lebih besar daripada

ketamin R (-). Ketika farmakokinetik S (+) ketamine diuji dalam perangkat infus

terkontrol untuk prosedur 1 jam dan dalam. kombinasi dengan propofol,

keakuratan parameter farmakokinetik meningkat dengan Vc jauh lebih kecil (167

mL / kg). Selain itu, klirens ketamine juga tidak terdistribusi normal, dan ini tidak

terkait dengan usia. Enansiomer S (+) juga tampaknya menjadi lebih poten dalam

menekan EEG dibanding R (-) atau campuran.

Ketamin semakin banyak diberikan dengan rute alternatif, terutama secara

oral dan melalui semprot intranasal. Bioavibilitas melalui pemberian oral adalah

20% hingga 30%, dan melalui rute intranasal adalah sekitar 40% hingga 50%.

Farmakologi

Efek pada Sistem Saraf Pusat

Ketamin menghasilkan ketidaksadaran dan analgesia yang tergantung

dosis. Kondisi teranestesi disebut anestesi disosiatif karena pasien yang

mendapatkan ketamin saja tampak dalam keadaan katalepsia, berbeda dengan

keadaan teranestesi dengn obat-obatan lain yang menyerupai tidur normal. Pasien

Page 22: Sudah Edit

yang dianestesi dengan ketamin mengalami analgesia mendalam, namun mata

tetap terbuka dan banyak refleks masih ada. Refleks kornea, batuk, dan menelan

semua dapat masih ada, tetapi bukan sebagai proteksi. Tidak ada ingatan akan

pembedahan atau anestesi, tapi amnesia pada pemberian ketamin tidak begitu

menonjol seperti dengan benzodiazepin. Karena ketamin memiliki berat molekul

rendah, pKa dekat pH fisiologis, dan kelarutan lemak relatif tinggi, melewati

barier darah-otak dengan cepat dan memiliki onset kerja dalam waktu 30 sampai

60 detik. Efek maksimal terjadi pada sekitar 1 menit.

Setelah pemberian ketamin, pupil berdilatasi sedang, dan nystagmus

terjadi. Lakrimasi dan salivasi umum terjadi. Terjadi peningkatan tonus otot

rangka, yaitu gerakan terkoordinasi dari lengan, kaki, batang tubuh, dan kepala

tapi tanpa tujuan. Meskipun variasi interindividual besar, level plasma dari 0,6-2

mg/mL dianggap konsentrasi minimum untuk anestesi umum, anak-anak mungkin

memerlukan tingkat plasma sedikit lebih tinggi (0,8-4 mg/mL). Lamanya anestesi

ketamin setelah pemberian IV tunggal dosis anestesi umum (2 mg / kg) adalah 10

sampai 15 menit (lihat Gambar. 26-15), dan orientasi penuh terjadi dalam waktu

15 sampai 30 menit.

Durasi anestesi ketamin ditentukan oleh dosis, dosis yang lebih besar

menghasilkan anestesi yang lebih lama, dan penggunaan bersamaan anestesi lain

memperpanjang waktu munculnya. Karena ada hubungan yang baik antara tingkat

darah ketamin dan efek SSP, tampaknya bahwa durasi kerja yang singkat pada

ketamin adalah karena redistribusi dari otak dan darah ke jaringan-jaringan lain di

dalam tubuh. Penghentian efek setelah pemberian bolus tunggal ketamin

disebabkan oleh redistribusi obat dari jaringan dengan perfusi baik menuju

jaringan dengan perfusi kurang. Pemberian dengan benzodiazepin dapat

memperpanjang efek ketamin.

Ketamin memberikan analgesia pasca operasi. Tingkat plasma di mana

ambang batas nyeri yang meningkat adalah 0,1 mg / mL atau lebih. Ini berarti ada

jangka waktu yang cukup analgesia pasca operasi setelah anestesi umum ketamin,

dan dosis subanesthetic dapat digunakan untuk memproduksi analgesia. Ketamin

Page 23: Sudah Edit

telah terbukti dapat menghambat hipersensitisasi pusat nociceptive. Ketamin juga

melemahkan toleransi akut setelah pemberian opiat.

Situs primer kerja ketamin pada SSP tampaknya menjadi sistem proyeksi

thalamoneocortical. Obat secara selektif menekan fungsi saraf di bagian korteks

(terutama area asosiasi) dan thalamus, selain menstimulasi bagian sistem limbik,

termasuk hippocampus. Proses ini menciptakan apa yang disebut sebagai

disorganisasi fungsional jalur nonspesifik di otak tengah dan area thalamic. Ada

juga bukti bahwa ketamin menekan transmisi impuls dalam formasi reticular

meduler medial, yang penting untuk transmisi komponen afektif-emosional dari

nosisepsi dari medula spinalis ke pusat-pusat otak yang lebih tinggi . Penelitian

dengan fungsional magnetic resonance imaging (MRI) menunjukkan ketamin

menghasilkan efek tergantung dosis pada pemrosesan rasa sakit dengan

mengurangi aktivasi dari korteks somatosensori sekunder (S2), insula, dan korteks

cingulate anterior. Blokade saluran natrium SSP telah terbukti tidak menjadi

mekanisme kerja yang menghasilkan anestesi ketamin. Ada beberapa bukti bahwa

ketamin menempati reseptor opiat di otak dan sumsum tulang belakang, dan hal

ini dapat menjelaskan beberapa efek analgesik. Efek analgesik medula spinalis

dari ketamin adalah akibat penghambatan aktivitas kornu dorsalis. Meskipun

beberapa obat telah digunakan untuk mengantagonis ketamin, tidak ada antagonis

reseptor spesifik yang dapat membalikkan semua efek SSP ketamin.

Ketamin meningkatkan metabolisme otak, CBF, dan ICP. Karena efek

eksitasi SSP yang dapat dideteksi dengan adanya aktivitas gelombang theta pada

EEG generalisata dan aktivitas seperti kejang petit mal di hippocampus, ketamin

meningkatkan CMRO2.

Pada percobaan hewan pada iskemik serebral inkomplit, ketamine

mengurangi nekrosis dan memperbaiki keluaran neurologis yang mungkin

melibatkan mekanisme antiapoptotis sebagai tambahan untuk mengurangi

kematian sel. Namun, pada otak hewan baru lahir didapatkan antagonis ketamine

menghambat proses apoptosis.

Page 24: Sudah Edit

Ketamin menghasilkan reaksi psikologis setelah terbangun dari anestesi.

Manifestasinya antara lain mimpi yang tampak nyata, pengalaman extracorporeal

(rasa keluar dari tubuh), dan ilusi. Hal ini terjadi pada jam pertama dan biasanya

mereda dalam satu sampai beberapa jam. Reaksi ini terjadi karena adanya salah

persepsi atau interpretasi rangsangan auditori dan visual akibat depresi stimulus

auditori dan visual yang diinduksi ketamin. Insiden berkisar antara 3% sampai

100%, dan 10% sampai 30% dari pasien dewasa yang mendapatkan ketamin

sebagai dari obat anestesi tunggal.

Faktor-faktor yang mempengaruhi munculnya reaksi adalah umur, dosis,

gender, kerentanan psikologis, dan obat yang digunakan bersama. Angka kejadian

pada anak lebih jarang daripada dewasa, kejadian pada pria lebih sedikit daripada

wanita. Dosis yang lebih besar dan administrasi yang cepat menyebabkan

insidensi efek samping yang lebih tinggi. Selain itu, tipe kepribadian tertentu

tampaknya rentan terhadap perkembangan munculnya reaksi. Benzodiazepin

tampaknya menjadi kelompok yang paling efektif obat untuk melemahkan atau

untuk mengobati reaksi munculnya ketamin. Midazolam, lorazepam, dan

diazepam berguna dalam mengurangi reaksi terhadap ketamin. Midazolam

mengurangi efek psychotomimetic dari enantiomer (+) S.

Efek pada Sistem Respirasi

Ketamin memiliki efek minimal pada pernapasan sentral. Dapat terjadi

penurunan ventilasi menit sementara (1 sampai 3 menit) setelah pemberian bolus

induksi ketamin (2 mg/kg intravena). Dosis besar dapat menghasilkan apnea, tapi

jarang terlihat. Pada anak, ketamin dapat mempengaruhi kontrol ventilasi dan

dapat menjadi depresan pernafasan ketika obat diberikan dalam dosis bolus.

Ketamin menyebabkan relaksasi otot polos bronkus. Mekanisme untuk

efek ini mungkin akibat dari respon simpatomimetik terhadap ketamin, tetapi

studi menunjukkan ketamin dapat langsung melawan efek spasmogenic dari

carbachol dan histamin pada otot polos bronkus. Karena efek bronkodilasinya,

ketamin telah digunakan untuk mengobati status asthmaticus yang tidak responsif

terhadap terapi konvensional.

Page 25: Sudah Edit

Terlepas dari itu, ketamin masih memiliki masalah yang dapat

mengganggu pernapasan terutama pada anak-anak yaitu peningkatan sekresi

saliva. Peningkatan sekresi saliva dapat mengakibatkan obstruksi jalan napas atas

diikuti laringospasme. Selain itu, meskipun menelan, batuk, bersin, dan muntah

refleks relatif utuh setelah pemberian ketamin, ada bukti bahwa aspirasi tak

terlihat dapat terjadi selama anestesi ketamin.

Efek pada Sistem Kardiovaskuler

Ketamin menstimulasi sistem kardiovaskular dan biasanya berhubungan

dengan peningkatan tekanan darah, denyut jantung, dan cardiac output (lihat

Tabel 26-2). Peningkatan variabel hemodinamik dikaitkan dengan peningkatan

kerja dan konsumsi oksigen pada miokard. Perubahan hemodinamik tidak

berhubungan dengan dosis ketamine. Dosis kedua ketamin menghasilkan efek

hemodinamik kurang dari atau bahkan berlawanan dengan efek dosis pertama.

Perubahan hemodinamik setelah induksi cenderung sama antara pasien

sehat dan pasien dengan berbagai penyakit jantung bawaan atau didapat. Pada

pasien dengan penyakit jantung bawaan, tidak ada perubahan signifikan dalam

arah pirau. Pada pasien yang memiliki peningkatan tekanan arteri paru (seperti

katup mitral), ketamin tampaknya lebih mempengaruhi peningkatan resistensi

paru resistensi dibandingkan vaskuler sistemik.

Stimulasi dari sistem kardiovaskular tidak selalu diinginkan, dan beberapa

farmakologis metode telah digunakan untuk memblokir takikardia ketamin-

diinduksi dan hipertensi sistemik. Metode yang sukses termasuk penggunaan

antagonis adrenergik (α dan β), berbagai vasodilator dan clonidine. Sebelumnya,

telah digunakan benzodiazepin. Dosis rendah diazepam, flunitrazepam, dan

midazolam semua mengurangi efek hemodinamik ketamin. Hal ini juga

dimungkinkan untuk mengurangi takikardia dan hipertensi yang disebabkan

teknik infus kontinu ketamin dengan atau tanpa benzodiazepin. Inhalasi anestesi

dan propofol mengurangi efek hemodinamik ketamin.

Penggunaan

Page 26: Sudah Edit

Berikut di bawah ini berbagai dosis pemberian ketamin yang digunakan:

Table 26-9   -- Uses and Doses of Ketamine

Induction of general

anesthesia * 0.5-2 mg/kg IV4-6 mg/kg IM

Maintenance of general

anesthesia

0.5-1 mg/kg IV with N2O 50% in O215-

45 µg/kg/min IV with N2O 50-70% in O2

  30-90 µg/kg/min IV without N2O

Sedation and analgesia 0.2-0.8 mg/kg IV over 2-3 min

  2-4 mg/kg IM

Preemptive/preventive

analgesia0.15-0.25 mg/kg IV

N2O, nitrous oxide.

* Lower doses are used if adjuvant drugs such as midazolam or thiopental also

are given.

Induksi dan Pemeliharaan Anestesi

Induksi ketamin umumnya dilakukan pada pasien berisiko (ASA kelas IV) dengan

gangguan sistem pernapasan dan kardiovaskular (termasuk penyakit jantung

iskemik), khususnya pada pasien dengan penyakit saluran napas reaktif atau

pasien dengan kompromi hemodinamik baik hipovolemia atau cardiomyopathy

(bukan penyakit arteri koroner). Selin itu, induksi ketamin juga digunakan pada

pasien dengan perdarahan hebat dan syok septik.

Penyakit jantung lain yang dapat dikelola dengan baik dengan anestesi

ketamin adalah tamponade jantung dan perikarditis restriktif. Hal ini dikarenakan

adanya efek ketamin dalam mempertahankan denyut jantung dan tekanan atrium

Page 27: Sudah Edit

kanan. Ketamin juga sering digunakan pada pasien dengan penyakit jantung

bawaan, terutama pasien dengan pirau kanan ke kiri.

Ketamin dikombinasikan dengan propofol atau midazolam dapat diberikan

dengan infus kontinu untuk menghasilkan anestesi yang memuaskan untuk pasien

dengan penyakit jantung katup dan iskemik. Kombinasi dari benzodiazepin atau

sufentanil ditambah benzodiazepin dengan ketamin melemahkan atau

menghilangkan takikardia yang tidak diinginkan dan hipertensi dan perubahan

psikologis pasca operasi. Dengan teknik ini, didapatkan gangguan hemodinamik

yang minim, analgesia mendalam, amnesia, dan pemulihan yang lancar.

Penggunaan propofol ditambah ketamin dosis rendah juga telah populer sebagai

teknik anestesi IV total pasien yang menjalani operasi noncardiac. Keuntungan

dari kombinasi ini adalah pemeliharaan hemodinamik yang stabil dan depresi

ventilasi minimal jika memungkinkan ventilasi spontan.

Manjemen Nyeri

Ketamine efektif dalam terapi nyeri kanker, nyeri perifer, nyeri viseral,

migrain, dan nyeri neuropatik sentral. Ketamin dalam dosis kecil menurunkan

konsumsi analgesik pasca operasi Beberapa meta-analisis dari penggunaan dosis

rendah ketamin (20 sampai 60 mg) perioperatif telah dilakukan dimana terjadi

peningatan analgesia. Ketamine dikombinasi 1: 1 dengan morfin dalam interval

lockout 8 menit menghasilkan analgesia pasca operasi yang optimal. Selain itu,

dapat diberikan dalam bentuk bolus inisial 0,5 mg/kg diikuti dengan infus kontinu

dari 3 mg/kg/menit selama operasi dan 1,5 mg/kg/menit selama 48 jam setelah

operasi telah digunakan dengan sukses dalam artroplasti lutut total.

Sedasi

Ketamin digunakan untuk sedasi atau anestesi umum untuk prosedur pediatrik

seperti kateterisasi jantung, terapi radiasi, studi radiologis, dan perawatan gigi,

dengan dosis subanesthetic (≤1.0 mg/kg intravenously). Sebagai tambahan

anestesi regional untuk sedasi, ketamin diberikan dalam bolus intravena dengan

Page 28: Sudah Edit

dosis 0.5 mg/kg yang bisa dikombinasikan dengan diazepam intravena

(0.15 mg/kg).

ETOMIDATE

Sejarah

Etomidate (Amidate, Hypnomidate) adalah obat anestesi intravena dengan

hemodinamik stabil, depresi pernapasan minim, proteksi otak, dan farmakokinetik

memungkinkan pemulihan yang cepat setelah baik dosis tunggal atau infus

kontinu.

Karakteristik Fisikokimiawi

Etomidate merupakan turunan imidazol (R-(+)-pentylethyl-1H-imidazol-5

sulfat karboksilat). Berat molekulnya 342,36 kD, dan terdiri dari dua isomer,

dimana isomer (+) aktif sebagai hipnosis. Etomidate bersifat larut air dan

tidak stabil dalam larutan netral. Di Amerika Serikat, etomidate diberikan

sebagai propilen glikol 2-mg/mL (35% volume) larutan dengan pH 6,9 dan

osmolalitas 4640 mOsm/L. Di Eropa, emulsi lipid telah diperkenalkan dalam

upaya untuk mengurangi beberapa efek samping dari etomidate. Berbeda

dengan natrium thiopental, ketika etomidate dicampur dengan obat anestesi

lain, seperti penghambat neuromuskuler, obat vasoaktif, atau lidokain, tidak

menyebabkan pengendapan.

Metabolisme, Induksi, dan Pemeliharaan Anestesi

Etomidate dimetabolisme di hati terutama oleh hidrolisis ester dengan

asam karboksilat yang sesuai dari etomidate (besar metabolit) atau N-

dealkylation. Hanya 2% dari obat yang diekskresikan tidak berubah, sisanya

diekskresikan sebagai metabolit oleh ginjal (85%) dan empedu (13%).

Etomidate telah digunakan untuk induksi dan pemeliharaan anestesi (Tabel

26-10). Dosis induksi etomidate adalah 0,2-0,6 mg/kg, dan dikurangi dengan

premedikasi dengan opiat, benzodiazepin, atau barbiturat. Onset anestesi setelah

Page 29: Sudah Edit

dosis induksi rutin 0,3 mg/kg etomidate berlangsung cepat dan setara dengan

anestesi diperoleh dengan dosis induksi thiopental atau methohexital. Durasi

anestesi setelah induksi tunggal dosis berhubungan linier dengan dosis masing-

masing 0,1 mg/kg menghasilkan sekitar 100 detik ketidaksadaran. Dosis ulangan

dari etomidate dengan bolus atau infus. memperpanjang durasi hipnosis.

Pemulihan setelah beberapa dosis atau infus etomidate masih biasanya cepat.

Penambahan dosis kecil fentanil dengan etomidate untuk prosedur bedah singkat

mengurangi dosis yang dibutuhkan dari etomidate dan memungkinkan bangun

dari anestesi lebih cepat. Pada anak-anak, induksi dengan pemberian rektal

etomidate diperoleh dengan 6,5 mg / kg. Hypnosis terjadi dalam 4 menit. Pada

dosis ini, hemodinamik yang tidak berubah, dan pemulihan masih cepat.

Table 26-10   -- Uses and Doses of Etomidate

Induction of general

anesthesia0.2-0.6 mg/kg IV

Maintenance of general

anesthesia10 µg/kg/min IV with N2O and an opiate

Sedation and analgesiaLimited to periods of brief sedation because of

inhibition of corticosteroid synthesis

N2O, nitrous oxide.

Berbagai skema infus etomidate telah dirancang untuk pemeliharaan hipnotis

anestesi. Kebanyakan regimen bertujuan untuk mencapai level plasma 300 sampai

500ng/mL, yang merupakan konsentrasi yang diperlukan untuk hipnosis. Infus

dua dan tiga-tahap dapat digunakan, yang terdiri dari infus yang cepat awal

100µg/kg/menit selama 10 menit diikuti dengan 10µg/kg / menit setelahnya, atau

100µg/kg/menit selama 3 menit, 20µg/ kg/menit untuk 27 menit, dan

Page 30: Sudah Edit

10µg/kg/menit sesudahnya. Hilangnya kesadaran dengan teknik ini terjadi setelah

100 sampai 120 detik. Infus ini biasanya dihentikan 10 menit sebelum pasien

diharapkan bangun dari anestesi.

Farmakokinetik

Perjalanan waktu hilangnya plasma setelah bolus 0.3-mg/kg ditunjukkan pada Gambar 

26-17.   Kinetika   etomidate   paling   tepat   digambarkan   oleh  model   tiga-kompartemen 

terbuka. Obat ini memiliki distribusi waktu paruh inisial 2,7 menit, redistribusi paruh 29 

menit,  dan eliminasi  paruh 2,9-5,3   jam.  Bersihan etomidate  di  hati cukup tinggi   (18 

sampai   25   mL/kg/menit),   dengan   rasio   ekstraksi   hati   dari   0,5   ±   0,9.   Obat   yang 

mempengaruhi aliran darah hati mengubah waktu paruh eliminasi. Etomidate sebesar 

75% terikat protein. Kondisi patologis yang mengubah protein serum (misalnya, penyakit 

hati atau  ginjal)  mengubah  jumlah  fraksi  bebas  dan  dapat  menyebabkan dosis  yang 

diberikan menghasilkan efek farmakodinamik berlebihan. 

Figure 26-17  Simulasi waktu kadar plasma etomidate setelah dosis induksi

0,3 mg/kg. Kadar plasma diperlukan untuk hipnosis selama operasi adalah

300-500 ng/mL, dengan bangun biasanya terjadi pada kadar kurang dari 225

ng / mL.

Farmakologi

Page 31: Sudah Edit

Efek pada Sistem Saraf Pusat

Kerja utama etomidate pada SSP adalah hipnosis. Etomidate tidak

memiliki aktivitas analgesik. Kadar plasma yang diperlukan untuk pemeliharaan

anestesi adalah sekitar 300 sampai 500 ng/mL, untuk sedasi adalah 150 sampai

300 ng/mL, dan untuk bangun adalah 150 sampai 250 ng / mL (lihat Gambar. 26-

17). Mekanisme dimana etomidate menghasilkan hipnosis tidak sepenuhnya

dijelaskan, namun, tampaknya sebagian besar (tetapi tidak hanya) berhubungan

dengan GABA. Pada etomidate, tampak bahwa subunit β2 dan β3 yang lebih

penting untuk tindakan hipnotis dibanding subunit α1 GABAA.

Pada dosis 0,2 hingga 0,3 mg/kg, etomidate mengurangi CBF (sebesar

34%) dan CMRO2 (sebesar 45%) tanpa mengubah MAP. CPP dipertahankan atau

ditingkatkan, dan ada peningkatan dalam rasio supply-demand oksigen serebral.

Because cerebrovascular reactivity is still maintained after etomidate

administration,[427] hyperventilation theoretically may reduce ICP further when

used in conjunction with etomidate. In animals, etomidate reduced neuronal death

after acute cortical ischemic insult. [428] [429] Other investigators disagree on the

neuroprotective qualities of etomidate.[430] Deeper structures, such as the

brainstem, may not be afforded ischemic protection by etomidate.[431]

Karena reaktivitas serebrovaskular masih dipertahankan setelah pemberian

etomidate, hiperventilasi secara teoritis dapat mengurangi ICP. Pada hewan,

etomidate mengurangi kematian neuronal setelah iskemik akut kortikal. Namun,

struktur yang lebih dalam, seperti batang otak, mungkin tidak diberikan

perlindungan iskemik oleh etomidate.

Efek pada Sistem Respirasi

Etomidate memiliki efek sedikit pada ventilasi dibandingkan anestesi lain yang

digunakan untuk menginduksi. Etomidate tidak menyebabkan pelepasan histamin

baik pada pasien sehat atau pada pasien dengan penyakit saluran napas reaktif.

Respon ventilasi terhadap karbon dioksida ditekan oleh etomidate. Induksi dengan

etomidate menghasilkan periode singkat hiperventilasi, kadang-kadang diikuti

dengan periode sama singkat apnea yang menghasilkan sedikit peningkatan (±

Page 32: Sudah Edit

15%) dalam PaCO2, tapi tidak ada perubahan dalam tekanan parsial oksigen arteri

(PaO2). Cegukan atau batuk dapat menyertai induksi etomidate, dengan kejadian

serupa dengan yang setelah induksi methohexital.

Dalam percobaan laboratorium, etomidate tampaknya seefektif propofol dalam

relaksasi cincin trakea, tetapi kurang efektif daripada propofol dalam mencegah

kontraksi cincin trakea akibat agonis muscarinic. Kerja etomidate pada tonus

vaskular paru mirip dengan ketamin dan propofol.

Efek pada Sistem Kardiovaskuler

The minimal effect of etomidate on cardiovascular function sets it apart from

other rapid-onset anesthetics (see Table 26-2 ). [442] [443] An induction dose of

0.3 mg/kg of etomidate given to cardiac patients for noncardiac surgery results in

almost no change in heart rate, MAP, mean pulmonary artery pressure, pulmonary

capillary wedge pressure, central venous pressure, stroke volume, cardiac index,

and pulmonary and systemic vascular resistance.[442] A large dose of etomidate,

0.45 mg/kg (which is 50% larger than a normal induction dose),[444] also produces

minimal changes in cardiovascular variables. In patients with ischemic heart

disease or valvular disease, etomidate (0.3 mg/kg) produces similar minimal

alterations in cardiovascular variables.[442] In patients with mitral or aortic valve

disease, etomidate may produce greater changes in MAP (an approximate 20%

decrease)[438] than in patients without cardiac valvular disease. After induction

(18 mg) and infusion (2.4 mg/min), etomidate produces a 50% decrease in

myocardial blood flow and oxygen consumption, and a 20% to 30% increase in

coronary sinus blood oxygen saturation.[108] The myocardial oxygen supply-to-

demand ratio is well maintained. There is minimal effect on the QT interval.[445]

The hemodynamic stability seen with etomidate may be due partly to its unique

lack of effect on the sympathetic nervous system and on baroreceptor function. [122]

Etomidate lacks analgesic efficacy, however, and needs to be combined with an

opiate to prevent hemodynamic perturbations during laryngoscopy and intubation.

Efek minimal etomidate pada fungsi kardiovaskular membedakannya dari anestesi

cepat-onset lainnya (lihat Tabel 26-2). Sebuah dosis induksi 0,3 mg / kg etomidate

Page 33: Sudah Edit

diberikan kepada pasien jantung untuk hasil operasi noncardiac tanpa perubahan

denyut jantung, MAP, tekanan arteri paru, tekanan kapiler pulmonal, tekanan vena

sentral, volume sekuncup , indeks jantung, dan resistensi pembuluh darah paru

dan sistemik. Dosis 0,45 mg/kg (50% lebih besar dari dosis induksi normal), juga

menghasilkan perubahan minimal dalam variabel kardiovaskular. Pada pasien

dengan penyakit katup mitral atau aorta, etomidate dapat menghasilkan perubahan

besar dalam MAP (±20% ) dibandingkan pada pasien tanpa penyakit katup

jantung. Setelah induksi (18mg) dan infus (2,4mg/ min), etomidate menghasilkan

penurunan 50% dalam aliran darah miokard dan konsumsi oksigen, dan

peningkatan 20% sampai 30% saturasi oksigen koroner. Rasio supply-demand

oksigen miokard terpelihara dengan baik. Ada efek minimal terhadap interval QT

Stabilitas hemodinamik terlihat dengan etomidate mungkin sebagian disebabkan

kurangnya unik efek pada sistem saraf simpatik dan pada fungsi baroreseptor.

Etomidate kurang memiliki efek analgesik, dan harus dikombinasikan dengan

opiat untuk mencegah gangguan hemodinamik selama laringoskopi dan intubasi.

Efek Endokrin

Ledingham dan Watt pada tahun 1983 mempostulasikan bahwa efek

samping etomidate berupa penekanan adrenokortikal sekunder karena infus

jangka panjang etomidate adalah penyebab kematian meningkat.

Efek endokrin khusus dimanifestasikan oleh etomidate adalah

penghambatan reversibel dari hidroksilase 11β-enzim, yang mengubah 11-

deoxycortisol menjadi cortisol, dan efek yang relatif kecil pada 17α-hidroksilase

(Gambar 26-18). Hal tersebut berdampak pada peningkatan prekursor kortisol 11-

deoxycortisol dan 17-hidroksiprogesteron dan peningkatan ACTH. Blokade 11β-

hidroksilase dan, pada tingkat lebih rendah, 17α-hidroksilase tampaknya terkait

dengan radikal imidazol bebas dari etomidate terikat sitokrom P-450. Ha l   ini 

menyebabkan   penghambatan   resynthesis   asam   askorbat,   yang   diperlukan   untuk 

produksi steroid pada manusia. 

Page 34: Sudah Edit

Figure 26-18  Jalur untuk biosintesis kortisol dan aldosteron. Situs di mana

etomidate mempengaruhi cortisol-aldosteron sintesis oleh tindakan pada 11β-

hidroksilase (situs utama) dan 17α-hidroksilase (situs minor) diilustrasikan.

Efek Lainnya

Meskipun etomidate menyediakan hemodinamik yang stabil dan depresi

pernafasan minimal, terdapat beberapa efek samping bila digunakan untuk

induksi, termasuk mual dan muntah, nyeri pada injeksi, gerakan mioklonik, dan

cegukan. Etomidate telah dikaitkan dengan insiden (30% sampai 40%) sering

mual dan muntah. Baru-baru ini, etomidate dalam emulsi lipid dikaitkan dengan

kejadian yang sama mual pasca operasi dibandingkan dengan propofol.

Tromboflebitis superfisial vena dapat terjadi 48 sampai 72 jam setelah

injeksi etomidate. Kejadian mungkin 20% saat etomidate diberikan melalui jarum

Page 35: Sudah Edit

IV kecil (21-gauge). Injeksi intra-arterial etomidate tidak terkait dengan penyakit

lokal atau pembuluh darah. Nyeri pada injeksi, mirip dalam insiden rasa sakit

dengan propofol, dapat dasarnya dihilangkan dengan menyuntikkan lidokain

segera sebelum injeksi etomidate, dengan dosis 20 sampai 40 mg. Nyeri pada

injeksi berkurang lebih lanjut dengan menggunakan pembuluh darah besar.

Insiden nyeri injeksi adalah 0 sampai 50%. Formulasi lipid dari etomidate juga

dikaitkan dengan kejadian yang jauh lebih rendah dari nyeri pada injeksi,

thrombophlebitis, dan pelepasan histamin pada injeksi.

Insiden gerakan otot (mioklonus) dan cegukan juga sangat bervariasi (0

sampai 70%), namun myoclonus dapat dikurangi dengan premedikasi narkotika

atau 0,015 mg/kg midazolam 90 detik sebelum induksi. Etomidate meningkatkan

blokade neuromuskular dari penyekat neuromuskuler nondepolarizing.

Pembawa etomidate, propilen glikol, juga telah dilaporkan memiliki

beberapa efek negatif. Beberapa laporan menunjukkan bahwa propilen glikol

dikaitkan dengan hemolisis tingkat kecil. Selain itu, dosis tinggi infus

berkepanjangan telah dilaporkan mengakibatkan toksisitas propilen glikol

(keadaan hiperosmolar).

Penggunaan

Etomidate paling tepat digunakan pada pasien dengan penyakit jantung,

penyakit saluran napas reaktif, hipertensi intrakranial, atau kombinasi dari

gangguan yang menunjukkan perlunya agen induksi dengan terbatas atau

menguntungkan efek samping fisiologis. Stabilitas hemodinamik etomidate adalah

hal yang unik di antara anestesi onset cepat yang digunakan untuk menginduksi

anestesi.

Ketika etomidate digunakan dalam kombinasi dengan fentanil, titrasi

etomidate sampai 0,6 mg/kg mempertahankan tekanan darah dan denyut jantung

dalam kisaran sempit, menjaga tekanan perfusi koroner pada pasien dengan

penyakit arteri koroner probable, menumpulkan respon terhadap intubasi dan

menghindari stres.

Page 36: Sudah Edit

Meskipun bukti definitif efek neuroproteksi dari etomidate pada manusia

kurang, kombinasi data hewan dan laporan anekdot dari keberhasilan penggunaan

etomidate dalam prosedur bedah saraf membuat etomidate pilihan yang masuk

akal selama induksi bedah saraf. Selain itu, etomidate harus dianggap sebagai

anestesi untuk mengurangi peningkatan ICP untuk pemeliharaan tekanan perfusi

serebral atau koroner.

Pasien trauma dengan status volume dipertanyakan dapat dianestesi oleh

induksi etomidate. Meskipun efek simpatomimetik tidak langsung yang ada pada

induksi ketamin tidak ada, tidak ada depresi miokard langsung dan tidak ada

kebingungan dalam diagnosis diferensial delirium pasca operasi. Hal ini terutama

penting pada pasien yang trauma mungkin terkait dengan penggunaan narkoba

atau alkohol. Bila menggunakan obat pada pasien trauma, kehilangan kesadaran

dengan sendirinya dapat dikaitkan dengan output adrenergik menurun, dan

postinduction ventilasi terkontrol dengan sendirinya dapat memperburuk

penurunan preload. Kedua faktor ini dapat menyebabkan penurunan yang

signifikan pada tekanan darah pada induksi meskipun etomidate tidak memiliki

efek langsung terahadap kardiovaskular.

Etomidate juga berguna untuk intubasi di IGD dan ICU. Ketika digunakan

selama terapi electroconvulsive, etomidate dapat menghasilkan kejang lebih lama

dibandingkan dengan hipnotik lainnya. Sedasi berkepanjangan bagi pasien di

ICU, meskipun awalnya populer setelah rilis etomidate, kini kontraindikasi karena

penghambatan produksi kortikosteroid dan mineralokortikoid.

α-ADRENERGIK AGONIS: DEXMEDETOMIDINE

Sejarah

Agonis α2-adrenergik memberikan efek sedasi, anxiolysis, hipnosis,

analgesia, dan sympatholysis. Dorongan awal untuk penggunaan α2 agonis dalam

anestesi dihasilkan dari pengamatan yang dilakukan pada pasien selama anestesi

yang menerima terapi clonidine. Dexmedetomidine adalah agonis α2 yang lebih

Page 37: Sudah Edit

selektif dengan selektivitas 1600 lebih besar untuk reseptor α2 dibandingkan

dengan reseptor α1. Saat itu diperkenalkan dalam praktek klinis di Amerika

Serikat pada tahun 1999 dan disetujui oleh FDA hanya sebagai obat penenang

jangka pendek (<24 jam) untuk ventilasi mekanik pasien ICU dewasa.

Dexmedetomidine sekarang digunakan luar ICU, termasuk sebagai sedasi dan

analgesia tambahan di ruang operasi, obat penenang di unit diagnostik dan

prosedur, dan untuk aplikasi lain seperti detoksifikasi ameliorasi pada pasien

dewasa dan anak-anak.

Metabolisme dan Farmakokinetik

Dexmedetomidine dengan cepat didistribusikan dan secara ekstensif

dimetabolisme di hati dan diekskresikan dalam urin dan feses. Obat ini mengalami

konjugasi (41%), n-metilasi (21%), atau hidroksilasi diikuti oleh konjugasi.

Dexmedetomidine 94% terikat protein, dan konsentrasi rasio antara seluruh darah

dan plasma adalah 0,66. Parameter-parameter farmakokinetik ternyata tidak

dipengaruhi usia, berat badan atau gagal ginjal. Waktu paruh eliminasi

dexmedetomidine adalah 2 - 3 jam, dengan waktu paruh mulai dari 4 menit

setelah infus 10 menit hingga 250 menit setelah infus 8 jam.

Farmakologi

Dexmedetomidine adalah agonis α2 nonselektif. Jalur intraseluler meliputi

penghambatan adenilat siklase dan modulasi saluran ion Tiga subtipe dari α2

adrenoreseptor telah dijelaskan pada manusia yaitu α 2A, α2B, dan α2C.

Adrenoreseptor α2A terutama didistribusikan di perifer, sedangkan α2B dan α2C

di otak dan sumsum tulang belakang. Postsinaptik α2 adrenoreseptor terletak di

pembuluh darah perifer menghasilkan vasokonstriksi, sedangkan presinaps α2

adrenoreseptor menghambat pelepasan norepinefrin, berpotensi mengurangi

vasokonstriksi. Respon keseluruhan untuk α2 agonis adrenoreseptor berkaitan

dengan stimulasi adrenoreseptor α2 yang terletak di SSP dan sumsum tulang

belakang. Reseptor ini terlibat dalam efek simpatolitik, sedasi, dan antinosiseptif .

Page 38: Sudah Edit

Efek pada Sistem Saraf Pusat

a. Sedasi

α2 agonis menghasilkan efek sedatif-hipnotik melalui reseptor α2 di

lokus caeruleus dan analgesik pada reseptor α2 dalam lokus caeruleus dan

dalam sumsum tulang belakang. Kualitas obat penenang yang dihasilkan oleh

dexmedetomidine tampaknya berbeda dibandingkan dengan yang dihasilkan

oleh obat penenang lain yang bertindak melalui sistem GABA. Pasien yang

menerima infus dexmedetomidine sebagai bagian dari rejimen sedasi mereka

dalam pengaturan ICU pasca operasi dilaporkan sangat cepat jatuh tertidur dan

sangat mudah untuk bangun dan memiliki kemampuan untuk mengikuti

perintah dan bekerja sama ketika sedang diintubasi. Meskipun pada tingkat

sedasi dengan dexmedetomidine, ada depresi pernafasan yang terbatas, namun

memiliki tingkat keamanan yang luas.

α2 agonis bertindak melalui jalur endogen yang memperantarai tidur

untuk menghasilkan efek sedatif. Dexmedetomidine menghasilkan penurunan

aktivitas proyeksi caeruleus lokus ke inti preoptic ventrolateral. Hal ini

meningkatkan pelepasan GABAergic dan galanin dalam inti

tuberomammillari, menghasilkan penurunan pelepasan histamin dalam

proyeksi kortikal dan subkortikal. Kesamaan antara tidur alami (non-rapid eye

movement) dan dexmedetomidine-induced hipnosis adalah tetap

mempertahankan fungsi kognitif dan imunologi pada pasien di ICU).

Dexmedetomidine dapat menghasilkan sedasi mendalam, dan telah digunakan

sebagai anestesi IV total ketika diberikan pada 10 kali rentang konsentrasi

normal sedasi. α2 agonis memiliki keuntungan efeknya yang reversibel.

Serupa dengan reseptor adrenergik lain, α2 agonis juga menunjukkan toleransi

setelah pemberian berkepanjangan. Namun karena dexmedetomidine disetujui

oleh FDA hanya untuk sedasi jangka pendek (24 jam), toleransi,

ketergantungan, atau kecanduan tampaknya tidak menjadi masalah.

Dexmedetomidine dapat digunakan untuk pengobatan dalam detoksifikasi

opioid yang cepat, penarikan kokain, dan toleransi benzodiazepin dan opioid

iatrogenik diinduksi setelah sedasi berkepanjangan.

Page 39: Sudah Edit

b. Analgesia

Efek analgesik dexmedetomidine sangat kompleks. Alpha2 agonis

memiliki efek analgesik ketika disuntikkan melalui rute intratekal atau

epidural. Ketika dexmedetomidine disuntikkan ke dalam ruang epidural,

dengan cepat berdifusi ke dalam CSF (dalam satu studi, 22% dari seluruh

dosis yang disuntikkan diidentifikasi dalam CSF). Efek pada tekanan darah

lebih lambat dengan suntikan epidural dibandingkan dengan administrasi

intratekal. Efek epidural terlihat dalam 5 sampai 20 menit.

Efek pada Sistem Pernapasan

Dexmedetomidine pada konsentrasi yang menghasilkan sedasi signifikan

mengurangi ventilasi, namun tetap memiliki respon ventilasi terhadap

peningkatan karbon dioksida. Perubahan ventilasi tampak serupa dengan yang

diamati selama tidur alami. Tingkat pernapasan meningkat seiring dengan

peningkatan konsentrasi dari 14x/menit menjadi 25x/menit. Ketika

dexmedetomidine dan propofol dititrasi untuk tujuan akhir sedatif, keduanya tidak

menimbulkan perubahan dalam tingkat pernapasan.

Efek pada Sistem Kardiovaskular

Efek dasar α2 agonis pada sistem kardiovaskular adalah menurunkan

denyut jantung, penurunan resistensi pembuluh darah sistemik, dan secara tidak

langsung menurunkan kontraktilitas miokard, curah jantung, dan tekanan darah

sistemik. Dengan menggunakan α agonis sangat selektif, diharapkan untuk

mengurangi beberapa efek kardiovaskular yang merugikan dan memaksimalkan

sifat hipnotis-analgesik yang diinginkan. Efek hemodinamik dari bolus

dexmedetomidine pada manusia telah menunjukkan respon biphasic. Suntikan IV

akut 2 ug / kg menghasilkan peningkatan awal dalam tekanan darah (22%) dan

penurunan denyut jantung (27%) yang terjadi pada 5 menit setelah injeksi.

Peningkatan awal dalam tekanan darah mungkin karena efek vasokonstriksi dari

dexmedetomidine saat merangsang reseptor α2 perifer. Denyut jantung kembali ke

normal dalam 15 menit, dan tekanan darah secara bertahap menurun menjadi

sekitar 15% di bawah normal dalam 1 jam. Setelah suntikan IM dengan dosis

Page 40: Sudah Edit

yang sama, peningkatan awal dalam tekanan darah tidak terlihat, dan denyut

jantung dan tekanan darah tetap dalam 10% dari baseline.

Efek samping yang sering dilaporkan dari dexmedetomidine adalah mulut karena

penurunan produksi air liur.

Penggunaan

Dexmedetomidine telah disetujui sebagai obat penenang jangka pendek

untuk pasien dewasa yang diintubasi di ICU. Hal ini karena dexmedetomidine

yang banyak dilaporkan memiliki efek anxiolisis, sedasi, analgesia, dan

sympatolisis yang menguntungkan dengan depresi pernapasan minimal.

Intensive Care Unit

Dexmedetomidine memiliki keunggulan dibandingkan propofol untuk

sedasi pada pasien pasca operasi dengan ventilasi mekanik. Ketika kedua obat

dititrasi untuk sedasi yang sama, pasien dengan dexmedetomidine memerlukan

narkotika kurang signifikan (alfentanil 2,5 mg/jam vs 0,8 mg/jam). Denyut

jantung lebih lambat pada kelompok dexmedetomidine, sedangkan nilai MAP

sama. Rasio PaO2/FIO2 secara signifikan lebih tinggi pada kelompok

dexmedetomidine. Waktu untuk ekstubasi setelah penghentian infus serupa di 28

menit. Pasien yang menerima dexmedetomidine tampaknya memiliki ingatan

yang lebih besar saat mereka menginap di ICU, tetapi secara keseluruhan cukup

digemari untuk digunakan.

Beberapa studi lainnya telah menunjukkan kebutuhan opioid yang

menurun (> 50%) ketika dexmedetomidine digunakan untuk sedasi dibandingkan

dengan propofol atau benzodiazepin. Kebanyakan penelitian juga

menggambarkan hemodinamik yang lebih stabil saat dexmedetomidine digunakan

untuk sedasi. Ini adalah manfaat yang jelas pada pasien dengan risiko tinggi untuk

iskemia miokard. Untuk sedasi di ICU, digunakan dosis 0,5 sampai 1 mg / kg.

menghindari penggunaan secara bolus atau memberikan dosis yang lebih rendah

dikaitkan dengan episode bradikardia dan gangguan hemodinamik lainnya yang

lebih jarang. Infus 0,1 sampai 1 mg/kgBB/jam umumnya diperlukan untuk

mempertahankan sedasi yang memadai.

Page 41: Sudah Edit

Delirium di ICU merupakan faktor risiko untuk perawatan di ICU yang

lebih lama dan peningkatan mortalitas. Karakteristik unik dari dexmedetomidine

adalah efek sedasi yang memadai dengan depresi pernapasan minimal sehingga

dapat digunakan saat mulai melepaskan pasien dari ventilator. Siobal dan rekan

melaporkan keberhasilan penyapihan dari lima pasien berventilasi yang gagal

penyapihan sekunder untuk agitasi.

Anestesi

Sebagai premedikasi, dexmedetomidine IV digunakan dengan dosis 0,33-0,67

mg / kg yang diberikan 15 menit sebelum operasi tampaknya berkhasiat sambil

meminimalkan efek samping kardiovaskular hipotensi dan bradikardi. Dalam

rentang dosis, dexmedetomidine mengurangi kebutuhan thiopental ( ± 30%) untuk

prosedur singkat, mengurangi anestesi volatil (± 25%), dan lebih efektif

melemahkan respon hemodinamik terhadap intubasi endotrakeal dibandingkan

dengan fentanil 2 mg / kg . Dexmedetomidine juga telah dievaluasi sebagai

suntikan IM (2,5 mg / kg) dengan atau tanpa fentanil yang diberikan 45-90 menit

sebelum operasi. Rejimen ini memberikan efek anxiolysis yang sama

dibandingkan dengan fentanil IM ditambah midazolam dan menurunkan kejadian

menggigil pasca operasi, tetapi insiden yang lebih tinggi dari bradikardia.

Dexmedetomidine telah digunakan untuk sedasi untuk rumatan anestesi.

Dalam sebuah penelitian yang membandingkan kemanjuran dexmedetomidine dan

propofol sebagai agen obat penenang dalam kelompok 40 pasien yang menerima

anestesi lokal atau blok regional, dexmedetomidine (1 mg / kg diberikan lebih dari

10 menit) bila digunakan untuk sedasi intraoperatif menimbulkan efek yang lebih

lambat dari propofol (75 mg / kg / menit selama 10 menit), tetapi efek

kardiorespiratori serupa ketika dititrasi dengan sedasi yang sama. Laju infus rata-

rata dexmedetomidine intraoperatif untuk mempertahankan nilai BIS dari 70

sampai 80 adalah 0,7 mg / kg / menit. Dexmedetomidine sedasi telah berhasil

dilakukan pada pasien anak. Dua studi yang terdiri dari 140 anak usia 1 - 7 tahun,

dilaporkan menimbulkan sedasi yang sukses untuk scan MRI dibandingkan

dengan midazolam atau propofol.

Page 42: Sudah Edit

Dexmedetomidine dapat digunakan sebagai premedikasi 10 menit sebelum

bedah umum katarak untuk menurunkan tekanan intraokular (33%), mengurangi

sekresi katekolamin, menurunkan kebutuhan analgesik perioperatif dan pemulihan

yang lebih cepat. Untuk pemeliharaan anestesi, dexmedetomidine telah digunakan

pada pasien yang menjalani beberapa jenis operasi. Satu studi retrospektif dengan

dua calon, uji coba terkontrol secara acak pada pasien bedah bariatrik telah

menemukan bahwa anestesi seimbang dengan dexmedetomidine ditambah

desflurane atau propofol (0,5 sampai 0,8 mg / kg bolus ditambah 0,4 mg / kg / jam

infus) mengurangi skor nyeri pasca operasi dan konsumsi morfin, dan

meningkatkan hemodinamik dibandingkan dengan anestesi desflurane-fentanil

atau propofol-fentanil.

DROPERIDOL

Mekanisme Kerja

Droperidol bekerja sebagai antagonis reseptor dopamine, termasuk daerah

CTZ. Droperidol juga mengganggu transmisi saraf yang diperantarai serotonin,

norepinefrin, dan GABA. Hal ini menyebabkan droperidol mempunyai efek

penenang dan antiemetik. Secara perifer droperidol menghambat -adrenergik.

Struktur dan Aktivitas

Droperidol secara struktural berhubungan dengan haloperidol. Perbedaan

struktur menyebabkan droperidol mempunyai efek neuroleptik, sedangkan

haloperidol mempunyai efek antipsikotik.

Farmakokinetik

Absorbsi

Droperidol diberikan secara intramuskuler sebagai premedikasi dan untuk

induksi biasanya diberikan secara intravena.

Distribusi

Droperidol mempunyai distribusi yang cepat (waktu paruh distribusi 10

menit), efek sedatifnya lambat terjadi karena berat molekul yang tinggi dan ikatan

Page 43: Sudah Edit

protein yang kuat sehingga mengurangi penetrasi droperidol melewati sawar darah

otak.

Biotrasnformasi

Droperidol dimetabolsime secara luas di hati, dengan kecepatan

menyerupai etomidat dan ketamin.

Ekskresi

Hasil akhir biotransformasi diekskresikan melalui urin.

Efek pada Organ Tubuh

Kardiovaskuler

Efek blokade -adrenergik ringan droperidol menyebabkan sedikit

penurunan darah akibat dilatasi resistensi perifer. Pada pasien hipovolemik

efeknya dapat bertambah besar. Efek blokade -adrenergik menyebabkan

droperidol mempunyai efek antidisritmia. Pasien dengan pheochromocytoma

tidak boleh diberi droperidol sebab dapat menyebabkan pelepasan katekolamin

yang menimbulkan hipertensi berat.

Respirasi

Droperidol diberikan tunggal pada dosis lazim tidak secara signifikan

mendepresi napas dan bahkan dapat memperkuat respons ventilasi terhadap

keadaan hipoksia.

Otak

Droperidol menurunkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial melalui

vasodilatasi cerebral. Akan tetapi droperidol tidak mengurangi konsumsi O2 otak

berbeda dengan barbiturat, benzodiazepin, dan etomidat. Droperidol mempunyai

efek antiemetik yang kuat, namun lambatnya pemulihan membatasi

penggunaannya dalam operasi sehingga hanya digunakan dalam dosis rendah

(0,05 mg/kg sampai 2,5 mg).

Aktivitas antidopaminergik droperidol jarang menimblkan reaksi

ekstrapiramidal (mis. Torticolis, agitasi, oculogric crises) yang dapat ditangani

dengan pemberian diphenhydramin. Akan tetapi droperidol harus dihindarkan dari

pasien dengan penyakit Parkinson. Walaupun pasien dengan premedikasi

droperidol terlihat mengantuk dan lemas, namun secara mental mereka gelisah

Page 44: Sudah Edit

dan ketakutan. Karena itulah droperidol tidak diberikan sebagai premedikasi.

Droperidol adalah obat penenang, tidak mempunyai efek analgesia, amnesia, dan

ketidaksadaran pada dosis lazaim. Kombinasi droperidol dengan fentanyl

(innovar) menghasilkan keadaan analgesia, imobilitas dan hilangnya ingatan

(neuroleptanalgesia). Penambahan nitrat oksida atau obat-obat hipnotik

menyebabkan ketidaksadaran dan anestesi umum (neuroleptanesthesia) yang

menyerupai keadaan disosiatif pada penggunaan. Penambahan opioid dapat

menyebabkan disforia.ketamin.

Interaksi Obat

Droperidol berefek antagonis dengan levodopa dan dapat mempresipitasi

gejala-gejala Parkinson. Secara teoritis droperidol dapat menghambat efek anti -

adrenergik klonidin dan menyebabkan terjadinya rebound hypertension.

Droperidol dapat mengurangi efek kardiovaskuler dari ketamin.

Penggunaan dan Dosis Ketamin, Etomidat, Propofol dan Droperidol

Obat Penggunaan Cara Pemberian Dosis

Ketamin Induksi IV 1-2 mg/kg

IM 3-5 mg/kg

Etomidat Induksi IV 0,2-0,5 mg/kg

Propofol Induksi IV 1-2,5 mg/kg

Infus Rumatan IV 50-200 g/kg/menit

Infus Sedasi IV 25-100 g/kg/menit

Droperidol Premedikasi IM 0,04-0,07 mg/kg

Sedasi IV 0,02-0,07 mg/kg

Antiemetik IV

Page 45: Sudah Edit

Tabel Karakteristik Induksi Dan Kebutuhan Dosis Obat-Obat Anestesi

Inravena

Ringkasan Efek Obat Anestesi Nonvolatile

Jantung Respirasi Otak

Obat HR MAP Vent.drv Br.Dil CBF CMRO2 ICP

Barbiturat

Thiopental

Thiamylal

Methohexital 0`

Benzodiazepin

Diazepam 0/ 0

Lorazepam 0/ 0

Midazolam 0

Ketamin

Etomidat 0 0

Propofol 0 0

Page 46: Sudah Edit

Droperidol 0 0 0

* : efeknya tergantung dari besarnya pelepasan histamin

0 : tidak ada perubahan

0/ : tidak ada perbahan ataupun terjadi perubahan ringan

: menurun (sedikit, sedang , banyak)

: meningkat (sedikit, sedang, banyak)