REFRESHING PATOFISIOLOGI STROKE

Disusun Oleh : Novita Rachmawati 2007730093

Dokter Pembimbing : Dr. Susanto, Sp. S

KEPANITERAAN KLINIK STASE NEUROLOGI RUMAH SAKIT UMUM DAERAH CIANJUR FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA 2011

1

KATA PENGANTAR

Segala puji bagi Allah SWT, karena atas berkat rahmat dan inayah-Nya, Saya selaku co.ass ilmu syaraf dalam RSUD Cianjur dapat menyelesaikan tugas Refreshing yang berjudul Patofisiologi Strok ini dengan sukses, tak lupa shalawat serta salam, tercurahkan kepada Nabi Muhammad SAW, yang telah membimbing kita ke dalam naungan agama yang lurus. Refreshing ini dibuat bertujuan untuk menambah pengetahuan baik untuk Saya, maupun pembaca pada umumnya tentang definisi strok, klasifikasi dan patofisiologi dari strok itu sendiri. Selain itu, refreshing ini dibuat untuk menyelesaikan tugas saya, selaku co.ass ilmu saraf di RSUD Cianjur dengan harapan dapat menyelesaikan program co.ass ilmu saraf dalam RSUD Cianjur dengan baik dan sukses. Saya ucapkan terima kasih kepada teman-teman yang telah membantu dalam pembuatan laporan kasus ini, kepada orang tua yang telah mendukung saya baik material dan spiritual, tidak lupa ucapan terima kasih kepada Dr. Susanto Sp. S selaku dokter pembimbing, serta keluarga dan rekan-rekan yang turut mendukung terbentuknya makalah refreshing ini. Dalam refreshing ini, tentunya masih terdapat banyak kekurangan, oleh karena itu, saya harapkan kritik dan saran dari teman-teman, pembaca, dokter pembimbing.

Jakarta, Juni 2011

Penulis

2

PATOFISIOLOGI STOKE

DEFINISI Sindrome klinis yang ditandai dengan onset mendadak neurologi fokal yang didahului adanya gangguan vaskuler. Suatu manifestasi klinis gangguan peredaran darah otak yang menyebabkan defisit neurologis Point-poin penting definisi stroke: 1. Kelainan saraf yang terjadi sifatnya mendadak 2. Terdapat gangguan fungsional otak fokal maupun global 3. Disebabkan oleh gangguan vaskular diotak yang menyebabkan defisit

EPIDEMIOLOGI Diseluruh dunia stroke merupakan penyakit yang terutama mengenai populasi usia lanjut. Insiden pada usia 75-84 tahun sekitar 10 kali dari populasi usia 55-64 tahun. Di Inggris stroke merupakan penyakit ke-2 setelah infark miokard akut sebagai penyebab kematian utama. Di Amerika strok masih merupakan penyebab kematian ke-3 Menurut YASTROKI (Yayasan Stroke Indonesia) mengatakan bahwa angka kejadian stroke di Indonesia semakin meningkat tajam, bahkan saat ini Indonesia memiliki jumlah penderita strok terbanyak di Asia.

KLASIFIKASI STROKE Stroke dapat dibagi menjadi dua kategori utama yaitu, stroke perdarahan dan stroke iskemik. Dua kategori ini merupakan suatu kondisi yang berlawanan. Pada stroke hemoragik kranium yang tertutup mengandung darah yang terlalu banyak, sedangkan pada stroke iskemik terjadinya gangguan ketersediaan darah pada suatu area di otak dengan kebutuhan. oksigen dan nutrisi area tersebut. Setiap kategori dari stroke dapat dibagi menjadi beberapa subtipe, yang masingmasing mempunyai strategi penanganan yang berbeda. 1. Stroke Perdarahan 20% dari total kejadian stroke. Diakibatkan karena pecahnya suatu mikroaneurisma dari Charcot atau etat crible di otak. Dapat dibedakan berdasarkan:3

a. Perdarahan Intraserebral (PIS) Perdarahan langsung ke jaringan otak atau disebut perdarahan parenkim otak. Perdarahan intraparenkim spontan (nontraumatik) paling sering terjadi pada usia pertengahan dan lanjut, dengan insiden puncak pada usia sekitar 60 tahun. Sebagian besar disebabkan oleh rupture sebuah pembuluh intraparenkim kecil. Penyebab mendasar yang paling sering menyebabkan perdarahan parenkim otak primer adalah hipertensi yang menyebabkan lebih dari 50% kasus perdarahan dan secara klinis bermakna. Sebaliknya, perdarahan otak merupakan penyebab sekitar 15% kematian pada pasien dengan hipertensi kronis. (Kumar, Cotran, Robbins, Buku AjarPatologi Volume 2. 2007.Jakarta: EGC)

Pada perdarahan jenis ini arteri yang berfungsi memvaskularisasi otak ruptur atau pecah, sehingga akan menyebabkan kebocoran darah ke otak, dan kadang menyebabkan otak tertekan karena adanya penambahan volume cairan. Pada orang dengan hipertensi kronis terjadi proses degeneratif pada otot dan unsur elastik dari dinding arteri. Perubahan degeneratif ini dan ditambah dengan beban tekanan darah tinggi, dapat

membentuk penggembungan-penggembungan kecil setempat yang disebut aneurisma Cahrcot-Bourchard. Aneurisma ini merupakan suatu locus minorus resisten (LMR). Pada lonjakan tekanan darah sistemik, misalnya sewaktu marah, saat aktivitas yang mengeluarkan tenaga banyak, mengejan dan sebagainya, dapat menyebabkan pecahnya LMR ini. Oleh karena itu stroke hemoragik dikenal juga sebagai "Stress Stroke" (Warlow et. al., 2007). Lokasi predileksi untuk perdarahan intraserebral hipertensif adalah ganglia basalia, thalamus, nucleus serebeli, dan pons. Ancaman utama perdarahan intraserebral adalah hipertensi intracranial akibat efek masa hematom. Tidak seperti infark, yang meningkatkan tekanan intracranial secara perlahan ketika edema sitotoksik yang menyertainya bertambah berat, perdarahan intracranial meningkatkan tekanan intracranial dengan sangat cepat.

b. Perdarahan Subarakhnoid (PSA) Penyebab tersering dari perdarahan ini adalah ruptumya aneurisma arterial yang terletak di dasar otak dan perdarahan dari malformasi vaskuler yang terletak dekat dengan permukaan4

piamater. Penyebab yang lain dapat berupa perdarahan diatesis, trauma, angiopati amiloid, dan penggunaan obat. Pecahnya aneurisma ini menyebabkan perdarahan yang akan langsung berhubungan dengan LCS, sehingga secara cepat dapat menyebabkan peningkatan TIK. Jika perdarahan berlanjut dapat mengarah ke koma yang dalam maupun kematian. Perdarahan subarakhnoid yang bukan karena aneurisma sering berkembang dalam waktu yang lama (Caplan, 2007). Aneurisma yang menjadi sumber PSA dan PIS mempunyai perbedaan letak dan ukuran. Pada PIS aneurisma sering muncul pada arteri-arteri di dalam parenkim otak dan

aneurisma ini kecil. Sedangkan aneurisma pada perdarahan subarakhnoid muncul dari arteri-arteri diluar parenkim dan aneurisma ini mempunyai ukuran lebih besar (Warlow et. al., 2007). Jenis-jenis Aneurisma: y Aneurisma sakular (berry) Ditemukan pada titik bifurkasio arteri intracranial. Aneurisma ini terbentuk pada lesi pada dinding pembuluh darah yang sebelumnya telah ada, baik akibat kerusakan structural (biasanya congenital), maupun cedera akibat hipertensi. Lokasi tersering aneurisma sakular adalah arteri komunikans anterior (40%), bifurkasio arteri serebri media di fisura sylvii (20%), dinding lateral arteri karotis interna (pada tempat berasalanya arteri oftalmika atau arteri komunikasn posterior (30%) dan basilar tip (10%) y Aneurisma Fusiformis Pembesaran pembuluh darah yang memanjang (berbentuk gelondong) disebut aneurisma fusiformis. Aneurisma tersebut umumnya melibatkan segmen intracranial arteri karotis interna, trunkus utama arteri serebri media, dan arteri basilaris. Struktur ini biasanya disebabkan oleh aterosklerosis dan atau hipertensi, dan hana sedikit yang menjadi sumber perdarahan. Aliran yan lambat pada aneurisma fusiformis dapat mempercepat

pembentukan bekuan intra-aneurisma, terutama pada sisi-sisinya, dengan akibat stroke emboli atau tersumbatnya pembuluh darah perforans oleh perluasan thrombus secara langsung.5

y

Aneurisma Mikotik Dilatasi aneurisma pembuluh darah intracranial kadang-kadang disebabkan oleh sepsis dengan kerusakan yang diinduksi oleh bakteri pada dinding pembuluh darah. Aneurisma mikotik umumnya ditemukan pada arteri kecil otak. Terapinya terdiri dari terapi infeksi yang mendasarinya. Aneurisma kadang-kadang mengalami regresi spontan, struktur ini jarang menyebabkan perdarahan subarachnoid.

Tempat tersering intrakranial aneurisma: (a) arteri posterior inferior cerebellar, (b) arteri,basilar (c) arteri communicans posterior (PCA), (d) arteri carotis interal (ICA), (e) arteri communicans anterior (ACA), dan (f) percabangan dari arteri cerebri media (MCA).

2. Stroke Infark Sekitar 85% dari semua stroke disebabkan oleh stroke iskemik atau infark Stroke infark pada dasarnya terjadi akibat kurangnya aliran darah ke otak Pada keadaan normal, aliran darah ke otak adalah 58 ml/ 100 gr jaringan otak/ menit. Bila hal ini turun sampai 18 mU/100 gram jaringan otak setiap menit maka aktivitas listrik neuron terhenti tetapi struktur sel masih baik, sehingga gejala klinis masih reversibel. Penurunan aliran darah ini jika semakin parah dapat menyebabkan jaringan otak mati, yang sering disebut sebagai infrak. Jadi, infark otak timbul karena iskemik otak yang lama dan parah dengan perubahan fungsi dan struktur otak yang ireversibel. Perjalanan klinis pasien dengan stroke infrak akan sebanding dengan tingkat penurunan aliran darah ke jaringan otak, seperti yang dijelaskan di atas. Perjalanan klinis ini akan dapat mengklasifikasikan iskemik serebral menjadi 4, yaitu : 1. Transient ischemic Attack (TIA), adalah suatu gangguan akut dari fungsi fokal serebral yang gejalanya berlangsung kurang dari 24 jam dan disebabkan oleh thrombus atau6

emboli. Berdasarkan definisi stroke yang sudah dibahas di atas, maka TIA ini sebenarnya tidak termasuk ke dalam kategori stroke karena durasinya yang kurang dari 24 jam.

2. Reversible Ischemic Neurological Deficit (RIND). Seperti juga pada TIA gejala neurologis dari RIND juga akan menghilang, hanya saja waktu berlangsungnya lebih lama, yaitu lebih dari 24 jam, bahkan sampai 21 hari. Jika pada TIA dokter jarang melihat sendiri peristiwanya sehingga pada TIA diagnosis ditegakkan hanya berdasar keterangan pasien saja, maka pada RIND ini ada kemungkinan dokter dapat mengamati atau menyaksikan sendiri. Biasanya RIND membaik dalam waktu 24-48 jam. Sedangkan PRIND (Prolonged Reversible Ischemic Neurological Deficit) akan membaik dalam beberapa hari, maksimal 3-4 hari. 3. Stroke In Evolusion (progressing stroke) Pada bentuk ini gejala / tanda neurologis fokal terus memburuk setelah 48 jam. Kelainan atau defisit neurologik yang timbul berlangsung secara bertahap dari yang bersifat ringan menjadi lebih berat. Diagnosis progressing stroke ditegakkan mungkin karena dokter dapat mengamati sendiri secara langsung atau berdasarkan atas keterangan pasien bila peristiwa sudah berlalu.

4.

Complete Stroke Non Haemmorhagic Completed stroke diartikan bahwa kelainan neurologis yang ada sifatnya sudah menetap, tidak berkembang lagi. Kelainan neurologis yang muncul bermacam-macam, tergantung pada daerah otak mana yang mengalami infark.

Penyebab Iskemik Serebri : Tipe Infark 1. Infark Aterotrombotik Stroke Infark merupakan penyebab stroke yang tersering. Dari seluruh kasus stroke, sekitar 80% disebabkan oleh Infark, dan lebih dari setengahnya (44% dari seluruh kasus stroke) mempunyai penyakit aterombotik sebagai keadaan yang mendasarinya

7

Anatomi Perdarahan Otak Otak diperdarahi oleh 4 pembuluh darah besar yang sepasang A.corotis interna danA. Vertobralis yang di daerah basis cranii akan membentuk circulus Wallisi. A. carotis interna masuk ke dalam rongga tengkorak melalui canalis caroticus dan setinggi chiasma opticus akan bercabang menjadi A.cerebri media dan anterior, dan biasa disebut sistem anerior atau sistem karotis. Sistem karotis akan memperdarahi 2/3 bagian depan seebrum termasuk sebagian besar ganglia basalis dan capsula interna. Sedangkan a.vertebralis memasuki rongga tengkorak melalui foramen megnum dan bersatu di bagian ventral batang otak membentuk A. basilaris.Sistem ini biasa disebut sistem vertebrobasiler. Sistem ini memperdarahi cerebellum, batang otak, sebagian besar thalamus dan 1/3 bagian belakang cerebrum.

Bentuk dan posisi anatomis pembuluh darah dalam rongga cranium berpengaruh dalam terjadinya proses aterombotik pada pembuluh darah tersebut. Lesi aterosklerotik mudah terjadi pada tempat percabangan dan belokan pembuluh darah, karena pada daerah-daerah tersebut aliran darah mengalami peningkatan turbulensi dan penurunan shear stress sehingga endotel yang ada mudah terkoyak. Secara histologis, dinding pembuluh darah terdiri dari 3 lapis yang berturut-turut dari dalam ke luar disebut tunika intima, media dan adventisia. Bagian tunika intima yang berhubungan dengan lumen pembuluh darah adalah sel endotel. Pada pembuluh darah yang lebih besar, sel-sel endotel ini dilapisi oleh jaringan ikat longgar yang disebut jaringan subendotel. Tunika media terdiri dari sel-sel otot polos dan jaringan ikat yang tersusun konsentris dikelilingi oleh serabut kolagen dan elastik. Tunika media dipisahkan dari tunika intima oleh suatu membran elastis yang disebut lamina elastic interna, dan dari tunika adventitia oleh lamina8

elastica externa. Kedua lamina ini tersusun dari serabut elastis dimana celah antara serabutserabut tersebut dapat dilewati oelh zat-zat kimia dan sel darah. Tunika adventisia terdiri dari jaringan ikat yang tersusun longitudinal dan mengandung sel-sel lemak, serabut saraf dan pembuluh darah kecil yang memperdarahi dinding pembuluh darah (disebut vasa vasorum). Selsel otot polos pembuluh darah tersusun melingkar konsentris di dalam tunika media dan masingmasing sel dikelilingi oleh membrana basalis, serat-serat kolagen dan proteoglikan. Arteri mempunyai dinding yang lebih tebal dibandingkan dengan vena yang setingkat karena mengandung tunika media yang lebih tebal, namun diameter vena pada umumnya lebih besar. Arteri pada susunan saraf pusat menyerupai vena dalam hal ketebalan dindingnya, namun mempunyai lamina elastica interna yang lebih tebal. MEKANISME ATHEROSKLEROSIS DAN ATHEROTROMBUS Deposit lemak (atheroma) atau plak akan merusak dinding arteri sehingga terjadi penyempitan dan pengerasan vang menyebabkan berkurangnya fungsi pada jaringan yang disuplai oleh arteri tersebut. Berulangnya kerusakan dinding arteri akan membentuk bekuan darah yang disebut trombus. Pada proses ini akan terjadi penurunan aliran darah lebih lanjut. Pada beberapa kasus trombus akan membesar dan menutup lumen arteri, atau trombus dapat terlepas dan membentuk emboli yang akan mengikuti aliran darah dan menyumbat arteri di daerah yang lain. Pada kasus ini jaringan yang memperoleh vaskularisasi dari arteri tersebut akan mati karena kehilangan suplai oksigen secara cepat, yang bila hal ini terjadi di otak disebut stroke, dan bila terjadi di jantung disebut serangan jantung. Arteriosklerosis adalah sekelompok kelainan pembuluh darah yang ditandai oleh penebalan dan hilangnya elastisitas arteri. Lesi awal dari atherosklerosis Secara patologi anatomi, terdapat tiga jenis arteriosklerosis (Mitchell, 2005; Ross, 1999) Yaitu: 1. Atheroslclerosis; ditandai oleh pembentukan ateroma (plak di tunika intima yang terdiri dari lemak dan jaringan ikat) 2. Monckeberg's medial calcific sclerosis; yang ditandai dengan kalsifikasi tunika media, dan 3. Arteriolosklerosis; ditandai oleh proliferasi atau penebalan dinding arteri kecil dan arteriol

9

Adalah fatty streak. Fatty streak bisa ditemukan pada aorta dan arteri koroner pada individu dengan usia 20 tahun. Fatty streak merupakan hasil dari akumulasi serum lipoprotein di dalam tunika intima dinding pembuluh darah. Secara mikroskopik fatty streak menunjukkan gambaran lipid yang sarat akan makrofag, T limfosit dan smooth muscle cells. Fatty streak bisa berkembang menjadi plak fibrosa. Hasil dari akumulasi lipid yang progresif ini adalah migrasi dan proliferasi dari smooth muscle cells .Terdapat hubungan yang kompleks antara elemen selular dan lesi aterosklerotik Elemen seluler terdiri dari sel endotelial, sel-sel otot polos, platelet dan leukosit. Fungsi vasomotor, trombogenisitas dinding pembuluh darah, aktivasi system koagulasi, sistem fibrinolitik, migrasi dan proliferasi sel otot polos serta inflamasi celuler adalah proses kompleks yang berhubungan dengan proses biologi. Hall ini mempunyai kontribusi terjadinya atherogenesis dan manifestasi klinis dari atherosklerosis

1. Akumuiasi lipopprotein pada tunica intima Lipoprotein yang tertimbun terutama adalah LDL dan VLDL. hal ini bisa terjadi biasanya karena kebiasaan buruk seperti makan makanan tinggi kolesterol, dan jarang berolah raga. 2. Stress oksidatif Timbunan VLDL dan atau LDL akan dioksidasi karena pembuluh darahnya mengalami jejas (stress). 3. Aktivasi sitokin Stress oksidatifakan menimbulkan reaksi inflamasi. Sel-sel radang melepaskan mediator-mediator pro-inflamasi berupa sitokin sitokin. Misalnya, IL-2, TNF (Tumor Necrosis Factor). 4. Penetrasi monosit Sel-sel r adang juga menghasilkan s emacam Monocytc Chemotactic Factor sehingga monosit akan masuk sampai ke dasar tunika intima dan kemudian berubah jadi makrofag. 10

5. Migrasi makrofag dan pembentukan Foam Cell. Makrofag bermigrasi sambil memfagosit LDL yang tertimbun dan terbentuklah sel foam / sel sabun.

6. Migrasi Smooth Muscle Cells (SMCs) Selain migrasi makrofag, terjadi migrasi SMCs dari tunica media vasa menuju tunica intima yang menimbulkan akumulasi matriks. 7. Akumulasi matriks ektra selular Matriks ekstra selular misalnya serabut serabut hialin, kolagen, elastin, dan fibrosa. Matriks ini diproduksi oleh SMCs. 8. Kalsifikasi clan fibrosis Adanya akumulasi matriks ekstra selular menimbulkan kalsifikasi dan fibrosis plak aterom sehingga elastisitas dan diameter pembuluh darah berkurang Gambar klsifikasi dan fibrosis pada oklusi arteri

Aterosklerosis dan pembentukan plak yang terjadi selanjutnya menghasilkan penyempitan atau oklusi arteri dan merupakan penyebab stenosis arteri yang paling sering. Pembentukan trombus paling mungkin terjadi pada area di mana atherosklerosis dan penumpukan plak menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang paling berat.

PEMBENTUKAN THROMBUS Endotel pembuluh darah yang normal bersifat anti-trombosis. Hal ini disebabkan adanya glikoprotein dan proteoglikan yang melapisi sel endotel serta adanya prostasiklin (PGI2) pada endotel yang bersifat vasodilator clan inhibisi agregasi trombosit. Endotel yang mengalami kerusak`an akan menyebabkan darah berhubungan langsung dengan serat-serat kolagen pembuluh darah dan merangsang agregasi trombosit serta pengeluaran bahan-bahan dari makrofag yang mengandung lemak.11

Sewaktu kontak dengan matriks ekstraseluler yaitu kolagen, proteoglikan, fibronektin dan glikoprotein adhesif lain, trombosit akan mengalami reaksi meliputi: a) adhesi trombosit, b) perubahan bentuk dan sekresi, dan c) agregasi trombosit (Benett et al., 1990). Adhesi trombosit adalah menempelnya trombosit pada jaringan subendotelial. Mekanisme ini dimulai dengan adanya pembuluh darah yang luka (distungsi endotel). Adhesi trombosit ke subendotelium terjadi melalui interaksi antara glikoprotein trombosit lb dengan von Willebrand Factor (vWF). Paparan glikoprotein (GP) IIb/IIIa yang berikatan dengan fibrinogen dan vWF mengakibatkan agregasi trombosit. Sedangkan Glikoprotein memungkinkan adhesi langsung terhadap kolagen. Aktivasi trombosit ditandai dengan perubahan bentuk trombosit dari bentuk cakram menjadi bulat dengan pembentukan pseudopodia yang melekat pada endotel. Trombosit kemudian mensekresi ADP yang memulai terbentuknya agregasi trombosit.. Trombosit (pada manusia) telah diketahui mempunyai sejumlah reseptor pada pennukaannya yang dapat dipacu oleh berbagai senyawa agonis dalam sirkulasi (misalnya ADP yang dihasilkan oleh sel endotel, trombin dan tromboksan A2) yang menyebabkan perubahan-perubahan bentuk seperti pembentukan pseudopodia. Trombosit terkumpul di tengah dan melepaskan berbagai senyawa seperti ADP dan ion kalsium. Pelepasan ini penting karena kalsium diperlukan dalam kaskade pembekuan darah sedangkan ADP akan meningkatkan pelepasan ADP dari trombosit lainnya dan juga sebagai mediator poten agregasi trombosit. Reseptor fibrinogen glikoprotein IIb/IIIa akan mengakibatkan ikatan dengan fibrinogen sirkulasi dan memungkinkan interaksi trombosit-trombosit untuk mengawali pembentukan agregasi trombosit. Agregasi trombosit mula-mula dicetuskan oleh ADP yang dikeluarkan oleh trombosit dan kemudian melekat pada sub-endotel. Agregasi yang terbentuk disebut agregasi primer dan bersifat reversibel. Trombosit pada agregasi primer akan mengeluarkan ADP sehingga terjadi agregasi sekunder yang bersifat irreversibel. Di samping ADP, untuk terjadinya agregasi dibutuhkan ion kalsium dan fibrinogen. Mula-mula ADP akan terikat pada reseptornya di permukaan trombosit dan interaksi ini menyebabkan terbukanya reseptor untuk fibrinogen sehingga memungkinkan ikatan antara fibrinogen dengan reseptor tersebut. Kemudian ion kalsium akan menghubungkan fibrinogen tersebut sehingga terjadi agregasi trombosit. Agregasi trombosit diperantarai oleh interaksi fibrinogen dengan reseptor glikoprotein GP IIb/IIIa kompleks pada12

permukaan membran dengan perantara ion kalsiurn. Agregasi trombosit juga berkaitan dengan pelepasan kandungan granula (misalnya ADP dan 5HT) yang beberapa diantaranya menyebabkan pacuan trombosit lebih lanjut. Pelepasan ADP dan tromboksan A2 akan menyebabkan trombosit-trombosit selebihnya ikut beragregasi ke tempat kerusakan vaskuler yangterjadi. ADP menyebabkan trombosit membengak dan mendorong membran trombosit dari trombosit yang berdekatan unhik menempel satu sama lain. Seperti halnya reaksi pelepasan yang menginduksi pelepasan yang lebih banyak, ADP dan tromboksan A2 akan menyebabkan agregasi trombosit sekunder. Proses_ feedback positif tersebut menghasilkan formasi massa trombosit yang cukup besar untuk menutup kerusakan area endotelium (Hoffbrand & Petiti, 1998). Mekanisme aterogenesis belum diketahui secara pasti. Teori "response to injaury" menipakan teori yang paling bisa diterima. Kerusakan endotel menyebabkan terjadinya inflamasi vaskuler dan respon fibroploriferasi. Kemungkinan penyebab dari kerusakan endotel adalah oksidasi LDL kolesterol, agen infeksi dan toksin seperti asap rokok, hiperglikemia dan hiper-homosistinemia. Monosit yang bersirkulasi di dalam pembuluh darah akan menginfiltrasi tunika intirna dinding pembuluh darah dan makrofag yang berperan sebagai scavenger cells mengambil LDL kolesterol dan menjadi. foam cells. Aktivasi dari makrofag ini akan memproduksi beberapa faktor yang menyebabkan kerusakan endotel lebih lanjut. Peningkatan nilai LDL kolesterol akan menurunkan sejumlah antiOksidan pada endotel yang sehat dan menyebabkan metabolisme endotel yang abnormal. Oksidasi LDL mempunyai efek toksik dan menyebabkan gangguan pada dinding pembuluh darah yang berhubungan dengan perkembangan atherosklerosis. Disfungsi endotel ini meliputi kerusakan endotel untuk dilatasi dan vasokonstniksi. Disfungsi ini merupakan hasil inaktivasi nitric oxide karena banyak diproduksinya radikal bebas, pengurangan transkripsi dari nitric oxide sintase messeger RNA dan post transcriptional destabilization mRNA. Penurunan nitric oxide berhubungan dengan peningkatan adhesi platelet, peningkatan penghambat aktivasi plasminogen, penurunan aktivasi plasminogen, peningkatan tissue factor penimbunan trombomodulin dan gangguan heparin sulfat proteoglikan. Lebih lanjut LDL teroksidasi akan mengaktivasi proses inflamasi pada tingkat transkripsi gen dengan cara meningkatkan reguIasi, dari nuclear factor kappa-B, munculnya molekul adhesi dan peningkatan aktivasi monosit atau makrofag.

13

2. Infark Kardioemboli 20%-30% penyebab stroke adalah emboli , emboli dapat berasal dari jantung, arteri besar danpembuluh darah vena. Satu dari 6 stroke iskemik (15%) disebabkan oleh kardiemboli. Bekuan darah atau debris yang lepas dari anastomose di dinding pembuluh darah besar ekstrakranial, terbawa oleh aliran darah ke otak, dan menjadi sumbatan di end artery fungsional. Oklusi embolik pada trunkus utama arteri serebri menyebabkan infark luas pada seluruh teritori pembuluh darah tersebut(infark teritori). Hampir 90% emboli yang berasal dari jantung berakhir di otak, hal ini disebabkan karena: Aliran darah ke otak berasal dari arkus aorta sehingga emboli yang lepas dari ventrikel kiri akan disebarkan melalui aliran darah ke arteri karotis komunis kiri dan arteri brakhiosefalik. Jaringan otak sangat sensitif terhadap obstruksi aliran darah, sehingga emboli yang berukuran 1 mm sudah dapat menimbulkan gangguan neurologis yang berat, emboli dengan ukuran yang sama bila masuk ke jaringan lain dapat tidak memberikan gejala sama sekali. Emboli intra kranial terutama berada di hemister serebri, hal ini disebabkan oleh karena jumlah darah yang melalui arteri karotis (300ml/menit) jauh lebih banyak daripada yang melalui arteri vertebralis (100ml/menit), selain itu juga disebabkan oleh karena aliran yang berkelok kelok dari arteri subklavia untuk dapat mencapai sistem vertebralis. Emboli mempunyai predileksi pada bifurkasio arteri terutama pada cabang a.cerebri media, bagian distal a.basilaris dan a.cerebri posterior. Kebanyakan emboli terdapat di arteri cerebri media, bahkan emboli ulang pun memilih arteri ini juga, hal ini disebabkan karena arteri cerebri media merupakan percabangan langsung dari arteri karotis interna, dan arteri cerebri media akan menerima 80% darah yang masuk ke arteri karotis interna. Medula spinalis jarang terserang emboli, tetapi emboli dari abdomen danaorta dapat menimbulkan sumbatan aliran darah ke medulla spinalis dan menimbulkan gejala defisit neurologis Berbeda dengan emboli pada atherosklerosis, emboli dari jantung terdiri dari gumpalan darah (klot) yang lepas daya ikatnya dari dinding pembuluh darah atau jantung, emboli ini dapat pecah dan pindah ke pembuluh darah yang lebih distal sehingga bila dilakukan pemeriksaan angiografi setelah 48 jam emboli biasanya sudah tidak tampak.

14

Besarnya infark kardioemboli tergantung dari: Ukuran emboli Pembuluh darah arteri yang terkena Stabilitas dari emboli Sirkulasi kolateralnya Kelainan yang ditimbulkan oleh emboli dapat berupa: Obstruksi/sumbatan arteri, biasanya terdapat pada percabangan arteri, karena lumennya lebih kecil dari pada lumen jaringan dibagian distalnya dan siasis aliran darah, sehingga dapat terbentuk formasi rouleaux, yang akan membentuk klot pada daerah stagnasi baik distal maupun proksimal. Gejala neurologis dapat timbul segera dalam beberapa detik, bila pembuluh darah kolateralnya tidak segera berfungsi maka akan segera timbul perubahan irreversible maka fungsi neuron akan segera pulih. Iritasi, yang akan menimbulkan vasospasme lokal. Vasospasme yang masih dapat timbul sebagai respons terhadap emboli yang kecil, terutama pada orang muda dimana belum terjadi arterosklerosis. KELAINAN JANTUNG YANG DAPAT MENYEBABKAN KARDIOEMBOLI Penyakit katup jantung: Penyakit katup mitral Penyakit katup aorta Katup buatan Prolaps katup mitral (MPV) Gangguan pada atrium Fibrilasi atrium Aneurisma atrium Myxoma atrium Gangguan pada ventrikel Infark miokardium Aneurisma ventrikel

15

3. Infark Lakunar Stroke lakunar adalah infark kecil yang terletak pada bagian noncortical dari cerebrum (otak besar) dan brainstem (batang otak) dan merupakan hasil dari oklusi yang menembus cabang arteri cerebral, arteri cerebral media, arteri cerebral posterior, basilar, dan jarang terjadi pada arteri cerebral anterior dan tulang belakang. Stroke lakunar timbul bila pembuluh darah kecil yang mengalami lipohialinosis menjadi tersumbat dan timbul infark kecil. Stroke lacunar memiliki beberapa jenis ukuran dari ukuran yang besar yaitu 1,5 cm hingga 2,0 cm dan ukuran yang sangat kecil yaitu 3 mm hinga 4 mm. Infark lakunar dengan lipohialinosis ini disebabkan oleh hipertensi menahun dan tak ada hubungan dengan penyakit pembuluh darah arteri ekstrakranial, emboli otak atau diabetes. Infark ini setelah mengalami perbaikan akan meninggalkan lubang kecil yang disebut lacune ("danau"), sering ditemukan di ganglia basalis (putamen, nukleus kaudatus), talamus, pons dan krus posterior kapsula interna, dan jarangjarang di substansia alba serebral, krus anterior kapsula interna dan serebelum. Oleh karena infarknya kecil prognosisnya baik, dan dengan pengobatan hipertensi yang baik kambuhnya serangan dapat dihindarkan. Paling sering terdapat di nukleus lentikularis, terutama putamen, diikuti oleh pons, talamus dan nukleus kaudatus, jarang pada substansia putih otak. Lakun ini tak terdapat di kortek, jarang di serebelum dan tak pernah ada di medulla oblongata dan sumsum tulang.

Gejala-gejala fokal neurologik pada stroke ini akan membaik perlahanlahan dalam beberapa jam sampai beberapa hari; kadang-kadang didahului oleh satu atau beberapa serangan TIA, umumnya

16

pada 48 jam sebelumnya. Infark lakunar tidak ada hubungannya dengan timbulnya infark pada stroke tromboembolik. Infark lakunar dapat bermanifestasi dalam 4 macam sindroma: 1) Pure motor hemiparesis (infark di kapsula interim dan pons). 2) Pure sensory stroke (talamus). 3) Homolateral ataxia and aural paresis (kaps. Interna dan korona radiata). 4) Dysarthria and clumsy hand (pons).

Mekanisme kematian neuron pada stroke ditinjau dari aspek biomolekuler 1. Mekanisme kematian neuron pada stroke iskemik Aliran darah otak (ADO) adalah jumlah darah yang menuju ke otak (Tolias et al., 2006). Otak orang dewasa menggunakan 20% darah yang di pompa oleh jantung pada saat keadaan istirahat, dan darah dalam keadaan normal mengisi 10% dari ruang intrakranial (Shepherd, 2004). ADO secara ketat meregulasi kebutuhan dari metabolik otak, rata-rata aliran ADO dipertahankan 50 ml per 100 gram jaringan otak per menit pada manusia dewasa. Sangat penting untuk mempertahankan ADO dalam batas yang normal karena terlalu banyak ADO dapat meningkatkan tekanan intrakranial sehingga dapat menekan dan merusak jaringan otak, sedangkan terlalu sedikit ADO akan menyebabkan suplai darah yang tidak adekuat. Iskemik akan terjadi jika aliran darah ke otak di bawah 18-20 ml per 100 gram otak permenit dan kematian jaringan otak terjadi bila ADO turun di bawah 8-10 ml per 100 gram jaringan otak per menit. Di dalam jaringan otak terdapat biochemical cascade atau yang disebut sebagai iskemik cascade yang menyebabkan jaringan otak menjadi iskemik, yang lebih lanjut menyebabkan kerusakan dan kematian dari sel-sel otak. ADO ditentukan oleh beberapa faktor seperti viskositas darah, kemampuan pembuluh darah dalam berdilatasi, tekanan perfusi serebral yang ditentukan oleh tekanan darah dan tekanan intrakranial. Pembuluh darah serebral mempunyai kemampuan untuk mengubah aliran darah dengan cara mengubah diameter lumen pembuluh darah, proses ini disebut dengan autoregulasi. Konstriksi pembuluh darah akan terjadi bila tekanan darah meningkat dan akan berdilatasi bila tekanan darah menurun . Secara lebih lengkap, faktor-faktor yang mempengaruhi aliran darah otak (ADO) adalah sebagai berikut :17

y Faktor ekstrinsik 1. Tekanan darah sistemik ADO = tekanan perfusi / resistensi intrakranium = (tekanan darah sistemik - tekanan vena serebral) / resistensi intracranium. Tekanan vena serebral biasanya hanya 5 mmHg, sehingga yang paling berpengaruh adalah tekanan darah sistemik 2. Kemampuan jantung untuk memompa 3. Kualitas arteri karotis dan vertebrobasiler 4. Kualitas darah yang menentukan viskositas y Faktor intrinsik 1. Autoregulasi cerebral Vasokontriksi terjadi jika tekanan intra luminalnya meningkat, dan vasodilatasi terjadi jika tekanan intra luminalnya menurun Jika tekanan darah sistemik turun < 50 mmHg autoregulasi tidak lagi mampu mengaturADO. 2. Biokimiawi regional Kadar CO2 y Peningkatan kadar CO2 menyebabkan vasodilatasi arteria cerebral sehingga terjadi peningkatan ADO. y Neuron yang sudah mengalami infark, t idak bisa memproduksi COZ sehingga tidak bisa mengaktivasi sistem kolateral otak Kadar O2 Peningkatan konsentrasi OZ menyebabkan vasokonstriksi sehingga terjadi penurunan ADO. Asam laktat menyebabkan vasodilatasi [H+] atau pH y Asidemia akan meningkatkan ADO y Alkalosis akan menunulkanADO 3. Saraf otonom Saraf otonom tidak begitu penting dalam pengaturan ADO. Pada pasien stroke, hilangnya perfusi ke otak dalam beberapa detik sampai menit menyebabkan terjadinya cascade iskemik yang menyebabkan gambaran pusat sentral area infark irreversible yang18

dikelilingi area penumbra (potensial reversibel). Saat ada gangguan aliran darah ke otak otomatis otak akan kekurangan asupan O2 dan glukosa untuk proses fosforilasi oksidatif. Terjadilah proses oksidasi anaerob yang menghasilkan asam laktat. Otak mengalami asidosis, akibatnya terjadi denaturasi protein, influks Ca 2+ , udem glial, dan terjadi produksi radikal bebas. Apoptosis setelah iskemi ataupun reperfusi merupakan salah satu jalur utama yang mampu menyebabkan kematian sel-sel otak. pada respon terhadap proses oksidatif mitokondria maka membran luar mitokondria akan menjadi lebih permeabel, yang dapat menyebabkan translokasi Bax dari sitosol ke mitokondria dan melepaskan sitokrom c. Pelepasan sitokrom c ke mitokondria ini akan merangsang pembentukan apoptosome yang akan rnengarah ke proses fragmentasi DNA. sehingga banyak penelitian terapi yang diarahkan untuk mencegah proses apoptosis setelah iskemi maupun reperfusi Menurut Zhang et al. (2008), gangguan vaskularisasi otak secara mendadak misalnya karena iskemi dapat menyebabkan hilangnya sel-sel otak pada inti daerah iskemi secara mendadak, daerah inti ini dikelilingi oleh daerah yang masih berpotensi untuk mengalami kematian juga, daerah ini yang dikenal sebagai penumbra atau daerah periinfrak. Potensi penumbra yang masih dimungkinkan untuk mengalami rejuvenasi atau terselamatkan dari kematian inilah yang merangsang penelitian-penelitian tentang perubahan proses fisiologi yang terjadi beberapa jam atau hari setelah stroke. Telah diketahui bahwa proses iskemi dan reperfusi mampu merangsang produksi reactive oxygen species (ROS), disfungsi mitokondria dan pelepasan glutamat yang akan diikuti oleh depolarisasi yang berulang dan mampu menyebabkan perubahan kandungan elektrolit baik intra maupun ekstraseluler (kalsium, potasium, zinc). Perubahan eksitabilitas saraf dan elektrolit yang terjadi secara mendadak pada fase awal stroke dapat menyebabkan perubahan struktur saraf-saraf di daerah peri-infrak sehingga dapat mempengaruhi ketahanan hidup saraf-saraf didaerah tersebut. Di sisi lain kekurangan O2 dan glukosa akan menyebabkan deplesi ATP sehingga pompa Na-K-ATPase juga mengalami kegagalan. Hal ini akan menyebabkan proses depolarisasi membran sehingga terjadilah Na influks. Na masuk ke intrasel dengan membawa Cl- dan H2 0, akibatnya sel akan mengalami pembengkakan dan osmolisis.

19

Terjadinya depolarisasi sel dan pembengkakan sel akan menyebabkan glutamate keluar ke ruang ekstraseluler. Hal ini akan memacu reseptor-reseptor glutamate pada sel. Ada 2 bentuk reseptor glutamat yaitu: I . Reseptor metabotropik Reseptor yang bergandengan dengan protein G dan memodulasi second messenger dalam sel, seperti inositol tiophospat, kalsium, dan nukleotid siklik. 2. Reseptor ionotropik Reseptor yang berhubungan dengan saluran ion membran. Reseptor ini dibagi lagi menjadi: reseptor NMDA (N-methyl ID-aspartate ), AMPA (alpha-amino-3-hidroksi-5-methyl-Daspartate), dan reseptor kainate. Rangsangan pada setiap reseptor glutamat ionotropik akan menyebabkan

depolarisasi membran oleh karena masuknya ion yang bermuatan positif dan secara tidak langsung merangsang voltage gated calcium channel. Reseptor NMDA dapat memasukkan kalsium dan natrium ke dalam sel dan rangsangan yang berlebihan akan menyebabkan kelebihan Ca2+ ke dalam neuron. Reseptor AMPA-kainate berhubungan dengan saluran ion dan agak kurang permeable terhadap Ca2+.Masuknya kalsium kedalam neuron dapat mengaktivasi nuclear enzymes, misalnya protein kinase C, Ca Calmodulin / dependent protein kinase II, fosfolipase, nitrit oxide sintesa, endonuklease, dan ornitin dekarboksilase. Semuanya ini menyebabkan kerusakan sel membran dan struktur neuron lainnya sehingga terjadi kematian sel. Radikal bebas, asam arakhidonat dan nitrit oksida yang timbul karena proses di atas akan menimbulkan kerusakan neuron selanjutnya. Dalam beberapa jam dan hari setelah serangan stroke, spesifik gen akan teraktivasi dan menyebabkan pelepasan sitokin dan faktor-faktor lain yang menyebabkan inflamasi serta gangguan pada mikrosirkulasi. Proses tersebut menyebabkan iskemik penumbra secara progresif semakin memburuk dan kemudian bersatu dengan inti infark. Hal ini terjadi dalam beberapa jam setelah onset stroke. Tujuan utama dari terapi akut iskemik stroke adalah menyelamatkan area hipovolemia pada iskemik penumbra. Area oligemia bisa diselamatkan dengan menghambat proses iskemik (neuronal protection) dengan menurunkan durasi iskemik (memperbaiki aliran darah pada daerah yang iskemik)20

2. Mekanisme kematian neuron pada stroke perdarahan Pada stroke perdarahan, kematian neuron terjadi karena tiga hal berikut : 1. Efek Toksik Darah Eritrosit dapat menyebabkan kematian sel-sel neuron. 2. Peningkatan TIK yang berakibat iskemia global karena penekanan pembuluh darah di seluruh otak. Mekanismenya sama seperti pada stroke iskemik. 3. Pelepasan agen-agen vasokonstriktor seperti serotonin, prostaglandin, dan darah yang mengakibatkan terjadinya iskemi fokal dan akhirnya kematian neuron.

21

DAFTAR PUSTAKA

Baehr, M dan M. Frotscher. Diagnosis Topik Neurologi Duus. 2010. Jakarta: EGC

Gofir, Abdul. Manajemen Stroke, Evidance Based Madacine. 2009. Yogyakarta: Pustaka Cendekia Press

Kumar, Cotran, Robbins, Buku Ajar Patologi Volume 2. 2007.Jakarta: EGC

Sudoyo, Aru WW dkk. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi V. 2010. Jakarta: Pusat Penerbit Ilm u Penyakit Dalam.

22