SKDI

Patofisiologi InfeksiMycobacterium tuberculosis

Oleh:Dr. Hendrikus MB Bolly

18 Juli 2011

Definisi• Tuberkulosis adalah penyakit menular

langsung yang disebabkan oleh kumanMycobacterium tuberculosis

Epidemiologi

Prevalensi TBC di Indonesia• 2004: 110/100.000 penduduk• 2009: 253/100.000 penduduk

Indonesia berhasil bergeser ke peringkat ke-5 (sebelumnya ke-3) jumlah penderita terbanyak secara global (2009).

Keberhasilan pengobatan 2010 : 89,7%

Epidemiologi

• Estimasi Badan Kesehatan Dunia (WHO) dalam Progress Report MDR dan XDR TB per 23 Maret 2011:

• Indonesia peringkat ke-9 dari 28 negara dengan beban MDR tertinggi di dunia.

PendahuluanFaktor yang mempengaruhi penurunan penyakit

infeksi di abad 20.

Cohen, Mitchell L. Changing patterns of infectious disease. Nature 406 (2000) 762-767

Faktor yang mempengaruhi timbulnya penyakit infeksi. Perubahan sosial, teknologi, lingkungan dan mikroorganisme menyebabkan peningkatan supsepbilitas host dan atau transmisi penyakit serta evolusi kuman baru atau kuman resistant antibiotik

Cohen, Mitchell L. Changing patterns of infectious disease. Nature 406 (2000) 762-767

Anatomi

Cara Penularan

Sumber: Pasien TB BTA+

Modus:Droplet nuclei di udara

Saat penderita batuk/bersin

Faktor Terpajan:Konsentrasi percikan di udaraLamanya menghirup udara tsb

Daya Penularan:Derajat Ke (+)

Makin + makin menular

Warning:* Kuman hasil percikan bertahan beberapa

jam dalam ruang gelap dan lembab* Sinar Matahari langsung Bunuh Kuman

Faktor Risiko Kejadian TBC

Badan Penanggulangan Tuberkulosis Nasional, 2007

Riwayat Alamiah

Pasien yang tidak diobati Setelah 5 tahun:• 50% meninggal• 25% sembuh sendiri (imunitas tinggi)• 25% kasus kronis tetap menular

Karakteristik Agent• Bacilus tipis nonmotil• Ukuran panjang 2-4 µm• Obligat aerobik suka pada jaringan

konsentrasi O2 spt apex paru dan korteks renal• Dinding sel: seperti lapisan lilin• Komplit genom: H37Rv

Struktur Envelop Sel Mycobacterium tuberculosis• LAM,

lipoarabinomannan• LM, lipomannan• PIM, phosphatidyl

inositol mannosides.

Park, Se-Ho and Albert Bendelac . CD1-restricted T-cell responses and microbial infection. Nature 406 (2000) 788-792

Antigen tersebutmenarik karenamenyebabkan suatustruktur dinding selyang secara unikresisten.

Struktur Envelop Sel Mycobacterium tuberculosis

• Dinding sel MTB terdiri atas komponen strukturlipid: - mycolic acids, - glucose monomycolate dan- derivat lipoarabinomannans (LAM) sepertiphosphatidylinositolmannosides dikenali oleh CD1b- hexose-1-phosphoisoprenoid dikenali olehCD1c.

• Antigen yang dominan tersebut dikenali oleh ab-T-cell-receptor (TCR) berbeda tiap individu.

Fase respon host terhadap infeksi

Strategi Mikroba melawan dayatahan Host

Aksi Defense HostFagositik

Counteraction mikrobaSurvival after phagocytosis

MTBInhibit lysosome fusion

Infeksi dan Invasi Makrofag

• Interaksi MTB dan host manusia dimulaiketika droplet nuclei mengandungmikroorganisme dari pasien infeksius diinhalasi.

• Myoritas basil yang diinhalasi terjebak disaluran nafas atas dan akan dipaksakeluar oleh sel mukosa bersilia, hanya10% yang mencapai alveoli.

Patofisiologi

• Interaksi antara MTB vs Host dipengaruhi oleh genetkkeduanya

• Interaksi potensial antara basil yang masuk dengan antibodi Penting untuk investigasiterbaru.

InhalasiDroplet Nuclei

MengandungSejumlah kecilTuberkel Bacilli

Deposit di airspaceterminal

Site exposure initial:Lobus inferior dan medius(krn ventilasi lebih tinggi)

Di Paru

Tuberkel basil difagositosis oleh makrofag alveolar danSel dendritik

Tuberkel basil mempunyai kapasitas untuk invasiAlveolar type 2 (type 2 pneumocyte)

InteraksiInisial

TLR dipermukaan fagosit mengalami ligasi oleh lipoglycxan LAM

TLR mengurus invasi dan ligasi+

Fagositosis

Produksi Chemokine yang akan merekrutMonosit dan Limfosit membentuk Fokus Imflamasi

Ca Ca 2+ 2+ intraselulerintraseluler meningkatmeningkat

Jalur Ca 2+/calmodulin yang menyebabkanFusi fagosom-lysosome

GAGAL

Basil akan tetap survive di dalam fagosom

Jika bacil tetap berada di fagosom hingga matur,Replikasi dimulai dan makrofag ruptur keluarkan isi basilarinya

LAM

• > 50% host tidak akan memanifestasiinfeksi MTB oleh karena pengaruhresisten inate.

• Sel bronkoalveolar kontak host peningkatan frekuensi MTB-reactive IFNγ sel yang berkontribusi dalam proteksilokal.

Host yang rusak Resistensi inate

Bacilus dengan kapasitas Multiplikasi intraseluler

Kematian sel nekrotikDengan cara keluarkan >>banyak Basil ke space alveolaris

Populasi sel T dan sel NKAktivasi makrofag alveolar

dan monosit

Bunuh MTB

Basil mengeluarkan sel lisisTersebar di spatium alveolar

Infeksi Seluruh tubuh

Masuk limph node regional(limfogen)

Pembuluh darah(hematogen)

• 95% manusia yang terinfeksi basilus tidakmenunjukan gejala klinis.

• Pada kelompok ini interaksi inisial antarabasilus dan sel host induksi imunitasspesifik melawan MTB

• Imunitas tsb mengontrol infeksi primer danpertahankan foci organisme persistent yang secara klinis bersifat latent

• Makrofag yang terinfeksi tuberkel basil dan sel dendritik menyajikan antigen MTB ke sel T yang sesuai reseptor antigen spesifik Ekspansi sel memori imun

Infeksi Lanjutan

Makrofag di alveolar mengeluarkanSitokin multipel:

*IL-1*IL-6*IL-12

*TNF-α*Granulosit makrofag colony Stimulating factor (GM-CSF)*Chemokine IL8 & RANTES(Regulated Upon Activation

Normal –T Cell Expressed & Secreted

Memfasilitasi perekrutanLimfosit dan Monosit

• Limfosit-T CD4 berperan penting dalampertahanan imun melawan infeksi TB

• Risiko perkembangan TB pulmonal danbentuk akut TB ekstra pulmonalberhubungan dengan penurunan jumlahCD 4 pada orang yang terinfeksi HIV.

Sel T antigen spesifik(CD4 dan CD8)

Produksi faktor aktivasi makrofag(GM-CSF dan INF-gamma)

Bunuh MTB intraseluler & Membentuk GRANULOMA

Sitokin TNF-alfa diproduksi oleh selyang terinfeksi MTB

Morbiditas:Demam, Wasting (Malaise),

hypotensi

PenyempitanSaluran Nafas

HipersekresiMukus

Neural afferenthyperresponsiveness

IMFLAMASI

Hemoptysis

Granuloma Pecah

Hemoptysis-Warna merah cerah-Kadang darah segar

-Tercampur di sputum

Hematemesis:-Warna coklat-kehitaman

(ph lambung)-Ada sisa makanan

-Jatuh ke lantai: kopi tumpah

Gejala Klinis TBCGejala utama pasien TB paru adalah batuk berdahak

selama 2-3 minggu atau lebih.Batuk dapat diikuti dengan gejala tambahan: • dahak bercampur darah• batuk darah• sesak nafas• badan lemas• nafsu makan menurun• Berat badan menurun• Malaise • Berkeringat malam hari tanpa kegiatan fisik,• Demam meriang lebih dari satu bulan.

Jawab Bagaimana Bisa Seperti ITU?

PF

Apical rales/crackles,

Radiografi(A) Primary (Ghon) complex in a 7-year-old child shows an illdefinedconsolidation in the right upper lung field together with enlargement of the draining lymph nodes (arrow).

(B) Thickening of the pleura in the right upper lobe. There are multiple calcified nodules in both lung fields. Active disease cannot be excluded in a patient with this radiographic appearance

Radiografi(C) Right upper lobe consolidation and cavitation caused by active tuberculosis.

D) Multiple nodular densities throughout the lungs of a child with miliary tuberculosis.

MDR DAN XDR TBC

• Multidrug-resistant TB (MDR-TB) is caused by bacteria that are resistant to the most effective anti-TB drugs (isoniazid and rifampicin). MDR-TB results from either primary infection or may develop in the course of a patient's treatment.

• Extensively drug-resistant TB (XDR-TB) is a form of TB caused by bacteria that are resistant to isoniazid and rifampicin (i.e. MDR-TB) as well as any fluoroquinolone and any of the second-line anti-TB injectable drugs (amikacin, kanamycin or capreomycin).

• Resistance to RIF is caused by mutations in the gene rpoB that coding RNA polymerase (RNAP) on β-subunit, determinant of RIF resistance (codons 507-533), with the highest frequency at codon 526 and 531.1-2 These mutations cause the RIF does not function in inhibiting the transcription initiation process.