PASIEN DENGAN FUNGSI HATI MENURUN

SALAH SATU FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DOSIS OBAT

• Penurunan fungsi hati dan ginjal pada usia tua dan pasien yang hati dan ginjalnya abnormal, dapat menurunkan klirens obat dan meningkatkan akumulasi obat dalam tubuh sehingga menyebabkan toksisitas. Usia lanjut secara individu dapat memberikan respon yg abnormal terhadap sejumlah obat karena perubahan sensitifitas reseptor terhadap obat atau karena perubahan organ dan jaringan.

• Model farmakokinetik merupakan model matematika yang menggambarkan hubungan antara dosis dan konsentrasi obat dalam setiap individu

• Konsentrasi obat dalam plasma harus diketahui karena obat memerlukan kadar minimum yg harus dicapai (bervariasi pada setiap obat) untuk dapat memberikan efek. Posisi kadar ini pada grafik disebut sebagai MEC (Minimum efective concentration).Sedangkan obat juga punya kadar maksimum yg tidak boleh dilewati,karena dapat menimbulkan toksisitas, biasa disebut dg MTC (Minimum toxic concentration).

Jadi parameter farmakokinetika suatu obat meliputi :

1. Tetapan Laju absorbsi (Ka)2. Tetapan Laju eliminasi (K)3. Waktu paruh (T1/2), Volume distribusi (Vd) dan Klirens (Cl)4. AUC, Tmax dan Cmax, serta durasi kerja obat..

ANATOMI

HATI TDK NORMALHATI NORMAL

FUNGSI HATI• Untuk metabolisme protein, lemak, dan karbohidrat. tergantung kepada

kebutuhan tubuh, ketiganya dapat saling dibentuk. • Untuk tempat penyimpanan berbagai zat seperti mineral (Cu, Fe) serta

vitamin yang larut dalam lemak (vitamin A,D,E, dan K), glikogen dan berbagai racun yang tidak dapat dikeluarkan dari tubuh (contohnya : pestisida DDT).

• Untuk detoksifikasi dimana hati melakukan inaktivasi hormon dan detoksifikasi toksin dan obat.

•Untuk fagositosis mikroorganisme, eritrosit, dan leukosit yang sudah tua atau rusak. •Untuk sekresi, dimana hati memproduksi empedu yang berperan dalam emulsifikasi dan absorbsi lemak

• FUNGSI UTAMA HATI : SBG BIOTRANSFORMASI• Yaitu perombakan didalam hati terutama dilakukan

oleh enzim-enzim mikrosomal (salah satu elemen dari protoplasma sel dengan bentuk granul halus, terdapat di dalam mikrosom sel hati. )

Ada 2 reaksi dalam proses metabolisme obat, yaitu:

1.Reaksi perombakan /perubahanReaksi penambahan gugus fungsional ke dalam senyawa non polar

atau merubah gugus fungsional senyawa asing sehingga dapat meningkatkan polaritas dan menurunkan aktivitas biologiknya atau dapat mengaktifkan bahan-bahan karsinogenik

• oksidasi : alkohol, aldehid, asam dan zat hidrat arang dioksidasi menjadi CO2 dan air. Sistem enzim oksidatif terpenting di dalam hati adlah cytochrom P 450, yang bertanggung jawab thd banyaknya reaksi perombakan oksidatif.

• reduksi: mis. Kloralhidrat direduksi menjadi trikloretanol, vit C menjadi dehidroaskorbat .

• hidrolisa: molekul obat mengikat suatu molekul air dan pecah menjadi dua bagian mis. Penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase, dan asam karboamida oleh amidase

2. Reaksi penggabungan (konyugasi): molekul obat bergabung dengan suatu molekul yang terdapat di dalam tubuh hingga mudah larut dalam air/bersifat polar, misal:

- asetilasi: asam cuka mengikat gugus amino yg tak dapat dioksidasi

- sulfatasi: asam sulfat mengikat gugus OH fenolik menjadi ester.

- glukuronidasi: asam glukuronat membentuk glukuronida dgn cara mengikat gugus OH.

- metilasi; molekul obat bergabung dengan gugus CH3, misal nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat metilnya

Contoh obat-obat yang dimetabolisme di hati:

1. Amitriptilin• Kategori terapetik : Antidepresan trisiklik,

antimigrain• Metabolisme : Dimetabolisme dihati menjadi

nortriptilin yang aktif, derivate hidroksi dan derivate terkonjugasi.

• Range kadar terapetik dalam darah : 100-250 ng/mL (SI : 360-900 nmol/L) Kadar toksik dalam darah : Lebih dari 0,5 µg/mL

• Dosis maksimum : sekali 30 mg, sehari 300 mg.

2. Acetaminofen• Mempunyai aktivitas sebagai analgetik dan antipiretik dengan sedikit efek

antiinflamasi.• Acetaminofen berefek menghambat sintesa prostaglandin di otak tetapi

sedikit aktivitasnya sebagai inhibitor prostaglandin perifer. Tidak menghambat aksi platelet normal, aktivitas prothrombin, atau merusak GI mucosal.

• Absorpsi cepat dari traktus GI, konsentrasi plasma puncak tercapai pada 0,5-2jam. Pada dosis terapi, obat bentuk tak terikat plasma protein; pada over dosis 20-50% terikat protein.

• Dimetabolisme terutama dihati sebagai konjugat tak aktif dengan asam glukuronat, sulfat dan sistein, dimetabolit hepatotoksik intermediate (order 1) oleh CYPIA2 dan CYP2EI. Intermediate didetoksifikasi oleh glutathione.

• Dosis : dewasa sekali 500 mg, sehari 500 mg-2 g

3. Karbamazepin• Adalah senyawa iminostilben yang strukturnya

berhubungan dengan antidepresan trisiklik.• Dimetabolisme di hati oleh isoenzim P450-3A4

menjadi metabolit 10,11-epoksid, mengalami hidrasi oleh enzim epoksida hidrase, membentuk trans 10,11-dihidroksikarbamazepin.

• Dosis : sekali 200 mg-1,2 g (bila perlu)

4. Diazepam• Dimetabolisme menjadi metabolit yang aktif.

Merupakan turunan benzodiazepine, teroksidasi pada atom Cα- imin, menghasilkan metabolit 3-hidroksidiazepam dan kemudian mengalami N demetilasi menjadi oksazepam, yang aktif sebagai penekan sistem saraf pusat.

• Dosis maksimum : sekali 5 mg-30 mg dalam dosis bagi, sehari 40 mg

5. Meperidin• Metabolisme meperidin terutama berlangsung di hati,

mengalami hidrolisis menjadi asam meperidinat yg kemudian sebagian mengalami konjugasi. N-demetilasi menghasilkan nor-meperidin yang kemudian dihidrolisis menjadi asam normeperidinat dan seterusnya asam ini juga dikonjugasi.

6. Lidokain• Dalam hati, lidokain mengalami dealkilasi oleh enzim oksidase

fungsi ganda (mixed-function oxidases) membentuk monoetilglisin xilidid dan glisin xilidid. 75% dari xilidid akan diekskresi bersama urin dalam bentuk metabolit akhir, 4 hidroksi-2-6 dimetil-anilin

• Dosis : 0,5 mg/kg – 1 mg/kg

7. Hidrokortison• Adrenokortikal steroid, mempunyai efek

antiinflamasi dan retensi garam.• Dimetabolisme di hati. Induksi enzim hepatik

meningkatkan klirens hidrokortison dan glukokortikoid sintetik.

• Klirens renal naik ketika level plasma meningkat.

• Dosis : sekali 100 mg, sehari 200 mg ( dosis maksimum)

8. Klorpropamid• Cepat diserap oleh usus, 70%-80%

dimetabolisme dihati dan metabolitnya cepat diekskresi melalui ginjal.

• Merupakan obat antidiabetes, mempunyai rantai samping n-propil, mengalami oksidasi ω-1 menghasilkan 2’-hidroksiklorpropamid.

9. Dekstrometorfan• Merupakan D-isomer dari Kodein, namun tidak menunjukkan sifat sebagai

analgetik.• Bekerja sebagai antitusif (penekan batuk).• Mengalami metabolisme dihati, sebagian besar (93%) menjadi dekstrofen

suatu metabolit utama yang aktif oleh enzim CYP2D6• Dosis : sehari 1mg/kg10. Alopurinol• Merupakan agen urikosurik. • Dimetabolisme menjadi oxypurinol yg merupakan inhibitor xanthine

oksidase.• Alopurinol bekerja pada katabolisme purin, menurunkan produksi asam

urat tanpa mengganggu biosintesis purin yang diperlukan.. • Alopurinol dapat didialisis;• 10% dieliminasi melalui ekskresi enterohepatik

Faktor yang mempengaruhi kecepatan biotransformasi obat:

1.Konsentrasi • Kecepatan biotransformasi akan meningkat

jika konsentrasi obat meningkat. Hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yg melakukan pengubahan ditempati terus menerus oleh molekul obat, shg tercapai kecepatan biotransformasi yang konstan.

2. Fungsi hati • pada gangguan fungsi hati, metabolisme dapat

berlangsung lebih cepat atau lebih lambat3. Usia • pada bayi yang baru dilahirkan, semua enzim hati

belum terbentuk lengkap, sehingga reaksi metabolismenya lebih lambat. Untuk menghindari overdose, obat perlu diturunkan dosisnya. Sebaliknya ada obat2an yang metabolismenya pd anak2 berlangsung lebih cepat, spt obat antiepilepsi fenitoin, fenobarbital, karbamazepin

4. Manula • mengalami kemunduran pada banyak proses

fisiologis a.l.: fungsi ginjal, enzim2 hati berkurang, yg dpt menyebabkan terhambat nya biotransformasi, yg sering berefek keracunan

5. Faktor genetis ada orang yg tidak memiliki faktor genetis

tertentu, mis. Enzim untuk asetilasi sulfadiazin, akibatnya perombakan obat ini menjadi lambat.

6. Penggunaan obat lain • banyak obat yang bersifat lipofil dapat

menstimulir pembentukan dan aktivasi enzim hati. Hal ini disebut induksi enzim, dan yang menghambat enzim disebut inhibitor enzim

Klasifikasi Child-Pugh tergantung pada tingkat keparahan organ hati , konsentrasi plasma bilirubin dan albumin, waktu terbentuknya dan derajat encephalopathy.

• Grade A total score of 5 to 6 (well-compensated disease);

• 7-9 is Grade B (significant functional compromise); and

• 10 to 15 is Grade C (decompensated disease). These grades correlate with one and two year survival;

• Grade A – 100% and 65%; Grade B: 80% and 60%; and Grade C – 45% and 35%.

• IndicationsEvaluating prognosis in Cirrhosis

• Criteria1. Total Serum Bilirubin• Bilirubin <2 mg/dl: 1 point• Bilirubin 2-3 mg/dl: 2 points• Bilirubin >3 mg/dl: 3 points2. Serum Albumin• Albumin >3.5 g/dl: 1 point• Albumin 2.8 to 3.5 g/dl: 2 point• Albumin <2.8 g/dl: 3 point

3. INR• INR <1.70: 1 point• INR 1.71 to 2.20: 2 point• INR >2.20: 3 point4. Ascites• No Ascites : 1 point• Ascites controlled medically: 2 point• Ascites poorly controlled: 3 point5. Encephalopathy• No Encephalopathy: 1 point • Encephalopathy controlled medically: 2 point• Encephalopathy poorly controlled: 3 point6. Interpretation• Child Class A: 5 to 6 points• Life expectancy: 15 to 20 years• Abdominal surgery peri-operative mortality: 10%• Child Class B: 7 to 9 points• Indicated for liver transplantation evaluation• Abdominal surgery peri-operative mortality: 30%