BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Demam merupakan keadaan dimana terjadi peningkatan suhu normal

tubuh (36,5-37,5oC). Pada penyakit infeksi demam terjadi berhubungan dengan

resetting dari termostat yang terletak di hipotalamus. Faktor yang umum

ditemukan adalah, sebagai reaksi terhadap berbagai rangsang infeksi, imunologik

dan inflamatorik, sel-sel seperti makrofag dan monosit mengeluarkan beberapa

jenis polipeptid yang disebut monokines. Monokines ini mempengaruhi

metabolisme, dan dua di antaranya interleukin 1 (IL-1) dan tumor necrosis factor

(TNF) diketahui berperan sebagai pirogen endogen. Selain itu, alpha-interferon

(IFN-a) yang diproduksi sel sebagai respons terhadap infeksi virus, juga bersifat

pirogenik. IL1 bereaksi sebagai pirogen dengan merangsang sintesis PG E2 di

hipptalamus, yang kemudian bekerja pada pusat vasomotor sehingga

meningkatkan produksi panas sekaligus menahan pelepasan panas, yang berakibat

terjadinya demam. Demam yang tinggi perlu untuk segera ditanggulangi karena

akan berakibat kejang dan kerusakan organ. Obat pilihan yang sering digunakan

untuk mengatasi demam adalah parasetamol.1

1.2 Tujuan

Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui tinjauan kimia,

farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, efek

1

samping, bentuk sediaan, dosis, cara pemberian, serta interaksi parasetamol

dengan obat lain bila diberikan bersamaan.

2

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Sejarah

Sebelum penemuan asetaminofen berawal dari kulit sinkona yang

digunakan sebagai agen antipiretik, selain digunakan untuk menghasilkan obat

antimalaria. Karena pohon sinkona semakin berkurang pada 1880-an, sumber

alternatif mulai dicari. Terdapat dua agen antipiretik yang dibuat pada 1880-an;

asetanilida pada 1886 dan fenasetin pada 1887. Pada masa ini, parasetamol telah

disintesis oleh Harmon Northrop Morse melalui pengurangan p-nitrofenol

bersama timah dalam asam asetat gletser. Biarpun proses ini telah dijumpai pada

tahun 1873, paraetamol tidak digunakan dalam bidang pengobatan hingga dua

dekade setelahnya. Pada 1893, parasetamol telah ditemui di dalam air kencing

seseorang yang mengambil fenasetin, yang memekat kepada hablur campuran

berwarna putih dan berasa pahit. Pada tahun 1899, parasetamol dijumpai sebagai

metabolit asetanilida. Namun penemuan ini tidak dipedulikan pada saat itu.

Pada 1946, Lembaga Studi Analgesik dan Obat-obatan Sedatif telah

memberi bantuan kepada Departemen Kesehatan New York untuk mengkaji

masalah yang berkaitan dengan agen analgesik. Bernard Brodie dan Julius

Axelrod telah ditugaskan untuk mengkaji mengapa agen bukan aspirin dikaitkan

dengan adanya methemoglobinemia, sejenis keadaan darah tidak berbahaya. Di

dalam tulisan mereka pada 1948, Brodie dan Axelrod mengaitkan penggunaan

asetanilida dengan methemoglobinemia dan mendapati pengaruh analgesik

3

asetanilida adalah disebabkan metabolit parasetamol aktif. Mereka membela

penggunaan parasetamol karena memandang bahan kimia ini tidak menghasilkan

racun asetanilida. 2

2.2 Tinjauan Kimia 2

Nama Kimia : N-asetil-p-aminofenol atau p-asetamidofenol atau

4’hidroksiasetanilid

Rumus Molekul : C8H9NO2

Berat Molekul : 151.17

pH : lebih kurang 3,7

Sifat fisikokimia: warna putih, serbuk kristal, agak pahit.

Struktur :

2.3 Nama Generik dan Nama Dagang 3

Nama Generik : Parasetamol

Nama Dagang : Sanmol, Procet, Panadol, Progesic, Tempra. Nalgesik,

Paracetol, Xepamol, dll.

2.4 Penyimpanan

Simpan obat dalam wadah itu datang, tertutup rapat, dan keluar dari

jangkauan anak-anak. Menyimpannya pada suhu kamar (15-30oC) dan jauh dari

kelebihan panas dan kelembaban (bukan di kamar mandi). Melindungi obat dari

4

cahaya dan sediaan suspensi atau larutan tidak boleh dibekukan. Membuang obat

yang sudah usang atau tidak lagi diperlukan. Berbicara dengan apoteker anda

tentang pembuangan obat Anda.3

2.5 Farmakologi

Paracetamol adalah suatu analgesik antipiretik terpilih yang cepat diabsorbsi

tanpa menimbulkan iritasi pada lambungdan bebas dari sifat-sifat toksis seperti

methemoglobinemia dan anemia,sehingga Paracetamol relatif lebih aman

dibanding dengan obat-obat analgesik-antipiretik yang lain. 3

2.6 Farmakodinamik

Hingga saat ini mekanisme kerja dari parasetaml belum sepenuhnya

diketahui. Mekanisme utama yang diusulkan adalah penghambatan

siklooksigenase (COX). Meskipun memiliki sifat analgesik dan antipiretik

sebanding dengan aspirin atau NSAID lainnya, perangkat anti-inflamasi aktivitas

biasanya dibatasi oleh beberapa faktor, salah satunya adalah tingginya tingkat

kadar peroksida dalam lesi inflamasi. Namun, dalam beberapa keadaan, aktivitas

anti-inflamasi sebanding dengan NSAID lainnya. Sebuah artikel dalam

komunikasi alam dari sebuah kelompok riset di Lund, Swedia pada bulan

November 2011 telah ditemukan petunjuk untuk mekanisme analgesik

acetaminophen (parasetamol), yaitu bahwa metabolit dari asetaminofen misalnya

NAPQI, bekerja pada TRPA1-reseptor di sumsum tulang belakang untuk

menekan transduksi sinyal dari lapisan luar dari cornu dorsalis, untuk mengurangi

5

rasa sakit. Parasetamol diperkirakan selektif untuk COX-2 sehingga tidak

signifikan menghambat produksi pro-pembekuan thromboxanes. 2

Parasetamol mengurangi bentuk teroksidasi enzim COX, mencegah dari

pembentukan senyawa kimia pro-inflamasi. Hal ini menyebabkan berkurangnya

jumlah prostaglandin E2 di SSP, sehingga menurunkan set point hipotalamus di

pusat termoregulasi. Mekanisme penghambatan enzim COX dalam berbagai

keadaan masih menjadi bahan diskusi. Karena perbedaan dalam aktivitas

parasetamol, aspirin, dan NSAID lainnya, sehingga memunculkan asumsi bahwa

varian COX lebih lanjut mungkin ada. Kemudian sebuah varian splice COX-1

baru ditemukan dan disebut COX-3 yang dianggap menjelaskan beberapa

kesenjangan pengetahuan tapi temuan baru tidak mendukung hipotesis bahwa ia

memainkan peran apapun yang signifikan dalam fungsi parasetamol. 2

Satu teori menyatakan bahwa parasetamol bekerja dengan menghambat

isoform COX-3 dari keluarga enzim COX. Ketika diekspresikan pada anjing,

enzim ini memiliki kemiripan yang kuat dengan enzim COX lainnya,

menghasilkan bahan kimia pro-inflamasi, dan secara selektif dihambat oleh

parasetamol. Namun, beberapa penelitian telah menyarankan bahwa, pada

manusia dan tikus, enzim COX-3 adalah tanpa inflamasi. Kemungkinan lain

adalah bahwa parasetamol blok siklooksigenase (seperti dalam aspirin), tapi pada

daerah inflamasi di mana konsentrasi peroksida tinggi, dan keadaan oksidasi yang

tinggi parasetamol mencegah kerjanya. Ini berarti bahwa parasetamol tidak

memiliki efek langsung pada tempat peradangan, tetapi bertindak dalam SSP di

6

mana lingkungan tidak oksidatif, untuk mengurangi suhu, dll. Mekanisme yang

tepat dimana parasetamol diyakini mempengaruhi COX-3 adalah sengketa. 2

2.7 Farmakokinetik

Parasetamol diabsorbsi cepat dan semprna melalui saluran cerna. Konsentras

tertunggi dalam plasma dicapai dalm waktu ½ jam dan masa paruh plasma antara

1-3 jam. Obat ini tersebar ke seluruh cairan tubuh. Dalam plasma 25%

parasetamol terikat protein plasma. 4

Parsetamol dimetabolisme utamanya di hati, 3 jalur yang diketahui yaitu,

glucoronidation (40)%), sulfonition (20-40%), N-hidroxylation dan GSH

conjugation (15%). Semua tiga jalur menghasilkan produk akhir yang sudah tidak

aktif, tidak beracun, dan akhirnya diekskresikan oleh ginjal. Pada jalur ketiga,

terdapat produk NAPQI yang bisa beracun. NAPQI terutama bertanggung jawab

untuk efek racun parasetamol yang dapat menyebabkan toxic. 2

Produksi NAPQI terutama disebabkan dua isoenzim sitokrom P450:

CYP2E1 dan CYP1A2. Meskipun CYP2D6 metabolisme parasetamol ke NAPQI

pada tingkat lebih rendah daripada enzim P450 lainnya, kerjanya dapat

menyebabkan toksisitas parasetamol dalam metabolisme yang besar dan cepat,

dan ketika parasetamol diambil pada dosis sangat besar. Pada dosis biasa, NAPQI

cepat didetoksifikasi oleh konjugasi.2

7

2.8 Indikasi 2

Parasetamol disetujui untuk mengurangi demam pada orang-orang dari segala

usia, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan bahwa parasetamol

hanya dapat digunakan untuk mengobati demam pada anak-anak mereka jika suhu

lebih besar dari 38,5. ° C (101,3 ° F). Pemberian tunggal parasetamol pada anak

dengan demam telah dipertanyakan dan sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa

kurang efektif daripada ibuprofen. Parasetamol memiliki peran yang mapan dalam

pengobatan pediatrik sebagai analgesik dan antipiretik yang efektif.2

Parasetamol digunakan untuk menghilangkan nyeri yang terkait dengan

banyak bagian tubuh. Ia memiliki sifat analgesik sebanding dengan aspirin,

sedangkan anti-inflamasi efek lebih lemah. Hal ini lebih baik pada aspirin pada

pasien yang berlebihan sekresi asam lambung atau perpanjangan waktu

perdarahan dapat menjadi perhatian. 2

Parasetamol dapat meredakan nyeri pada arthritis ringan tetapi tidak

berpengaruh pada peradangan yang mendasarinya, kemerahan, dan

pembengkakan sendi. Hal ini sama efektifnya dengan ibuprofen non-steroid anti-

inflamasi dalam mengurangi rasa sakit osteoarthritis lutut. Parasetamol memiliki

relatif sedikit aktivitas anti-inflamasi, dibandingkan analgesik umum lainnya

seperti aspirin dan ibuprofen NSAID. 2

Mengenai keberhasilan komparatif, studi menunjukkan hasil yang

bertentangan bila dibandingkan dengan NSAID. Sebuah uji coba terkontrol secara

acak dari nyeri kronis dari osteoarthritis pada orang dewasa menemukan manfaat

serupa dari parasetamol dan ibuprofen. 2

8

Efektivitas parasetamol bila digunakan dalam bentuk kombinasi dengan

opioid lemah (seperti kodein) telah dipertanyakan oleh studi data terakhir; jumlah

kecil data yang tersedia telah membuat mencapai kesimpulan yang sulit.

Kombinasi obat parasetamol dan morfin opioid kuat seperti telah ditunjukkan

untuk mengurangi jumlah opioid yang digunakan dan meningkatkan efek

analgesik. 2

2.9 Kontraindikasi 3

penderita dengan hipersensitif/alergi terhadap parasetamol

penderita dengan gangguan fungsi hati dan ginjal

penderita dengan defisiensi enzin Glukosa 6 fosfat dehidroginase

2.10Efek Samping 4

Reaksi alergi terhadap derivate para-aminofenol jarnag terjadi. Manifestasinya

berupa eritema atau urtkaria dan gejala yang lebh berat berupa demam dan lesi

pada mukosa. Anemia hiporomik dapat terjadi terutama pada pemakaian kronik.

Anemia hemolitik dapat terjadi berdasarkan mekanisme autoimun, defisiensi

enzim G6PD dan adanya metabolit yang abnormal. Methemoglobinemua dan

sulfohemoglobinemia jarnag menimbulkan masalah pada dosis terapi, karena

hanya kira-kira 1-3% Hb diubah menjadi met-Hb Methemoglobinemia baru

merupakan masalah pada takar lajak.

9

Efek samping lain dari parasetamol antar lain mual, berkurang nafsu makan,

dan pemberian dosis tinggi pada anak usia dibawah 1 tahun diteliti mampu

meningkatkan resiko anak terkena asma dan eksem pada usia 6 atau 7 tahun. 5

2.11 Bentuk Sediaan Obat 6

Dalam hal bentuk sediaan, parasetamol terdapat dalam bentuk tablet,

kapsul, sirup, suppositoria, dan larutan.. Rute pemberian parasetamol dapat

melalui oral, intravena, dan rectal. Yang paling sering digunakan adalah tablet dan

cairan suspensi. Sediaan untuk tablet dan kapsul 325 mg, 500mg, 650mg. Untuk

sediaan elixir (sirup) 120, 160, 325mg/5 ml. Sedangkan untuk sediaan larutan

100mg/ml; 120 mg/2,5ml. Untuk anak-anak dapat diberikan supositoria yang

sediaannya 120 mg, 125 mg, 325mg, 600mg, 650mg.

2.12 Cara Pemberian

Parasetamol dalam bentuk tablet melalui mulut.digunakan 4-6 kali sehari.

Untuk membantu mengingat konsumsi parasetamol, digunakan sekitar waktu

yang sama setiap hari. Ambil parasetamol persis seperti yang diarahkan.

Penting memberikan penjelasan kepada pasien bahwa parasetamol merupakan

obat simptomatis yang penggunaannya hanya bila ada gejala nyeri atau demam

saja. karena merupakan obat simptomatis maka lama pemberian yang dianjurkan

adalah 3-5 hari. Penggunaan dalam jangka waktu yang lama perlu diperhatikan

untuk memeriksakan fungsi hati karena efek samping hepatotoksisitasnya.4

10

2.13 Dosis 6

1. Dewasa: Oral 2-3 x 0,5-1 g/kali (maximal 4gr)

2. Anak : Oral 4-6 x 10-15 mg/KgBB

rectal : 20mg/KgBB/kali

tidak dianjurkan untuk anak dibawah 3 bulan

anak usia 3-12 bulan : 2-3 x 120 mg

anak usia 1-4 tahun : 2-3 x 240 mg

anak usia 4-6 tahun : 4 x 240 mg

anak usia 7-12 tahun : 2-3 x 0,5 mg

2.14 Interaksi Obat 3,4

1 Pemberian pada pasien dnegan alkoholik kronik dapat meningkatkan resiko

hepatotoksisitas.

2 Pemberian bersama dengan obat antikejang dan isoniazid akan meningkatkan

resiko hepatotoksisitas

3 pemberian terhadap antikoaguan oral dapat meningkatkan efek dari warfarin.

4 Pemberian bersama dengan fenotiazin dapat menyebabkan hipotermia yang

parah.

2.15 Over dosis / Keracunan 4

Akibat dosis toksis yang paling serius adalah nekrosis hati. Nekrosis tubulus

renalis serta koma hipoglikemik dapat juga terjadi. Hepatotoksisistas dapat terajdi

pada pemberian dosis tunggal 10-15 gram (200-250 mg/KgBB) parasetamol.

11

gejala pada hari pertama keracunan akut parasetamol belim mencerminkan bahaya

yang mengancam. Anoreksia,mual, dan muntah serta sakit perut terjadi dalam 24

jam pertama dan dapat berlangsung selama seminggu atau lebih. Gangguan hepar

dpaat terjadi pada hari kedua, dengan gejala peningkatna aktivitas serum

transaminase, laktat dehidroginase, kadar bilirubin serum serta pemanjangan masa

protrombin. Aktivitas alkali fosfatase dan kadar albumin serum tetap normal.

Kerusakan hati dapat mengakibatkan ensefalopati, koma dan kematian. Kerusakan

hati yang tidak berat pulih dalam beberapa minggu sampai beberapa bulan.

Masa paruh parasetamol pada har pertama keracunan merupakan petunjuk

beratnya keracunan. Masa paruh lebih dari 4 jam merupakan pertunjuk akan

terjadinya nekrosis hatu dan masa paruh lebih dari 12 jam meramalkan akan

terjadinya koma hepatik. Penentuan kadar parasetamol sesaat kurang peka untuk

meramalkan terjadinya kerusakan hati. kerusakan hati ini tidak hanya disebabkan

poleh parasetamol, teteapi juga oleh radikal bebas, metabolit yang sangat reaktif

yang berikatan secara kovalen dengan makromolekul vital sel hati. karena itu

hepatotoksisitas parasetamol meningkat pada pasien yang juga mendapat

barbiturate, antikonvulsi lain ataau pada lakoholik kronik. Kerusakan yang timbul

berupa sentrilobilaris. keracunan akut ini biasanyadiobati secara simtomatik dan

suportif, tetapi pemberian senyawa sulfhidril tampaknya dapat bermanfaat, yaitu

dengan memperbaiki cadangan gluttation hati. N-asetilsistein cukup efektif bila

deberikan per oral24 jam setelah minum dosis toksik parasetamol.

12

BAB III

PENUTUP

3.1 Simpulan

Adapun simpulan yang diperoleh dari makalah ini adalah sebagai berikut :

1. Parasetamol merupakan obat analgetik antipiretik namun efek

antiinflamasinya rendah.

2. Parasetamol efektif untuk menurunkan suhu tubuh karena efek penurun set

point termoregulator sentralnya.

3. Dosis dewasa untuk parasetamoladalah 500mg/KgBB dengan pemberian 3-4

kali sehari.

4. Pada dosis terapi parasetamol relative aman dibandingkan AINS yang lain.

5. Penggunaan parasetamol dosis besar dapat menimbulkan keracunan yang

mampu berakibat kematian.

13

DAFTAR PUSTAKA

1 Tjay dan Kirana. Obat-Obat Penting. Elex Media Komputindo. Jakarta, 1991.

2 Anonymous. Paracetamol. avalaible at www.wikipedia.com diakses 7

Desember 2011

3 Anonymous. Parasetamol. Available at www.dinkestasikmalaya.go.id

diakses 7 desember 2011

4 Ganiswarna SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nafrialdi (editor).

Farmakologi dan Terapi edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi FKUI, 1995

5 Anonymous. Efek Samping Parasetamol pada Anak. Available at

www.ayahbunda.com diakses 7 Desember 2011

6 Tjay TH dan Rahardja K.Obat-obat Penting Edisi 6.Jakarta: PT ElexMedia

Komputindo, 2007

14