Rama Samara Brajawikalpa, M.Sc., Apt

Bagian Farmakologi

Fakultas Kedokteran Universitas Swadaya Gunung Jati Cirebon

OBAT-OBAT YANG MEMPENGRUHI KEHAMILAN DAN TUTUMBUH

KEMBANG JANIN

Periode perkembangan janin manusia 38 minggu, terbagi menjadi 3 trimester (masing2 3 bulan)

Tahap perkembangan janin terbagi 3, yaitu Pra-embrionik, Embrionik dan Janin (fetus)

Pra-embrionik mulai konsepsi sampai hari ke 17

Embrionik mulai hari 18-60 setelah konsepsi, pembentukan organ utama (organogenesis)

Janin mulai 8-38 minggu, penyempurnaan organ & perkembangan otak

Perkembangan Embrio & Janin

Permasalahan Dasar

Penggunaan Obat

Saat Kehamilan

.

Gejala penyakit

saat hamil: nyeri, mual,

muntah, oedema peny. Lain

seperti: DM, Infeksi,

atau hipertensi

35% wanita hamil

menggunakan obat jangka pendek

40% wanita hamil

gunakan obat pada trimester 1

Wanita hamil rata2

minum 3 jenis

obat/lebih

Farmakokinetik

Dosis didalam tubuh sang ibu terdapat makhluk hidup lain yang sangat rentan terhadap pengaruh obat

Farmakodinamik

Masalah legal dan etika tidak cukup banyak informasi yang didapat mengenai FK-FD obat

Permasalahan Farkin-Fardin Obat pada Ibu Hamil

Contoh: pada tiga bulan pertama kehamilan, metabolisme janin (misal hidrolisis, aktivitas enzim sulfotransferase atau CYP 3A/3A7) nyaris belum berfungsi, namun semakin meningkat pada semester berkutnya (Ritchel & Kearns, 2004; Pavek dkk, 2009)

FK-FD obat, maka tidak akan

lepas dari pemejanan obat kepada ibu dan

janin

Selama masa kehamilan,

faktor fisiologik dan

biokimiawi keduanya

selalu berubah terhadap waktu

Trimester 1

Trimester 2

Trimester 3

Periode sejak

melahirkan

Disposisi Obat Pada Ibu Hamil dan Janin

PlasmaObat bebas

Metabolit

HatiMetabolisme

PLASENTA

HatiPlasma

Obat bebas

Metabolit

Maternal Janin

Obat

Dimodifikasi dari Parker, 1984

Vena Umbilika

l

Arteri Umbilika

lElimina

si

Ketika obat masuk kedalam tubuh ibu, ia akan terdistribusi keseluruh tubuh, termasuk kompartemen plasenta dan janin

Plasenta merupakan suatu organ yang dapat menghalangi distribusi obat ke dalam janin

Obat yang bersifat lipofilik dapat menembus jaringan plasenta bersifat toksik pada janin/ bisa dimanfaatkan untuk terapi toksoplasmosis pada janin, maskulinasi janin karena defisiensi 21-hidroksilase, atau takhiaritmia janin (Ritschel & Kearns, 2004)

Distribusi Obat

Parameter

Perubahan Fisiologik Selama Kehamilan dan Melahirkan

Absorbsi • PO= Terjadi ↓ absorbsi, karena motilitas intestin melambat dan sekresi asam lambung ↓

• IM= ↓ perfusi jaringan otot• SC= Terjadi perlemakan pada jaringan subkutan

Distribusi • VD ↑ karena kenaikan cairan tubuh total (dari 5- 8 liter dan pembentukan udem

• Volume darah ↑ 30-40%, dan volume plasma ↑ 50%• Jumlah eritrosit ↑ 18%, HB ↓• Lemak tubuh ↑ 3-10kg, menyebabkan ↑ VD obat lipofilik• Kadar albumin ↓ 15-30%, sehingga fraksi obat total ↓, namun

fraksi obat bebas ↑

Ekskresi • Terjadi ↑ dan ↓ enzim metabolisme• Kliren renal ↑, karena terjadi kenaikan perfusi darah ginjal

(sampai 100%), dan GFR ↑ sekitar 70%• Ginjal= T1/2 eliminasinya ↑

Kadar Obat

• Tmaks ↓, dan Cmaks lebih ↓, namun kadar fraksi bebas ↑, dan Cmin ↓

• Interval pemberian obat perlu di perpendek

Hubungan Antara Perubahan Fisiologik dan Farmakokinetik

Pada Kehamilan

Parameter

Perubahan Fisiologik Janin

Absorbsi Tergantung sifat fisika-kimia (kelarutan dalam lemak, Pka, ukuran molekul, dan mekanisme transportCairan amniotik berfungsi sebagai cadangan obat yang akan di absorbsi

Distribusi Fraksi air (/unit BB) lebih besarBlood-Brain Barrier belum berfungsiProtein plasma rendah, sehingga VD menjadi meningkat

Ekskresi Tergantung maternal dan plasenta

Kadar Obat

Kadar obat asam lemah didalam janin dapat menyamaikadar maternal, sedangkan basa lemah bisa melebihi

Hubungan Antara Perubahan Fisiologik dan Farmakokinetik

Pada Janin

Transfer Obat Melalui Plasenta

PlasmaObat bebas

Metabolit

HatiMetabolisme

PLASENTA

HatiPlasma

Obat bebas

Metabolit

Maternal Janin

Obat

Dimodifikasi dari Parker, 1984

Vena Umbilika

l

Arteri Umbilika

lElimina

si

Difusi Pasif

Transport Aktif

(Syme dkk, 2004; Unadkadt dkk, 2004)

Faktor2 yang mempengaruhi masuknya obat ke plasenta:

1. Sifat fisikokimia obat

2. Kecepatan obat untuk melintasi plasenta & mencapai sirkulasi janin

3. Lamanya pemaparan terhadap obat

4. Distribusi obat ke jaringan yang berbeda pada janin

5. Periode perkembangan janin saat obat diberikan

6. Efek obat jika diberikan dalam bentuk kombinasi

Pemakaian Obat Pada Kehamilan

Menurut FDA/ADEC:

Kategori A: Aman• Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no Evidence of risk in later trimesters)• Contoh: Antasida, Bisakodil, Metildopa, Paracetamol

Kategori B: Pemakaian terbatas• Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters)• Contoh: Salmeterol, AB Gol. Sefalosforin, Prazosin

Pengkategorian Obat Untuk Ibu Hamil

Kategori C: Efek negatif pada janin• Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks• Contoh: Fluoksetin, amitriptilin, klonazepam, cotrimoxazol

Kategori D: Malformasi Pada Janin• There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks• Contoh: As. Valproat, ACE Inhibitor, ARB

Kategori X: Risiko tinggi malformasiKI mutlak• Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits• Contoh: Misoprostol, Isotretinoin, Thalidomide

Toksik, Teratogenik, Letal

tergantung pada :

-sifat/jenis obat

-umur kehamilan pada saat minum obat

Pengaruh Obat Pada Janin

Pengaruh toksik

menyebabkan terjadinya gangguan fisiologik atau biokimia janin

Biasanya gejala baru muncul, beberapa

saat setelah kelahiran

TOKSIK

Pengaruh teratogenik

Terjadinya malformasi anatomik pada pertumbuhan organ janin

TERATOGENIK

Efek letal

mengakibatkan kematian janin dalam kandungan

LETAL

Sensitivity of Specific Organs to Teratogenic Agents at Critical Stages of Human Embryogenesis

Anti Mikroba :

Golongan penisilin (Amoksisilin, ampisilin) aman

Tetrasiklin,aminoglikosida,kloram

fenikol efek negatif pada janin

Analgetika :

Parasetamol paling aman

Antalgin tidak aman

BEBERAPA OBAT YANG DIPAKAISELAMA KEHAMILAN

Tetrasiklin deposisi tulang in utero

Aminoglikosida kerusakan ginjal tingkat ringan

Kloramfenikol gray baby sindrome

Sulfonamide kern icteric

Analgetik narkotik retardasi pertumbuhan intra uterin

OBAT-OBAT YANG BERPOTENSIMENIMBULKAN EFEK TERATOGENIK

Konsekwensi fungsional ringan:

Polidaktili/sindaktili

Bentuk Malformasi

Cleft lip

Cleft lip and palate in an infant

Thalidomide deformity of the arms

Deformitas berupa pemendekantungkai dari satu sampai keempat tungkai.

Thalidomide teratogenik pada kehamilan 28-50 hari dan diketahui pertama kali th 1960an di Jerman dan Inggris.

Khas: tangan memendek menyerupai bentuk lengan lumba-2 atau anjing laut (phocomelia), atau tidak ada sama sekali (amelia)

Thalidomide

1. Pertimbangkan mengatasi penyakit tanpa obat

2. Obat hanya digunakan bila benefit > risk

3. Hindari Pada trimester 1

4. Pilihlah obat yang sudah dikenal luas

5. Gunakan dengan dosis efektif terendah dengan durasi minimal

6. Hindari polifarmasi

7. Cari tahu kategori obat A,B,C,D atau X

PRINSIP PENGGUNAAN OBATPADA KEHAMILAN

Antibiotik

Penggolongan Obat Berdasarkan Keamanannya Pada Ibu Hamil

Anti Jamur dan Anti Virus

Analgetik

Analgetik (Lanjutan)

Antihistamin

NSAID dan Kortikodteroid

Anti Hipertensi, Anti Aritmia dan Diuretik

Antasida, Laksan, dan Obat Diare

Antikonvulsan, Sedatif, Migren

Obat TBC dan Malaria

1.Goodman & Gilmans,The Pharma cological Basis of THERAPEUTIC

2.Brody et al, Human Pharmacology Molecular to Clinical

3. Farmakologi Klinik dan Farmako terapi, UGM

4.Farmakologi dan Terapi, FKUI, etc…..

REFERENSI

Semoga Bermanfaat…….

TRIMAKASIH….