BAGIAN FARMAKOLOGI & TERAPIFK UISU

2014

Penggunaan obat selama masa kehamilan

merupakan masalah khusus.

Sebagian besar obat yang digunakan oleh

wanita hamil dapat menembus plasenta ,

sehingga embrio dan janin yang sedang dalam

masa perkembangan terpapar terhadap efek

farmakologis dan teratogenik obat tersebut.

Pendahuluan

Perubahan selama kehamilan

retensi air

extracellular volume

cardiac output

tekanan osmotik koloid

Pe Progresif renin pd

kehamilan

kadar aldosteron

Sekresi asam lambung me(trimester 1,2)

resistensi pblh darah

perifer

Perubahan selama kehamilan

absorpsi

intestinal transit times lemak

tubuh

>> penyimpanan lemak dan

glikogen pd hepar

CO2 gradien antara ibu & janin

pengosongan

lambung

Aliran darah ginjal & GFR awal kehamilan & akhir kehamilan

Perubahan selama kehamilan

konsentrasi protein plasma total. >> obat bebas

Progesteron merangsang sistem hepatik enzim.

clearance & shorter half-life

Dilusi kadar albumin serum.

>> obat bebas

Faktor-faktor yang mempengaruhi transfer obat

menembus plasenta dan efek obat terhadap janin:

1. Sifat fisikokimiawi obat

2. Kecepatan dan Jumlah obat yang mencapai janin

3. Durasi paparan

4. Distribusi pada jaringan

5. Tahap perkembangan janin dan plasenta pada saat

pemaparan

6. Paparan dengan obat lain (kombinasi)

A. Kelarutan lipid & tingkat ionisasi obat

B. Ikatan protein

C. Ukuran molekul

D. Metabolisme obat pada plasenta & janin

E. Transport plasenta

1. Sifat Fisikokimiawi obat

Lintasan obat melalui plasenta tergantung

pada:

1.Kelarutan obat dalam lipid

obat lipofilik cenderung menyebar & mudah

menembus plasenta dan memasuki sirkulasi janin.

cth : thiopental (sedasi, apneu pada bayi baru

lahir)

A. Kelarutan lipid & tingkat ionisasi obat

2. Derajat ionisasi

Impermeabilitas plasenta thd senyawa polar lebih bersifat relatif, tidak mutlak.

cth : salisilat : yang hampir seluruhnya meng-ion pd pH fisiologis, akan menembus plasenta dengan cepat.

Jika suatu obat sulit larut lipid & terionisasi transfer obat tsb lambat

Ikatan obat dengan protein plasma (khususnya

albumin) mempengaruhi kecepatan dan jlh obat yg

ditransfer.

Namun bila obat tsb lipofilik maka senyawa tsb tdk

byk dipengaruhi oleh ikatan protein.

Bbrp obat mempunyai ik.protein plasma maternal

> plasma janin krn afinitas ik.protein janin lbh

rendah, cth : sulfonamid, barbiturat, fenitoin, obat

anastesi lokal

B. Ikatan protein

Mempengaruhi laju & jlh transfer obat melalui

plasenta.

Obat dengan berat molekul :

250-500 menembus plasenta dgn mudah

(tergantung lipid solubility dan derajat ionisasinya).

500-1000 lebih sulit menembus plasenta

>1000 sangat sedikit dapat menembus plasenta.

Heparin : BM sgt besar, polar (tdk menembus

plasenta)

C. Ukuran molekul

Mekanisme yang melindungi janin dari obatdalam sirkulasi maternal :1. plasenta sebagai sawar semipermeabel &

tempat metabolisme bbrp obat yg melaluinya Proses oksidasi pentobarbital Plasenta dpt me↑ ↑ toksisitas (etanol, benzpyrene)toksisitas (etanol, benzpyrene)

2. obat yang menembus plasenta akan memasuki sirkulasi janin v.umbilikus 40-60% memasuki hati janin dimetabolisme dan sisanya ke sirkulasi

umum janin

D. Metabolisme obat pada plasenta & janin

1. Simple diffusion (gases)2. Facilitated diffusion (glucose)3. Active transport (water soluble vitamins)4. 4. Pinocytosis (Complex proteins, antibodies,

small amounts of fat and viruses)

5. Leakage(Fetal cells exfoliate into the maternal circulation)

E. Transport plasenta

A. KERJA OBAT MATERNAL

Efek obat pd jaringan reproduksi (payudara,

rahim)wanita hamil kadang diubah oleh lingkungan

endokrin yg disesuaikan dgn tahapan kehamilan

Sedang efek obat pada jaringan maternal lainnya

tidak berubah secara bermakna.

Cth : insulin mgkn perlu utk mengontrol KGD pasien

diabetes yg diinduksi kehamilan

B. KERJA OBAT TERAUPETIK PADA JANIN

Pemberian obat pd wanita hamil dgn janin sebagai target

Cth : 1. kortikosteroid untuk stimulasi maturasi paru

janin bila diduga terjadi kelahiran preterm

2. phenobarbital jika diberikan saat menjelang

kelahiran menginduksi enzim hepatis janin yang

bertanggung jawab thd glukoronidase bilirubin

kejadian ikterus lebih rendah

3. obat antiaritmia mengobati aritmia jantung janin

C. KERJA OBAT YANG DIDUGA TOKSIK PADA JANIN.

Penggunaan Opioid (kronis) pada saat sang ibu hamil ketergantungan pada janin & bayi baru lahir.

ACE-I selama kehamilan kerusakan ginjal yang irreversibel pada janin (Kontraindikasi pd bumil).

Diethylstilbestrol me ↑↑ resiko adenokarsinoma vagina pada masa puber.

Menimbulkan suatu tatanan malformasi yang khas, menunjukan suatu selektivitas untuk target organ tertentu.

Muncul efek pada suatu tahapan khusus dari perkembangan janin, yaitu selama masa organogenesis

Terbukti terdapatnya hubungan dengan dosis.

CNS

Heart

Eyes

Legs

Arms

0 5 15

Teeth

Palate

Ex. genitalia

Ear

Full term

Zain-Hamid, R – Faculty of Medicine, Universitas Islam Sumatera Utara.

Obat yang pada dosis teraupetik untuk ibu

dapat mengakibatkan cacat pada janin.

Contoh: -focomelia

- kerusakan pada mata, telinga,

jantung dll.

Paparan obat teratogen mempengaruhi

struktur perkembangan janin.

Cth : thalidomide Paparan singkat kelainan perkembangan anggota badan

Resiko phocomelia terjadi mgg 4-7 masa kehamilan krn pd

masa tsb terjadi perkembangan lengan & kaki

Mekanisme teratogenik

Obat dpt memiliki efek langsung pd proses diferensiasi dlm jaringan yg sedang berkembang Cth : vitamin A (retinol)

Kekurangan suatu unsur yg kritis timbul ketidaknormalan Cth : asam folat dpt me↓ ↓ resiko neural tube (spina resiko neural tube (spina

bifida)bifida) Paparan terus menerus suatu teratogen Paparan terus menerus suatu teratogen efek efek

kumulatif atau bbrp tahapan perkembangan kumulatif atau bbrp tahapan perkembangan organorgan Cth: konsumsi etanol kronis (trimester 1,2) Cth: konsumsi etanol kronis (trimester 1,2)

terganggunya perkembangan muka, SSPterganggunya perkembangan muka, SSP

Kerusakan hebat terjadi pada masa kehamilan muda, yakni selama 12 minggu pertama kehamilan (±3-8mgg dari HPHT masa inilah terbentuk kaki, tangan dan semua organ penting bayi)

Dianjurkan penggunaan obat seminimal mungkin

Obat yang diberikan pada akhir masa kehamilan,

Co: - hormon androgen dan progesteron virilisasi pada bayi wanita - turunan tetrasiklin mengganggu pertumbuhan tulang dan gigi. - klorokuin dan klorpromazin dikumulasikan pada mata foetus dan merusak retina

• ACE – Inhibitor•ATI antagonis• amikasin• Aminopterin• Androgens• Antikolinergik• Asam valproaat•A zathioprin•Benazapril•Danazol•DES•Doksisiklin•Enalapril•Eprosartan•Ethosuksimida•Etretinat•Fenitoin

• fenobarbital•Fluoksimesteron•Fosinopril•Gansiklivir•Gentamisin•Griseovulvin•Hepatitis A/B imunoglobulin•Hipoglikemia•Irbesartan•Isotretinoin•Kandesartan•Kaptopril•Karbamazepin•Karbimazol•Kinidin•Kinin•Kuinapril

• linestrenol•Lisinopril•Litium•Losartan•Metimazol•Metotreksat•Misoprostol•Nandrolon•Netilmisin•NSAIDs•Penisilamin•Psikotropika•Primidon•Propiltiourasil•Ramipril•Retinoid•siklofosfamid

Category A. Controlled Studies have not demonstrated fetal risk Category B. Studies in animals have not demonstrated fetal risk Category C. Studies in women or animals are not available Category D. There is positive evidence of human risk. However, the benefits of use in pregnancy may be acceptable in spite of this risk Category X. Studies or experience in humans or animals has demonstrated fetal risk. The risk far outweighs

any potential benefit. The drug is contraindicated in pregnant women or women who may become

pregnant

Tetracyclin, Warfarin (gigi) Aminoglikoside (telinga tengah) Quinine, Chlorpromazine (retina) Diethylstilbestrol (Mullerian Duct vagina) Corticosteroids, Phenytoin (kel.adrenal) Iodides, Propylthiouracil (kel.adrenal)

Afinitas obat pada jaringan tertentu

Kesimpulan

Obat-obatan mempunyai efek langsung pada jar.maternal dan efek tidak langsung, efek sekunder pada janin

Sangat berhati-hati pemberian obat pada wanita hamil terutama trimester pertama

Sangat dianjurkan untuk berkonsultasi pada ahli sebelum menggunakan obat-obatan selama kehamilan

1. Sebaiknya menggunakan obat-obat yang sejak lama sudah digunakan pada praktek sehari-hari

2. Untuk menghindarkan resiko, sebaiknya digunakan dosis obat yang paling rendah selama masa kehamilan

3. Wanita hamil tidak dianjurkan menggunakan obat bebas tanpa konsultasi dengan dokter.