NEUROPATHIC PAIN: DIAGNOSIS, PATHOPHYSIOLOGICALMECHANISMS, AND TREATMENT

Ralf Baron, Andreas Binder, Gunnar Wasner

dibawakan oleh

Dewiana Liku Layuk AlloC 111 09 877

Supervisor

Prof. Dr. dr. Muh. Ramli Ahmad, Sp.An-KAP-KMN

PENDAHULUAN

• Nyeri = perasaan tidak menyenangkan yang disampaikan ke otak terkait dengan adanya kerusakan jaringan baik potensial maupun aktual

• Bersifat subyektif & emosional

JENIS NYERI

Berdasarkan durasinya :• Nyeri akut• Nyeri kronis

Berdasarkan asalnya :• Nyeri nosiseptif (proses inflamasi dan kerusakan jaringan)▫ Nyeri perifer/somatic– kulit, tulang, sendi, otot, dll – nyeri terlokalisasi▫ Nyeri visceral – dari organ internal seperti pankreas dan usus besar - lebih

dalam, lebih sulit dilokalisasi letaknya• Nyeri neuropatik ( lesi/kerusakan sistem saraf)

Berdasarkan intensitasnya :• Mild pain• Moderate pain• Severe pain

Berdasarkan Durasinya

Berdasarkan Asalnya

Berdasarkan Intensitasnya

MEKANISME NYERI NOSISEPTIF

1. Stimulasi

2. Transmisi

3. Modulasi

4. Persepsi

STAGE OF NOCICEPTION1. Transduksi Konversi dari stimulus yang berbahaya

(mekanik, suhu, dan zat kimia) menjadi aktivasi elektrik.

2 Transmisi Perhubungan impuls saraf dari sistem saraf tepi ke saraf tulang belakang, menuju traktus spinotalamikus sebelum menuju ke talamus dan korteks serebral

3 Modulasi Proses dimana impuls kembali dari otak menuju ke saraf tulang belakang, untuk secara selektif menghambat (dan terkadang memperkuat) impuls nyeri

4 Persepsi Hasil akhir dari ketiga proses diatas. Merupakan pengalaman nyeri secara subjektif.

STIMULASI / TRANSDUKSI

Reseptor khusus nyeri – nociceptor – berhubungan dengan saraf aferen berujung pada spinal cord

Jika terdapat stimulus nyeri (noxious pain) misalnya panas, tekanan, kimia – diubah menjadi impuls saraf – ditransmisikan (potensial aksi) di sepanjang saraf aferen menuju ke spinal cord – ke SSP

Dorsal HornDorsal root

ganglion

Peripheral sensoryNerve fibers

A

A

C

Largefibers

Smallfibers

Terdapat Dua Neuron Sensoris Aferen

1. Saraf A bermyelin besar, memiliki kecepatan konduksi yang cepat. Berespon pada stimulus yang tidak berbahaya

2. Saraf A & C, yang tidak bermyelin, memiliki kecepatan konduksi yang lambat. Berespon pada stimulus yang berbahaya

TRANSMISI• Merupakan suatu proses penyaluran impuls melalui

serabut saraf aferen (serabut nociceptor)

• Serabut saraf aferen ada 2 macam yaitu serabut A-δ dan serabut C

• Mediator inflamasi (histamin, prostaglandin,leukotrien, serotonin) dapat meningkatkan sensitivitas nociceptor - nyeri

PERSEPSI NYERI• Setelah impuls saraf sampai ke otak – nyeri dirasakan

– timbul respon ‘nyeriii...’

MODULASI NYERI

• Suatu proses interaksi antara analgesik endogen dengan impuls nyeri yang masuk (inhibition of nociceptive impuls)

• Contoh analgesik endogen - Endogenous opioid system – opioid endogen akan berikatan dengan reseptor opioid – modulasi perjalanan impuls nyeri – nyeri itu subyektif

Aktivasi sistem saraf pusat pada level saraf tulang belakang

Kerusakan Jaringan Aktivasi sistem saraf perifer

Transmisi impuls nyeri ke otak

NYERI

RESPON NYERI

Samad TA et al. Nature. 2001;410:471-5.

NYERI NEUROPATI• Nyeri yang disebabkan karena adanya kerusakan atau

malfungsi dari sistem saraf perifer atau CNS.

• Biasanya bertahan lebih lama

• Biasanya lebih sulit untuk diobati

• Contoh : nyeri pada pasien stroke, DM, irritable bowel syndrome

• Gejala yang dialami : rasa terbakar, tingling/kesemutan

GEJALA DAN TANDA

• Nyeri bisa berupa nyeri tajam, tumpul, rasa terbakar

• Nyeri bisa bervariasi tergantung intensitas dan lokasinya

• Nyeri bersifat subyektif

• Nyeri akut dapat menyebabkan hipertensi, takikardia, mydriasis, tetapi tidak selalu ada.

• Nyeri neuropati biasanya bersifat kronik, dan sukar untuk diobati dengan analgesik biasa.

KLASIFIKASI NYERI NEUROPATIK BERDASARKAN PENYAKIT DAN ANATOMINYA

• Nyeri neuropati perifernyeri phantom, nyeri stump, post-traumatic neuralgia, mastectomy, post herpetic neuralgia

• Nyeri tergeneralisir (polyneuropathy)

metabolik atau nutrisional Diabetes (“burning feet syndrome”), alcholism, hypothyroidism

akibat obat Antiretrovirals, ethambutol, isoniazid

keganasan Carcinoma-associated paraneoplastic peripheral neuropathy

• Sindrom nyeri sentrallesi vaskular di otak dan spinal cord, termasuk infark, haemorrhage, tumor

• Kelainan nyeri neuropatik kompleks• Sindrom nyeri campuran

nyeri belakang dengan radioculopati, nyeri kanker dengan invasi

VISUAL ANALOG SCALE

PATOFISIOLOGI NYERI NEUROPATIK1. Aktivitas ektopik nervus

Fisiologis : terjadinya kerusakan jaringan yang potensial akan mengaktivasi serabut saraf C dan serabut saraf A • Jika terjadi lesi nervus periferal terjadi peningkatan mRNA

untuk saluran Na dan peningkatan ekspresi saluran Na untuk serabut saraf yang memiliki lesi dan serabut saraf yang masih intak penurunan ambang batas potensial aksi terbentuk aktivitas ektopik

• Saluran kalium berkontribusi pada perubahan ekstremitas membran pada nervus nosiseptif

• Induksi peningkatan kinerja beberapa reseptor seperti TRPV-1 yang terletak di ujung saraf nosiseptif perifer yang secara fisiologis teraktivasi oleh noksious panas pada suhu 41◦C

PATOFISIOLOGI NYERI NEUROPATIK2. Sensitasi Sentral

terbentuk sebagai salah satu konsekuensi aktivitas ektopik pada serabut aferen nosiseptif primer dan kerusakan struktural dalam SSP tidak harus terlibat. Serabut aferen perifer yang melepaskan asam amino dan neuropeptida eksitatorik di dalam kornu posterior medula spinalis dapat mengakibatkan perubahan postsinaptik pada neuron nosiseptif tingkat kedua, seperti fosforilasi reseptor NMDA dan AMPA atau ekspresi saluran natrium. Perubahan ini menginduksi hipereksitabilitas neuronal yang memungkinkan serabut aferen Aß dan A untuk mengaktivasi neuron nosiseptif tingkat kedua. Sehingga hal tersebut membuat semua rangsang taktil normal seperti penggosokan ringan pada kulit dapat menimbulkan rasa nyeri.

PATOFISIOLOGI NYERI NEUROPATIK

3. * Inflamasi pasca lesi nervus induksi aktivasi emigrasi makrofag ke dalam nervus dan radiks ganglion dorsal melepaskan sitokin pro inflamasi (seperti TNP α) dan terjadi pula perubahan lain di ujung saraf perifer yang berkontribusi pada sensitasi sentral (seperti penurunan aktivasi ambang batas dan peningkatan ekstremitas membran) hipersensitivitas nyeri

* Lesi di nervus perifer interneuron GABA nergik di kornu spinalis kehilangan fungsi inhibisi

Kemungkinan Diagnosis

Hiperalgesia Dingin Nyeri syaraf traumatic

Sindrom Trench foot

Sindrom nyeri regional kompleks

Polineuropathi akibat induksi oxaliplatin

Nyeri sentral post-stroke

Hiperalgesia somatic dalam Sindrom nyeri regional kompleks

Nyeri yang bertahan simpatis Sindrom nyeri regional kompleks, herpes zoster akut

Neuropati fiber kecil terisolasi Diabetic polineuropati

Polineuropati amyloid

Fabry’s disease

Polineuropati herediter

Polineuropati fiber kecil idiopatik

Nyeri polineuropati pada beberapa anggota keluarga Polineuropati amyloid

Fabry’s disease

Charcot-Marie Tooth Disease tipe 5, tipe 2B

Polineuropati sensoris herediter, autonomic tipe 1, tipe 1 B

Diambil dari Baron.2 dengan izin dari Elsevier

Tabel 2 : Fitur klinis yang relevan dengan beberapa diagnosis spesifik nyeri neuropatik

Definisi Pemeriksaan bangsal Respons patologis yang diharapkan

Gejala dan Tanda Negatif

Hipoastesia Penurunan sensasi terhadap stimulus non-nyeri

Sentuh kulit dengan kuas, cotton swab, atau kawat tipis

Penurunan persepsi, rasa baal

Pall-hipoastesi Penurunan sensasi terhadap getaran

Letakkan garpu tala pada tulang dan sendi

Penurunan ambang batas persepsi

Hipoalgesia Penurunan sensasi terhadap stimulus nyeri

Tusuk kulit dengan satu jarum

Penurunan persepsi, rasa baal

Allodinia Nyeri akibat stimulus pergerakan ringan yang tidak nyeri pada kulit

Tusuk kulit dengan kuas, cotton swab, atau kawat tipis

Nyeri terbakar tajam superfisial; terutama dirasakan pada zona yang terkena namun dapat menyebar hingga ke area kulit yang tidak terkena

Hiperalgesia Nyeri akibat stimulus ringan tak nyeri pada kulit

Sentuh kulit dengan pin atau tongkat tajam

Nyeri tajam superfisial dengan intensitas yang semakin meningkat

PRINSIP PENGOBATAN

Pengobatan nyeri harus dimulai dari analgesik yang paling ringan sampai ke analgesik yang paling kuat.

• NSAID• Opioid lemah• Opioid kuat (dapat ditambahkan adjuvan seperti antidepresan,

antikonvulsan, dll ---- tergantung kebutuhan individual)

TUJUAN PENATALAKSANAAN NYERI

1. Mengurangi intensitas dan durasi keluhan nyeri

2. Menurunkan kemungkinan berubahnya nyeri akut menjadi nyeri kronik yang persisten

3. Mengurangi penderitaan dan ketidakmampuan akibat adanya nyeri

4. Meningkatkan kualitas hidup pasien dan mengoptimalkan kemampuan pasien untuk menjalankan aktivitas hidup sehari-hari

PRINSIP PENGOBATANStep 1: Nyeri ringan- sedangObat non opiat dan adjuvantNSAID /asetominofenTerapi adjuvan dpt digunakan sendiri atau kombinasi dg non opiatContoh: kortikosteroid, antidepresan trisiklik, antikonvulsan, plester lidokain 5%, Capsaicin

Step 2: nyeri moderat sampai berat moderatAgen opiat spt: kodein, hidrokodon, propoxiphen.Sering dikombinasi dengan asetominofen atau NSAIDTramadol agen atipikal baru yg metabolitnya (o-demetil tramadol) dpt mengikat reseptor opiat mu dan memiliki karakteristik non opiat. Yaitu sedikit menghambat reuptake NE dan serotonin

Step 3: Nyeri moderat sampai beratMorfin, oksikodon, fentanil dan hidromorfin

PENATALAKSANAAN NYERI NEUROPATI

• Hampir sebagian besar nyeri neuropati tidak berespon terhadap NSAID dan analgesik opioid

• Terapi utamanya adalah : antidepresan trisiklik (TCA’s), antikonvulsan, dan anestetik sistemik lokal

• Contoh obat yang dapat digunakan : Pregabalin, Gabapentin, Fenitoin, Carbamazepin

PARASETAMOL

• Memiliki khasiat analgetik dan antipiretik

• Menghambat pembentukan prostaglandin secara sentral, dan tidak di jaringan sehingga tidak berefek sebagai antiinflamasi

• Tidak memiliki efek antiplatelet

• ES ringan dan jarang, tidak menyebabkan gangguan lambung

• Pada dosis besar (>6 gr) dapat menyebabkan kerusakan hati

• Pilihan yang aman untuk ibu hamil/ menyusui

ASETOSAL (ASPIRIN)

• Punya efek analgetik, antipiretik, antiinflamasi

• Juga efek antiplatelet, sehingga dapat mencegah pembekuan darah

• Bersifat asam ----- mudah mengiritasi lambung

• Dapat menyebabkan Reye’s Syndrome (gangguan pada sistem hepatik dan SSP), sehingga sebaiknya tidak digunakan pada anak2 kurang dari 12 tahun

• Hati-hati pada pasien yg alergi thd aspirin

MAJOR ADVERSE EFFECT OPIOID

TABEL 3 = REKOMENDASI PENGOBATAN LINI PERTAMA UNTUK PASIEN NYERI NEUROPATIK

Cara kerja Efek samping utama Dosis awal/ dosis maksimal

Antidepresan tricyclic

Nortriptyline desipramine Menghambat reuptake serotonin dan/atau norepinefrin, blok channel natrium, antikolinergik

Sedasi, efek antikolinergik (mis, mulut kering, retensi urin, penambahan berat badan)

25 mg sebelum tidur/150 mg perhari

SSNRIs

Duloxetine Menghambat reuptake baik serontonin maupun norepinefrin

Mual 30 mg sekali sehari/ 60 mg dua kali sehari

Venlafaxine Menghambat reuptake baik serotonin maupun norepinefrin

Mual 37-5 mg sekali atau dua kali sehari/ 225 mg sehari

Kalsium channel Ligan α2-δ

Gabapentin Menurunkan pelepasan glutamate, norepinefrin dan substansi P, dengan ligan pada subunit α2-δ dari channel kalsium votage-gate

Sedasi, pusing, udem perifer 100-300 mg sekali hingga 3 kali sehari/1200 mg tiga kali sehari, kurangi bila ada gangguan fungsi ginjal

Pregabalin Menurunkan pelepasan glutamate, norepinefrin dan substansi P, dengan ligan pada subunit α2-δ dari channel kalsium votage-gate

Sedasi, pusing, udem perifer 50 mg tiga kali sehari atau 75 mg dua kali sehari/ 200 mg tiga kali sehari atau 300 mg dua kali sehari, kurangi bila ada gangguan ginjal

Lidokain Topikal

Potongan 5% lidocaine Blok channel natrium Eritema local, rash 1-3 patch/3 patch

Agonis Opioid

Morfin, oxycodone, methadone, levorphanol Agonis reseptor-µ (oxycodone juga menyebabkan antagonis reseptor-K)

Mual/muntah, konstipasi, pusing 10-15 mg morfin setiap 4 jam atau sesuai kebutuhan (dosis equianalgesik dapat digunakan untuk opioid lain/tidak ada dosis maksimal)

Tramadol Agonis reseptor-µ, inhibisi norepinefrin dan reuptake serotonin

Mual/muntah, konstipasi, pusing 50 mg sekali atau dua kali sehari/400 mg sehari sebagai obat long acting

Rangkuman rekomendasi yang di adaptasi dari Dworking dan kolega6,8+ dan Attal dan kolega, 69 CPSP = central post stroke pain, EKG = elektrokardiogram. PHN = postherpetic neuralgia, SCI = central pain setelah cedera spinal cord, SSNRI = serotonin selektif dan inhibitor reuptake norepinefrin. Rekomendasi level A = bukti ilmiah yang cukup menunjukkan bahwa manfaat obat ini secara substansial melebihi resiko potensialnya. Klinisi harus mendiskusikan pengobatan dengan pasien yang memungkinkan. Rekomendasi level B = beberapa bukti ilmiah membuktikan bahwa manfaat pengobatan melebihi resiko potensialnya. Klinisi harus berdiskusi dengan pasien yang memungkinkan. *obat-obatan lain dalam kelas ini juga telah di amati untuk mengobati nyeri neuropatik dan juga direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama

BAGAIMANA PEMILIHAN OBAT ???

• Tergantung dari intensitas nyeri

• Memperhatikan kondisi pasien (riwayat penyakit, kontraindikasi, alergi)