DISKUSI KASUS

MIGRAIN

Oleh:

Shaumy Saribanon

G9911112129

.

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR MOEWARDI

SURAKARTA

2013

BAB I

PENDAHULUAN

Migrain berasal dari bahasa Yunani, hemicrania yang artinya nyeri sebelah

kepala merupakan prototipe nyeri kepala vaskular yang berdenyut yang

melibatkan vasodilatasi dan mungkin peradangan lokal yang menyebabkan arteri-

arteri peka terhadap nyeri.

Berdasarkan data, migrain mengenai 25% wanita dan 10% pria di seluruh

dunia. Sekitar 28 juta penduduk U.S.A kurang lebih 10-12% dari populasi

penduduk menderita migrain. Hampir 91% mengalami kelemahan fungsional.

Migrain menyebabkan berkurangnya waktu untuk bekerja dan sekolah, juga

kehilangan kehilangan dalam aktivitas keluarga dan sosial.

Industri di Amerika mengalami kerugian mendekati 13 juta dolar pertahun

karena kehilangan atau menurunnya produktivitas dari pekerja yang menderita

migrain. Hal tersebut dikarenakan rasa sakit yang substansial dan kemunduran

pekerja selama migrain. Jadi migrain merupakan suatu masalah sosial ekonomi

yang besar dengan mempengaruhi kebahagiaan dan mengakibatkan kehilangan

ratusan ribu hari kerja setahunnya.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. DEFINISI

Migrain seperti yang ditetapkan oleh panitia ad Hoc mengenai

klasifikasi nyeri kepala (Ad Hoc Committee on Classification of Headache)

adalah serangan nyeri kepala berulang-ulang dengan frekuensi lama dan

hebatnya rasa nyeri yang beraneka ragam, serangannya sesisi dan biasanya

berhubungan dengan tak suka makan dan kadang-kadang dengan mual dan

muntah. Kadang-kadang dengan mual didahului dengan gangguan sensorik,

motorik, dan kejiwaan. Sering ada faktor keturunan (Widjaja, 2003).

2. ETIOLOGI

Penyebab migrain belum diketahui dengan pasti, hanya jarang sekali

diakibatkan oleh suatu penyakit organis seperti tumor otak atau cedera kepala.

Namun sudah dipastikan bahwa migrain adalah suatu gangguan sirkulasi

darah, yang menimbulkan vasodilatasi dan penyaluran darah secara

berlebihan ke selaput otak (meninges) dengan efek nyeri hebat di sebelah

kepala.

Mudah tidaknya seseorang terkena penyakit migrain ditentukan oleh

adanya defek biologis herediter pada sistem saraf pusat. Berbagai faktor dapat

memicu serangan migrain pada orang yang berbakat tersebut antara lain :

1. Hormonal

Fluktuasi hormon merupakan faktor pemicu pada 60% wanita, 14% hanya

mendapat serangan selama haid. Nyeri kepala migrain dipicu oleh

turunnya kadar 17- estradiol plasma saat akan haid. Serangan migrain

berkurang selama kehamilan karena kadar estrogen yang relatif tinggi dan

konstan, sebaliknya minggu pertama post partum, 40% pasien mengalami

serangan yang hebat, karena turunnya kadar estradiol. Pemakaian pil

kontraseptif juga meningkatkan serangan migrain.

2. Menopause

Umumnya, nyeri kepala migrain akan meningkat frekuensi dan berat

ringannya pada saat menjelang menopause. Tetapi, beberapa kasus

membaik setelah menopause. Terapi hormonal dengan estrogen dosis

rendah dapat diberikan untuk mengatasi serangan migrain

pascamenopause.

3. Makanan

Berbagai makanan/zat dapat memicu timbulnya serangan migrain. Pemicu

migrain tersering adalah alkohol berdasarkan efek vasodilatasinya di mana

anggur merah dan bir merupakan pemicu terkuat. Makanan yang

mengandung tiramin, yang berasal dari asam amino tirosin, seperti keju,

makanan yang diawetkan atau diragi, hati, anggur merah, yogurt, dll.

Makanan lain yang pernah dilaporkan dapat mencetuskan migrain adalah

coklat (feniletilamin), telur, kacang, bawang, pizza, alpokat, pemanis

buatan, buah jeruk, pisang, daging babi, teh, kopi, dan coca cola yang

berlebihan.

4. Monosodium glutamat

Adalah pemicu migrain yang sering dan penyebab dari sindrom restoran

Cina yaitu nyeri kepala yang disertai kecemasan, pusing, parestesia leher

dan tangan, serta nyeri perut dan nyeri dada.

5. Obat-obatan

Seperti nitrogliserin, nifedipin sublingual, isosorbid-dinitrat, tetrasiklin,

vitamin A dosis tinggi, fluoksetin,dll.

6. Aspartam

Yang merupakan komponen utama pemanis buatan dapat menimbulkan

nyeri kepala pada orang tertentu.

7. Kafein yang berlebihan ( 350 mg/hari) atau penghentian mendadak

minum kafein.

8. Lingkungan

Perubahan lingkungan dalam tubuh yang meliputi fluktuasi hormon pada

siklus haid dan perubahan irama bangun tidur dapat menimbulkan

serangan akut migrain. Perubahan lingkungan eksternal meliputi cuaca,

musim, tekanan udara, ketinggian dari permukaan laut, dan terlambat

makan.

9. Rangsang sensorik

Cahaya yang berkedap-kedip, cahaya silau, cahaya matahari yang terang

atau bau parfum, zat kimia pembersih.

10. Stres fisik dan mental dapat memperberat serangan migrain

11. Faktor pemicu lain aktivitas seksual, trauma kepala, kurang atau kelebihan

tidur (Mansjoer dkk, 2000).

3. EPIDEMIOLOGI

Diperkirakan 9% dari laki-laki, 16% dari wanita, dan 3-4% dari anak-

anak menderita migrain. Dua perseratus dari kunjungan baru di unit rawat

jalan penyakit saraf menderita nyeri kepala migrain (Widjaja, 2003).

Marcus Ferrone et al menyimpulkan bahwa prevalensi migrain tetap

stabil di U. S. A sejak lebih dari beberapa dekade yang lalu. Pada tahun

pertama prevalensi dilaporkan menjadi 18,2 % di antara wanita dan 6,4 % di

antara pria. Prevalensi tertinggi baik pada laki-laki dan wanita terjadi antara

umur 25 sampai 55 tahun. Angka ini menurun setelah melewati dekade ke-5

dari usia hidup baik pada laki-laki maupun wanita; akan tetapi masih

menyisakan lebih banyak pada wanita daripada laki-laki. Lebih dari 28 juta

penduduk Amerika (kira-kira 10% sampai 12% dalam populasi) yang

menderita migrain, hampir 91% memiliki bentuk kelemahan fungsional.

Ketidakmampuan ini tidak hanya mempengaruhi dalam kehilangan waktu

untuk bekerja atau sekolah, akan tetapi juga mengganggu aktivitas sosial dan

keluarga. Perusahaan-perusahaan di Amerika kehilangan mendekati 13 juta

dollar tiap tahun dikarenakan oleh kelemahan atau penurunan produktivitas

pekerja yang menderita migrain (Ferrone et al, 2003).

4. PATOFISIOLOGI

Ada sejumlah teori tentang terjadinya migrain :

1. Teori vaskular

Serangan disebabkan oleh vasokontriksi pembuluh darah intrakranial

sehingga aliran darah otak menurun yang dimulai dari bagian oksipital dan

meluas ke anterior secara perlahan-lahan, melintasi korteks serebri dengan

kecepatan 2-3 mm per menit, berlangasung beberapa jam dan diikuti

vasodilatasi pembuluh darah ekstrakranial yang menimbulkan nyeri

kepala.

2. Teori neurotransmitter

Saat serangan terjadi pelepasan berbagai neurotransmitter antara

lain serotonin dari tombosit yang memiliki efek vasokonstriktor. Reseptor

serotonin ada di meningen, lapisan korteks serebri, struktur dalam otak,

dan yang paling banyak pada inti batang otak. Dua reseptor yang penting

adalah 5-HT1 yang bila terangsang akan menghentikan serangan migrain,

sedangkan reseptor 5-HT2 bila disekat akan mencegah serangan migrain.

Oleh karena itu, baik agonis (sumatriptan, dihidroergotamin, ergotamin

tartat) maupun antagonis serotonin (siproheptadin, metisergid, golongan

anti depresan trisiklik, penyekat saluran kalsium) bermanfaat dalam

penatalaksannan migrain. Selain itu, neurotransmitter yang bermanfaat

dalam terjadinya migrain adalah katekolamin, dopamin, neuropeptida Y,

dan CGRP (calcitonin gene related peptide), histamin, nitrit oksida, serta

prostaglandin.

3. Teori sentral

Serangan berkaitan dengan penurunan aliran darah dan aktivitas

listrik kortikal yang dimulai pada korteks visual lobus oksipital. Gejala

prodormal migrain yang terjadi beberapa jam atau satu hari sebelum nyeri

kepala berupa perasaan berubah, pusing, haus, menguap. Stimulasi lokus

serulues menimbulkan penurunan aliran darah ipsilateral dan peningkatan

aliran dalam sistem karotis ekterna seperti pada migrain. Stimulasi inti rafe

dorsal meningkatkan aliran darah otak dengan melebarkan sirkulasi karotis

interna dan eksterna.

4. Teori unifikasi

Teori ini meliputi sistem saraf pusat dan pembuluh darah perifer.

Beberapa proses pada korteks orbitofrontal dan limbik memacu sistem

noradrenergik batang otak melalui lokus seruleus dan sistem

serotoninergik melalui inti rafe dorsal serta sistem trigeminovaskular yang

akan merubah lumen pembuluh darah, yang juga memicu impuls saraf

trigeminus, terjadi lingkaran setan rasa nyeri. Nausea dan vomitus

mungkin disebabkan oleh kerja dopamin atau serotonin pada area

postrema dasar ventrikel IV dalam medula oblongata. Proyeksi dari lokus

seruleus ke korteks serebri dapat menimbulkan oligemia kortikal dan

depresi korteks menyebar, menimbulkan aura (Mansjoer dkk, 2000).

.

5. KLASIFIKASI MIGRAIN

Headache Classification Subcommittee of the International Headache

Society memaparkan 7 jenis migrain yang terjadi di kepala manusia. Seperti

yang dicatat dalam buku The International Classification of Headache

Disorders: 2n Edition (Cephalalgia, 2004), ketujuh jenis migrain itu antara

lain:

1. Migrain dengan aura

2. Migrain tanpa aura

3. Childhood periodic syndrome

4. Retinal migraine

5. Komplikasi migrain

6. Probable migraine

7. Migrain kronis

6. GAMBARAN KLINIK

Jalannya serangan migrain dapat diterangkan sebagai berikut :

Fase prodromal.

Sekitar 25% penderita migrain mendapat serangan setelah didahului oleh

suatu fasa pertanda, umumnya ½ - 2 jam sebelum nyeri kepala muncul.

Fasa ini bercirikan tanda-tanda pertama (aura) berupa gejala neurologis

seperti fonofobia dan fotofobia, yaitu kepekaan berlebihan terhadap bunyi-

bunyian yang keras, bau yang tajam, maupun cahaya yang tampak seperti

kilat (teichopsia), bintik-bintik hitam atau warna-warni (scotomata).

Gejala ini disertai gelisah, mudah tersinggung, pusing, termenung, mual

dan pada sebagian orang timbul perasaan nyaman. Lamanya fasa ini lebih

kurang ½ - 1 jam lebih, kemudian disusul serangan.

Serangan.

Aura ini dihubungkan dengan ischemia (tak menerima darah) dari arteri

otak, yang menciut keras (vasokonstriksi) selama kira-kira 15 menit

sampai 1 jam. Kemudian disusul oleh vasodilatasi, udema dari pembuluh

darah dan sakit kepala yang berdenyut-denyut. Penyaluran darah ke bagian

kepala meningkat dan denyutan arteri tersebut (pulsasi) diperkuat hingga

tampak jelas di permukaan pelipis (sebelah atau kedua pelipis). Gejala ini

menimbulkan rasa sakit yang hebat seolah-olah kepala mau pecah.

Perasaan mual meningkat, timbul muntah dan pasien memilih tiduran di

tempat yang gelap. Setelah beberapa jam, serangan migrain ini berhenti

dan kemudian dapat timbul diare, serta pasien cenderung banyak kencing

dan mengantuk.(Tjay dan Rahardja, 2002).

7. DIAGNOSIS

Kadang-kadang timbul kesulitan untuk mengetahui jenis sakit kepala

guna menentukan apakah penderita memerlukan pengobatan atau harus

menjalani terapi “stress management”. Akhir-akhir ini telah dikembangkan

suatu screening test 15 menit (Ohio University) untuk memperoleh informasi

di mana letak sakit, keparahan, dan apakah ada factor-faktor lain yang menjadi

penyebabnya (Tjay dan Rahardja, 2002).

Gejala prodrom atau aura yang dapat terjadi bersamaan atau mendahului

serangan migrain, berupa :

1. Fenomena visual positif (penglihatan berkunang-kunang seperti melihat

kembang api, bulatan-bulatan terang kecil yang melebar seperti gejala

fortifikasi yang berupa gambararan benteng dari atas).

2. Fenomena visual negatif (penglihatan semakin kabur, seperti berawan

sampai semuanya tampak gelap).

3. Anoreksia, mual, muntah, diare, fotofobia/takut cahaya, dan/atau kelainan

otonom lainnya.

8. DIAGNOSIS BANDING

1. Nyeri kepala kluster.

2. Nyeri kepala tegang (tension headache).

3. Spondilosis servikal.

4. Peningkatan tekanan darah.

5. Kelainan intrakranial.

6. Sinusitis.

7. Otitis media.

8. Transcient Ischemic Attack (TIA). (Longmore et al, 2001).

BAB III

PEMBAHASAN

LAPORAN KASUS

A. IDENTITAS PENDERITA

Nama : Ny. H

Umur : 43 Tahun

Jenis Kelamin : Wanita

Agama : Islam

Pekerjaan : Ibu rumah tangga

Alamat : Mojosongo, Surakarta

B. ANAMNESIS

1. Keluhan Utama : Nyeri kepala berdenyut sebelah kiri

2. Riwayat Penyakit Sekarang :

Sejak kurang lebih 1 hari sebelum masuk rumah sakit pasien

mengeluh nyeri kepala berdenyut di kepala sebelah kiri. Nyeri dirasakan

tidak menjalar, muncul mendadak, dirasakan terus menerus dan semakin

lama memberat. Nyeri semakin berat jika digunakan untuk berjalan dan

melakukan aktivitas. Nyeri berkurang jika digunakan untuk berbaring.

Pasien sudah minum obat anti nyeri, namun tidak berkurang. Pasien juga

mengeluh mual dan lemas.

Satu bulan sebelumnya pasien juga mengeluhkan hal yang serupa.

Saat itu pasien hanya membeli obat anti nyeri dan digunakan istirahat, lalu

hilang dengan sendirinya. Nyeri kepala sebelah ini pertama kali dirasakan

pasien sejak 2 tahun yang lalu. Dan kekambuhannya semakin hari semakin

sering.

4. Riwayat Penyakit Dahulu :

Riwayat keluhan sama : (+)

Riwayat trauma : disangkal

Riwayat penyakit jantung : disangkal

Riwayat sakit darah tinggi : disangkal

Riwayat mondok : disangkal

Riwayat sakit gula : disangkal

Riwayat alergi : disangkal

5. Riwayat Penyakit Keluarga :

Riwayat sakit darah tinggi : disangkal

Riwayat sakit gula : disangkal

Riwayat sakit jantung : disangkal

C. PEMERIKSAAN FISIK

1 Keadaan Umum : CM Gizi cukup (GCS=E4M6V5),

2 Tanda Vital : Tensi : 120/80 mmHg

Nadi : 96 x/ menit

Frekuensi Respirasi : 20 x/menit

Suhu : 36,5 0C

3 Kepala : Bentuk kepala normal , mata konjungtiva pucat,

pupil isokor, reflek cahaya +/+

4 Leher : Pembesaran kelenjar getah bening (-)

5 Jantung :

Inspeksi : Iktus kordis tidak tampak, pulsasi tidak tampak

Palpasi : Iktus kordis tidak kuat angkat

Perkusi : Kesan batas jantung tidak melebar

Auskultasi : BJ I-II intensitas normal, regular, bising (-)

6 Pulmo :

Inspeksi : Pengembangan dada simetris kanan=kiri

Palpasi : Fremitus raba kanan=kiri

Perkusi : Sonor/sonor

Auskultasi : Suara dasar vesikuler (+/+), suara tambahan

(-/-)

7 Abdomen

Inspeksi : Distended (-), sikatrik (-), striae (-), caput medusae (-)

Auskultasi : Bising usus (+) normal

Perkusi : Pekak alih (-), pekak sisi (-), undulasi (-)

Palpasi : supel, hepar lien tak teraba

D. DIAGNOSA

Diagnosa Klinik : Migrain

E. TUJUAN PENGOBATAN

1. Mengatasi nyeri pada serangan akut

Dalam mengatasi rasa nyeri kepala pada migrain maka salah satu

pilihan obatnya adalah agonis serotonin seperti golongan triptan,

dihidroergotamin, dan ergotamin tartrat. Dari beberapa pilihan derivat

obat tersebut penulis lebih memilih ergotamin tartrat karena memiliki

efek yang lebih poten dibandingkan triptan dan DHE.

Ergotamin tartrat yang dipilih adalah sediaan yang dikombinasikan

dengan kafein yaitu Cafergot karena kafein diketahui dapat

meningkatkan absorbsi dan efek analgesinya. Rentang dosis oral antara

1 mg sampai maksimum 6 mg per serangan, tetapi jarang ada yang

menggunakan dosis maksimum sebanyak itu.

2. Sebagai preventif

Antikonvulsan sudah banyak direkomendasikan sebagai terapi

preventif migrain. Tetapi hanya divalproex sodium dan topiramate yang

diterima sebagai obat preventif migrain. Dari banyak obat-obat anti

konvulsan, beberapa studi menunjukkan keefektifan dari divalproex

sodium untuk mencegah serangan migrain. Dosis yang

direkomendasikan untuk profilaksis migrain dimulai dari 250 mg

sebanyak dua kali sehari.

3. Menghilangkan mual

F. PENGOBATAN

R/ Cafergot tab No. X

S 2 dd tab I

R/ Depakote tab mg 250 No. XV

S 2 dd tab I

R/ Metoklopramid tab mg 10 No. X

S 3 dd tab I ac

Pro: ny.H (43 th)

PEMBAHASAN OBAT

1. CAFERGOT ( Ergotamin 1mg + Kafein 100 mg)

Merupakan golongan ergotamin yang dikombinasikan dengan

kafein. Ergotamin menstimulir maupun memblokir reseptor alfa

adrenergik dan serotoninergik. Misalnya mesnstimulir reseptor 5HT1,

khususnya 5HT1D dan memblokir reseptor alfa (alfa blocker) dengan

efek vasodilatasi ringan. Sifat ini dikuasai oleh daya vasokonstriksinya

yang kuat dari arteri otak dan perifer berdasarkan daya antiserotoninnya

(blokade 5HT1). Karena sifat vasokontriksinya tersebut, ergotamin

banyak digunakan sebagai obat khas terhadap serangan migrain, yang

hanya efektif bila digunakan pada fase permulaan. Biasanya obat ini

dikombinasikan dengan kafein dan obat antimual, terutama siklizin,

terhadap muntah-muntah. Ergotamin juga digunakan pada sakit kepala

cluster. Daya oksitosisnya lebih ringan daripada ergometrin.

Resorpsinya dari usus tidak teratur dan sangat bervariasi, dengan

BA hanya 1.k. 2% maka sebaiknya digunakan sebagai injeksi i.m. atau

secara rektal (BA 1-5%) dan sublingual. Kafein meningkatkan

resorpsinya (oral, rektal) dan memperkuat efeknya. PP-nya 98%, plasma

t ½ nya panjang sekali, sampai 21 jam, sehingga dapat menyebabkan

kumulasi. Ekskresinya berupa metabolit, terutama lewat empedu dan

tinja (secara rektal 1-5%).

Efek sampingnya berupa mual, muntah dan sakit kepala mirip

gejala migrain. Bila diminum terlalu banyak, gejala bertahan, dan

terjadilah lingkaran setan. Akibat kumulasi dapat timbul efek toksik,

seperti kejang otot kaki, kelumpuhan, vasospasme dengan jari-jari

tangan menjadi dingin, akhirnya terjadi gangren (mati jaringan). Karena

sifat-sifat itu, ergotamin tidak boleh diberikan pada pasien jantung dan

hipertensi. Wanita hamil tidak boleh diberikan obat ini, berhubung efek

oksitosisnya.

Dosis oral/rektal 3-4 dd 1mg, maksimal 4mg per serangan dan 8mg

seminggu. Sebaiknya dikunyah halus sebelum ditelan untuk

mempermudah resorpsinya atau diletakkan di bawah lidah (sublingual).

Sebagai aerosol 360 mikrogram, injeksi i.m. atau s.c. 0,25-0,5mg

semuanya sebagai garam tartrat.

2. METOKLOPRAMID

Derivat aminoklorbenzamid ini berkhasiat anti-emesis kuat

berdasarkan blokade reseptor dopamin di CTZ. Disamping itu juga

memperkuat pergerakan dan pengosongan lambung. Efektif pada semua

muntah, termasuk akibat radioterapi dan migrain, pada mabuk darat obat

ini tidak ampuh.

Resorpsi dari usus cepat, mulai kerja dalam 20 menit, PP-nya 20%

dan waktu paruh plasma kurang lebih 4 jam. Ekskresinya berlangsung

80% dalam keadaan utuh melalui kemih.

Efek sampingnya adalah sedasi dan gelisah karena dapat melintasi

sawar darah-otak. Efek samping lainnya berupa gangguan lambung-usus

dan gejala ekstrapiramidal, terutama pada anak kecil.

Interaksi obat dengan obat yang diserap di lambung, maka akan

berkurang bila diberikan bersama metoklopramid. Resorpsi obat yang

diserap diusus justru mempercepatnya, seperti alkohol, asetosal,

diazepam, dan levodopa.

Dosis 3-4 kali sehari 5-10 mg, anak-anak maksimal 0.5 mg/kg/hari.

Rektal 2-3 kali sehari 20 mg.

3. DEPAKOTE

Depakote (Divalproax Sodium) merupakan obat antikonvulsan

yang digunakan untuk mengobati epilepsi dan kelainan bipolar. Obat ini

sudah diterima untuk profilaksis migraine sejak tahun 1996. Mekanisme

kerja dari depakote untuk mencegah serangan migraine belum diketahui

secara pasti. Namun depakote diduga dapat menghambat neuron %-HT

di dorsal raphe, yang dapat mengontrol rasa nyeri kepala.

Bioavailibilitas oabat ini sekitar 80% setelah pemberian secara oral dan t

½ selama 8-17 jam.

Efek samping yang paling dirasakan adalah mual, muntah, dan

gangguan gastrointestinal. Tetapi hal tersebut secara umum merupakan

selg-limited.

Dosis yang direkomendasikan sebagai profilaksis migraine adalah

250 mg sebanyak dua kali sehari. Beberapa pasien dapat diberikan

sampai 100 mg per hari.

KESIMPULAN

Dari uraian diatas dapat disimpulkan sebagai berikut:

1. Migrain adalah penyakit yang sering menyerang masyarakat, terutama pada

wanita.

2. Bila tidak segera ditangani, migrain dapat mengganggu aktivitas sehari-hari dan

menurunkan produktivitas kerja.

3. Terapi migrain dapat bervariasi, dapat disesuaikan dengan gejala yang

menyertai.

DAFTAR PUSTAKA

Adystiani, RY. 2011. Mengenal Seluk-Beluk Migrain.

Dorland, 2002. Kamus Kedokteran Dorland. Edisi 29. Jakarta. EGC. Pp : 1359

Ferrone, M., and Moti, S., 2003. “ Current Pharmacotherapy for the Treatment of Migraine”. http://www.uspharmacist.com/index.asp?show=article&page=8_1039.htm. Last update : 10-11-2005, 20 ;

Longmore, M.; Wilkinson, I.; Torok, E.; 2001. Oxford Handbook of Clinical Medicine. New York. Oxford University Press. Pp : 333

Mansjoer, A dkk, 2000. “Nyeri Kepala” dalam Kapita Selekta Kedokteran. Edisi Ketiga Jilid II. Jakarta. Media Aesculapius. Pp : 34-40

Tjay, T.H dan Rahardja, K . 2002. “Obat-obat Migrain“ dalam Obat-obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-efek Sampingnya. Edisi Kelima Cetakan Kedua. Jakarta. Elex Media Komputindo. Pp :780-791

Xu GY, Wang F, Jiang X, Tao J. 2010 . Aquaporin 1, a potensial therapeutic target for migraine with aura. Molecular Pain. 6:68.