TUGAS METABOLISME OBAT EFAVIRENZ

Oleh : Rai Gunawan I Made Dwi Mulya Purbandika I Made Sutra Wira Atmaja Made Chandra Wrasmitha Dewi Khatija Taher Ali Sang Made Teguh Sanjaya 0708505029 0708505035 0708505053 0708505014 0808505014 0808505035

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2011

EFAVIRENZ A Profil Kadar Efavirenz Intravena Dosis Tunggal Dalam Plasma Efavirenz pada manusia umumnya digunakan secara per oral. Namun studi pemberian Efavirenz secara intravena telah dilakukan pada beberapa hewan, misalnya pada tikus dan monyet. Studi Pada Tikus Pada tikus, EFV diberikan secara i. v. bolus dengan dosis 2 atau 5 mg/kg. Profil konsentrasi-waktu dapat digambarkan sebagai berikut : NONLINEAR PHARMACOKINETICS OF EFAVIRENZ

Klirens plasma adalah 67mL/menit/kg. Dan parameter farmakokinetik lain ditunjukkan pada table berikut :

(Balani, et al, 2008)

Studi Pada Monyet Studi pada monyet, setelah pemberian dosis 1 atau 5 mg/kg secara i.v, konsentrasi plasma menurun secara biphasic seperti digambarkan pada gambar berikut :

NONLINEAR PHARMACOKINETICS OF EFAVIRENZ

Klirens plasma rata-rata adalah 11,5 ml/menit/kg. sedangkan untuk data parameter farmakokinetik lainnya ditunjukkan pada table berikut :

(Balani, et al, 2008) B. Profil Kadar Efavirenz Tunggal dan Gabungan Efavirenz dengan Nelfinavir yang diberikan Peroral pada Manusia. Dilakukan uji pada sebelas pasien HIV-positif dimana treatment pada steady steate dengan Efavirenz dan 11 pasien menggunakan kombinasi Efavirenz dan Nelfinavir. Sampel darah untuk analisis farmakokinetik diperoleh selama interval dosis. Plasma konsentrasi EFV ditentukan oleh h.p.l.c. Dosis Efavirenz yang digunakan yaitu 600 mg yang diberikan pada waktu tidur dan Nelfinavir (750 mg) adalah dosis setiap 8 h. Kurva konsentrasi waktu yang diperoleh adalah sebagai berikut :

(Villani, et al,1999)

Data Parameter Farmakokinetik lain ditunjukkan pada table berikut :

(Villani, et al,1999)

C.

Parameter Farmakokikentika 1. Absorpsi : Bioavailabilitas efavirenz 40-45% tanpa makanan. Makanan berlemak

meningkatkan absorbs secara signifikan. Konsentrasi plasma puncak efavirenz adalah 1,6-9,1 M diperoleh 5 jam setelah pemberian dosis oral tunggal sebesar 100 mg sampai 1600 mg yang diberikan oleh relawan yang tidak terinfeksi (Anonim, 2011; WHO, 2006). Pada keadaan steady state untuk pasien yang terinfeksi HIV-1, dosis untuk Cmaks rata-rata, Cmin rata-rata, dan rata-rata AUC akan proporsional dengan dosis harian sebesar 200 mg, 400 mg, dan 600-mg. Waktu untuk mencapai puncak konsentrasi plasma adalah sekitar 3-5 jam dan konsentrasi steady-state plasma dicapai dalam 6-10 hari. Pada 35 pasien yang menerima efavirenz 600 mg sekali sehari, Cmax dalam keadaan steady state adalah 12,9 3,7 M, Cmin steady state sebesar 5,6 3,2 M, dan AUC adalah 184 73 Mh (Anonim, 2011; WHO, 2006).2.

Distribusi Efavirenz memiliki ikatan protein plasma yang tinggi (sekitar 99,5-99,75%)

terutama albumin. Dalam kasus pasien yang terinfeksi HIV-1 yang menerima evafirenz (n = 9) sebesar 200-600 mg sekali sehari selama paling sedikit satu bulan, konsentrasi pada cairan serebrospinal berkisar 0,26-1,19% (rata-rata 0,69%) dari konsentrasi plasma yang sesuai. Proporsi ini adalah sekitar 3 kali lipat lebih tinggi dari fraksi efavirenz yang tidak terikat protein dalam plasma (Anonim, 2011).3.

Metabolisme Studi pada manusia dan studi in vitro menggunakan mikrosom hati manusia telah

menunjukkan bahwa efavirenz terutama dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450 untuk dihidroksilasi dilanjutkan glucuronidasi dari metabolit terhidroksilasi ini. Metabolit ini pada dasarnya tidak aktif terhadap HIV-1. Studi in vitro menunjukkan bahwa CYP3A dan CYP2B6 adalah isozim utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme efavirenz. Obat ini menginhibisi isoenzim P450 2C9, 2C19, 3A4. Pada

studi in vitro efavirenz tidak menginhibisi CYP2E1 dan menginhibisi CYP2D6 dan CYP1A2 pada konsentrasi yang tinggi. Efavirenz telah menunjukkan kecenderungan untuk menginduksi enzim P450, mengakibatkan induksi metabolisme sendiri. Dosis ganda 200-400 mg per hari selama 10 hari menghasilkan tingkat akumulasi 22-42% lebih rendah dan waktu paruh terminal yang lebih pendek yaitu 40-55 jam (waktu paruh dosis tunggal adalah 52-76 jam) (Anonim, 2011; WHO, 2006; Zhu et al., 2009). Efavirenz secara umum dimetabolisme menjadi 3 metabolit utama, yaitu 8hydroxy-EFV (8-OH-EFV), 7-hydroxy-EFV (7-OH-EFV) dan N-glucuronide-EFV (Ngln-EFV). Metabolit 8-hydroxylation adalah metabolit utamanya (92%) dam merupakan hasil utama dari aktivitas enzim CYP2B6 dan sebagian kecil dari aktivitas CYP3A4. Metabolit 8-hydroxylation merupakan hasil dari aktivitas CYP2A6 (