METABOLISME OBAT(P2)1. PENDAHULUANI.ALatar BelakangFarmakologi merupakan sifat dari mekanisme kerja obat pada sistem tubuh termasuk menentukan toksisitasnya. Jalur pemakaian obat yang meliputi secara oral, rektal, dan parenteral serta yang lainnya harus ditentukan dan ditetapkan petunjuk tentang dosis-dosis yang dianjurkan bagi pasien dalam berbagai umur, berat dan status penyakitnya serta teknik penggunaannya atau petunjuk pemakaiannya (Katzung, 2001). Bentuk sediaan dan cara pemberian merupakan penentu dalam memaksimalkan proses absorbsi obat oleh tubuh karena keduanya sangat menentukan efek biologis suatu obat seperti absorpsi, kecepatan absorpsi, dan bioavailabilitas (total obat yang dapat diserap), cepat atau lambatnya obat mulai bekerja (onset of action), lamanya obat bekerja (duration of action), intensitas kerja obat, respons farmakologik yang dicapai serta dosis yang tepat untuk memberikan respons tertentu (Katzung, 2001).Obat sebaiknya dapat mencapai reseptor kerja yang diinginkan setelah diberikan melalui rute tertentu yang nyaman dan aman seperti suatu obat yang memungkinan diberikan secara intravena dan diedarkan di dalam darah langsung dengan harapan dapat menimbulkan efek yang relatif lebih cepat dan bermanfaat (Katzung, 2001).Tidur merupakan suatu fenomena fisiologis penting dalam menjaga keseimbangan regulasi sistem tubuh, juga merupakan suatu proses otak yang dibutuhkan oleh seseorang untuk dapat berfungsi dengan baik (Nelson, 2006).Fisiologi tidur merupakan proses yang kompleks dan melibatkan berbagai macam neurotransmiter. Dengan adanya tidur, maka manusia dapat memelihara kesegarannya, kebutuhan, dan metabolisme seluruh tubuhnya. Tidur memiliki fungsi restorasi yang penting untuk termoregulasi dan cadangan energi tubuh. Pada saat tidur tenaga yang hilang dipulihkan dan terjadi pelemasan otot (Nelson, 2006).Pada dasarnya semua obat yang mempunyai kemampuan hipnotik bekerja dengan menekan aktifitas Ascending Reticular Activating System (ARAS) diotak. Salah satu contoh obat yang mempunyai kemampuan hipnotik adalah golongan Barbiturat. Barbiturat berikatan dengan reseptor GABA (neurotransmiter inhibitorik) di otak dan memfasilitasi kerja GABA (Nelson, 2006).I.BTujuan PercobaanMempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.I.CDasar TeoriMetabolisme atau biotransformasi adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang dikatalis oleh enzim menjadi metabolitnya. Jumlah obat dalam tubuh dapat berkurang karena proses metabolisme dan ekskresi. Hati merupakan organ utama tempat metabolisme obat. Ginjal tidak akan efektif mengeksresi obat yang bersifat lipofil karena mereka akan mengalami reabsorpsi di tubulus setelah melalui filtrasi glomelurus. Oleh karena itu, obat yang lipofil harus dimetabolisme terlebih dahulu menjadi senyawa yang lebih polar supaya reabsorpsinya berkurang sehingga mudah diekskresi (Mardjono, Mahar, 2007).Proses metabolisme terbagi menjadi beberapa fase, fase I merubah senyawa lipofil menjadi senyawa yang mempunyai gugus fungsional seperti OH, NH2, dan COOH. Ini bertujuan agar senyawa lebih mudah mengalami proses perubahan selanjutnya. Hasil metabolisme fase I mungkin mempengaruhi efek farmakologinya. Metabolisme fase I kebanyakan menggunakan enzim sitokrom P450 yang banyak terdapat di sel hepar dan GI. Enzim ini juga berperan penting dalam memetabolisme zat endogen seperti steroid, lemak dan detoksifikasi zat eksogen. Namun demikian, ada juga metabolisme fase I yang tidak menggunakan enzim sitokrom P450, seperti pada oksidasi katekolamin, histamine dan etanol (Mardjono, Mahar, 2007).Reaksi fase II atau reaksi konjugasi terjadi jika zat belumcukup polar setelah mengalami metabolisme fase I, ini terutama terjadi pada zat yang sangat lipofil. Konjugasi ialah reaksi penggabungan antara obat dengan zat endogen seperti asam glukoronat, asam sulfat, asam asetat dan asam amino. Hasil reaksi konjugasi berupa zat yang sangat polar dan tidak aktif secara farmakologi. Glukoronidasi adalah reaksi konjugasi yang paling umum dan paling penting dalam ekskresi dan inaktifasi obat (Mardjono, Mahar, 2007).Untuk obat yang sudah mempunyai gugus seperti OH, NH2, SH dan COOH mungkin tidak perlu mengalami reaksi fase I untuk dimetabolisme fase II. Dengan demikian tidak semua zat mengalami reaksi fase I terlebih dahulu sebelum reaksi fase II. Bahkan zat dapat mengalami metabolisme fase II terlebih dahulu sebelum mengalami metabolisme fase I. (Mycek,2001).Metabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni di membran endoplasmik retikulum (mikrosom) dan di cytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstra hepatik) adalah dinding usus, ginjal, paru, darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus) (Mardjono, Mahar, 2007).Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang non polar (larut lemak) menjadi polar (larut air)agar dapat diekskresikan melalui ginjal atau empedu.dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif.Tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif(jika asalnya prodrug),kurang aktif,atau menjadi toksik (Mardjono, Mahar, 2007).Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytocrome P450 (cyp)yang disebut juga enzim monooksigenase atau MFO (Mixed Fungtion Oxidase) dalam endoplasmic reticulum (mikrosom)hati.Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim metabolisme,terutama enzim cyp (Mardjono, Mahar, 2007).Induksi berarti peningkatan sistem enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan (Mardjono, Mahar, 2007).Inhibisi enzim metabolisme berarti hambatan yang terjadi secara langsung dengan akibat peningkatan kadar substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. (Mardjono,2007,hal 8)Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas biologis, masa kerja, dan toksisitas obat. Oleh karena itu pengetahuan tentang metabolisme obat penting dalam studi. Suatu obat dapat menimbulkan suatu respon biologis dengan melalui dua jalur, yaitu:a. Obat aktif setelah masuk melalui peredaran darah,langsuns berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis.b.Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif,berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis(bioaktivasi) (Mardjono, Mahar, 2007).Secara umum tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi atau detoksifikasi),mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh.Hasil metabolit obat bersifat lebih toksik dibanding dengan senyawa induk(biootoksifikasi)dan ada pula hasilmetabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk.contoh:Iproniazid,suatu obat perangsang system syaraf pusat,dalam tubuh di metabolis menjadi isoniazid yang berkhasiat sebagai antituberkolosis (Mardjono, Mahar, 2007).Faktor-faktor yang mempengarui metabolisme obat:Metabolisme obat secara normal melibatkan lebih dari satu proses kimiawi dan enzimatik sehingga menghasilkan lebih dari satu metabolit.Jumlah metabolit ditentukan oleh kadar dan aktivitas enzim yang berperan dalam proses metabolisme.Kecepatan metabolisme dapat menentukan intensitas dan masa kerja obat.Kecepatan metabolisme ini kemungkinan berbeda-beda pada masing-masing individu.Penurunan kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas dan memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan meningkatkan toksisitas obat.Kenaikan kecepatan metabolisme akan menurunkan intensitas dan memperpendek masa kerja obat sehingga obat menjadi tidak efektif pada dosis normal (Ganiswara, dkk. 1995).

Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain:1. Faktor Genetik atau keturunanPerbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam system kehidupan.Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat (Ganiswara, dkk. 1995).2.Perbedaan spesies dan galurPada proses metabolisme obat,perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda,tetapi kadang-kadang ada perbedan uang cukup besar pada reaksi metabolismenya (Ganiswara, dkk. 1995).3.Perbedaan jenis kelaminPada spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat (Ganiswara, dkk. 1995).4.Perbedaan umurBayi dalam kandungan atau bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat (Ganiswara, dkk. 1995).5.Penghambatan enzim metabolismeKadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitasn efek obat, memperpanjang masa kerja obat, dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas (Ganiswara, dkk. 1995).

6.Induksi enzim metabolismePemberian bersama-sama suatu senyawa dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan memperpendek masa kerja obat. Hal ini disebabkan senyawa tersebut dapat meningkatkan jumlah atau aktivitas enzim metabolisme dan bukan Karena permeablelitas mikrosom atau adanya reaksi penghambatan.Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan metabolit reaktif (Ganiswara, dkk. 1995).Tempat metabolisme obatPerubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan-jaringan dan organ-organ seperti hati,ginjal,paru dan saluran cerna. Hati merupakan organ tubuh tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Metabolisme obat di hati terjadi pada membrane reticulum endoplasma sel. Retikulum endoplasma terdiri dari dua tipe yang berbeda, baik bentuk maupun fungsinya. Tipe 1 mempunyai permukaan membran yang kasar,terdiri dari ribosom-ribosom yang tersusun secara khas dan berfungsi mengatur susunan genetik asam aminoyang diperlukan untuk sintesis protein.Tipe 2 mempunyai permukaan membran yang halus tidak mengandung ribosom.Kedua tipe ini merupakan tempat enzim-enzim yang diperlukan untuk metabolisme obat. Jalur umum metabolisme obat dan senyawa organik asing Reaksi metabolisme obat dan dan senyawa organic asing ada dua tahap yaitu:

1. Reaksi fase I atau reaksi fungsionalisasi;2. Reaksi fase II atau reaksi konjugasi.Yang termasuk reaksi fase I adalah reaksi-reaksi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis tujuan reaksi ini adalah memasukkan gugusfungsional tertentu yang besifat polar.Yang termasuk reaksi fase II adalah reaksi konjugasi, metilasi dan asetilasi. Tujuan reaksi ini adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fase I dengan senyawa endogen yamg mudah terionisasi dan bersifat polar, seperti asam glukoronat, sulfat, glisin dan glutamine, menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air. Hasil konjugasi yang terbentuk (konjugat) kehilangan aktivitas dan toksisitasnya dan kemudian diekskresikan melalui urin (Andrajati, Retnosari. 2010).Pada metabolisme obat, gambaran secara tepat system enzin yang bertanggungjawab terhadap proses oksidasi, reduksi masih belum diketahui secara jelas. Secara umum diketahui bahwa sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan prpses oksidasi. Proses ini memerlukan enzim sebagai kofaktor, yaitu bentuk tereduksi dari nikotinamid-adenin-dinukleotida fosfat (NADPH) dan nikotinamid-adenin-dinukleotida (Andrajati, Retnosari. 2010).

Pemerian Bahan : 1. Diazepama.Sinonim : Benzodiazepinb. Berat Molekul : 284,74c. Pemerian : serbuk hablur hampIr putih sampai kuning, praktis tidak berbaud. Kelarutan : agak sukar larut dalam air, tidak larut dalam etanol (95%), mudah larut dalam kloroforme. Suhu lebur : 130-134oCf. Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahayag. pH : 6,2-6,9h. Dosis : 2-10 mg (i.m dan i.v)i. Khasiat : sedativumj. Efek samping : efek samping dari diazepam dan benzodiazepine lainya biasanya ringan dan jarang. Mengantuk, berkunang-kunang dan ataksia, kelelahan , erupsi pada kulit, edema, mual dan konstipasi, gejala-gejala ekstra pirimidal, jaundice dan neutropenia, perubahan libido, sakit kepala, amnesia, hipotensi, gangguanvisual dan retensi urin, incontinence.k. Kontraindikasi : Penderita hipertsensitif, bayi di bawah 6 bulan, wanita hamil dan menyusui, depresi pernapasan, glaucoma sudut sempit, gangguan pulmonary akut, keadaan phobia.l. Sterilisasi : Larutan steril dari diazepam dalam API atau pelarut lain yang cocok.Disterilkan dengan cara filtrasi.pH 6,2-7, terlindung dari cahaya. Larutan steril dalam pembawa yang cocok. pH 6,2-6,9. Terlidung dari cahaya (Anonim.1995).

2. Phenobarbital (FI Edisi III hal : 481)Nama Resmi : PHENOBARBITALUMNama Lain : PhenobarbitalRM : C12H12N2O3BM : 232,24Pemerian : hablur atau serbuk hablur, putih tidak berbau, rasa Agak pahit.Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air, larut dalam etanol (95%) P, dalam eter P, dalam larutan alkali hidroksida, dan dalam larutan alkali karbonat.Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat.K/P : Hipnotikum,sedativum (Anonim.1995).

3. Cimetidin Cimetidine adalah suatu antagonis histamin yang bekerja secara kompetitif dan bersifat reversible pada reseptor histamine H2di sel-sel parietal sehingga efektif menghambat sekresi asam lambung. dan reseptor histamine H2di sel-sel gaster (lambung), tetapi tidak mempunyai efek sebagai antikolinergik (Anonim.1995).Cimetidine bekerja dengan menghambat sekresi asam lambung baik pada kondisi basal maupun pada malam hari (nocturnal), dengan jalan secara kompetitif menghambat aktifitas histamine yang menuju ke reseptor H2di sel-sel parietal. Cimetidine juga menghalangi sekresi asam lambung yang dirangsang oleh makanan, histamine, asetilkoline, pentagastrin, caffeine dan insulin. Setelah pemerian per oral,cimetidine akan secara cepat diserap dan kadar puncaknya akan dicapai setelah 45 - 90 menit. Waktu paruhnya sekitar 2 jam. Obat ini akan diekskresikan terutama lewat urine.Setelah24 jam pemberian per oral, 48% dari obat yang diberikan akan ditemukan di urine dalam keadaan utuh, dan 75% setelah pemberian secara I.V atau I.M (Ansel, Howard.C. 1989).IndikasiSebagai pencegahan dan pengobatan ulkus duodenum yang sedang aktif khususnya diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek pada ulkus duodenum akut maupun ulkus gaster ringan yang sedang aktif (Ansel, Howard.C. 1989).Mencegah kambuhnya ulkus gastrik dan ulkus duodenum (Ansel, Howard.C. 1989).Pengobatan hipersekresi asam lambung yang patologis, seperti pada Zollinger-Ellison Syndrome (Ansel, Howard.C. 1989).pengobatan ulkus gastrik aktif non malignancyPengobatan pada perdarahan lambung dan intestinal yang disebabkan ulkus gaster, ulkus doudenum dan gastritis haemorrhagik (Ansel, Howard.C. 1989).Pencegahan aspirasi asam lambung ke dalam paru, sebelum dilakukan pembiusan (Ansel, Howard.C. 1989).Kontra Indikasi Tidak diketahui adanya kontra Indikasi terhadap penggunaan Cimetidine (Ansel, Howard.C. 1989).Dosis OralPengobatan ulkus gaster dan ulkus duodenum : 400 mg dua kali per hari, pagi setelah makan dan sebelum tidur malam hari atau 200 mg tiga kali per hari bersama makan dan 400 mg sesaat sebelum tidur, selama 4 - 8 minggu. Obat-obat antasid hendaknya ditambahkan untuk mempercepat berkurangnya rasa nyeri. Pemberian secara simultan hendaknya dihindari, karena antasid mengurangi penyerapan cimetidine (Ansel, Howard.C. 1989).Keadaan hipersekresi yang patologis seperti pada Zollinger Ellison Syndrome 200 mg tiga kali perhari bersama makan dan 400 mg menjelang tidur malam. Jika perlu dosis dapat ditingkatkan 400 mg empat kali perhari dan menjelang tidur. Dosis hendaknya disesuaikan dengan masing-masing kondisi penderita dan tidak melebihi 2 gr per hari, dan hendaknya diberikan sepanjang indikasi klinis memang membutuhkan (Ansel, Howard.C. 1989).Ulkus Gastrik akut, direkomendasikan untuk diberikan dengan dosis 200 mg 4 kali per hari dan 400 mg pada saat menjelang tidur malam dan diberikan selama 6 - 8 minggu(Ansel, Howard.C. 1989).Untuk mencegah ulkus duodenum berulang, dosis yang direkomendasikan adalah 400 mg menjelang tidur dan pemberian hendaknya tidak lebih dari 1 tahun(Ansel, Howard.C. 1989).Pada penderita dengan gangguan fungsi hepar, dosis harus dikurangi (Ansel, Howard.C. 1989).InjeksiHarus diberikan perlahan-lahan (2 menit)Intramuskuler : 200 mg (1 ampul) setiap 4 6 jam, tanpa diencerkan. pemberian secara I.M. akan menyebabkan rasa nyeri yang bersifat sementara pada tempat penyuntikan (Ansel, Howard.C. 1989).IntravenaIntermittent Bolus : 200 mg (1 ampul), encerkan dengan NaCl 0,9% atau cairan lain yang sesuai, sampai mencapai volume 20 ml Injeksikan dengan perlahan selama 2 menit. Pemberian yang terlalu cepat akan menyebabkan aritmia dan hipotensi,. Pemberian dapat diulang selang 4 - 6 jam sekali (Ansel, Howard.C. 1989).Per Infus: 200 mg (1 ampul) diencerkan dengan 100 ml Dekstrose 5% atau cairan lain yang sesuai, diberikan selama 15 20 menit.dapat diulang tiap 4 - 6 jam atau lebih sering lagi, tetapi dosis maksimum per hari tidak elbih dari 2 gr per hari(Ansel, Howard.C. 1989).Pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal, dosis harus disesuaikan dengan keadaan penderita. dosis yang dianjurkan 200 mg 2 kali per hari per oral maupun I.V. Jika perlu frekuensi dapat ditingkatkan menjadi tiap 8 jam. Karena cimetidine turut dikeluarkan saat hemodialisa, maka pemberiannya hendaknya diberikan setelah menjalani dialisa (Ansel, Howard.C. 1989).Bila disertai gangguan liver, pengurangan dosis lebih lanjut perlu dipertimbangkan (Ansel, Howard.C. 1989).Stabilitas Cimetidine Injeksi Setelah dilarutkan dalam NaCl 0,9%, Dextrose 5% - 10%, Ringer Laktat, dan larutan Sodium Bicarbonate 5%, larutan ini akan tetap stabil selama 48 jam (Ansel, Howard.C. 1989).

PerhatianRespon simptomatis terhadap terapi cimetidine tidak akan menghilangkan kejadian keganasan lambung (Ansel, Howard.C. 1989).Karena cimetidine telah menunjukkan dapat melewati barier plasenta pada binatang, maka obat ini hendaknya tidak diberikan pada ibu hamil, kecuali ada keuntungan yang lebih besar dengan penggunaan obat ini (Ansel, Howard.C. 1989).Karena cimetidine disekresikan dalam ASI, maka sebaiknya obat ini tidak diberikan pada ibu menyusui (Ansel, Howard.C. 1989).Cimetidine tidak direkomendasikan untuk anak di bawah 16 tahun, kecuali sudah diperhitungkan untung ruginya. Kalau tetap harus diberikan, dosis yang diberikan 20 - 40 mg/kg/hari (Ansel, Howard.C. 1989).Cimetidine mengurangi metabolisme hepatis dari warfarin, suatu antikoagulan; phenytoin, lidocaine, dam theophyline, sehingga memperlambat eliminasinya dan meningkatkan kadar obat ini dalam darah, Oleh karena itu, jika akan memulai atau menghentikan obat-obat tersebut harus melalui pertimbangan yang teliti, khususnya jika disertai gangguan fungsi ginjal atau liver (Ansel, Howard.C. 1989).Efek SampingPengobatan dengan cimetidine mungkin akan menyebabkan diare ringan, pusing dan kemerahan pada kulit. Sakit kepala, sakit persendian dan nyeri otot yang bersifat reversibel pernah dilaporkan.Kondisi "confuse" seperti "mental confuse", agitasi, depresi, kecemasan, halusinasi, disorientasi, pernah dilaporkan, khususnya pada penderita-penderita dengan penyakit yang kritis, usia lanjut dan penderita dengan gangguan fungsi liver atau ginjal. Ginekomasti, pernah dilaporkan pada penderita yang mendapat pengobatan selama satu bulan atau lebih, khususnya pada penderita keadaan hipersekresi patologis. Kondisi ini bisa menetap maupun bersifat reversibel jika pengobatan dilanjutkan. Impotensi yang bersifat reversibel pernah dilaporkan terjadi pada penderita hipersekresi patologis yang mendapat pengobatan selama 12 bulan dengan dosis yang tinggi. Juga pernah dilaporkan rambut rontok, neutropenia, agranulocytosis, trombositopeni, anemia aplastik (Ansel, Howard.C. 1989).OverdosisJika terjadi overdosis, tidak terdapat antidotnya. Pengelolaan jika terjadi keracunan adalah dengan mengeluarkan obat yang masih belum terserap dari usus, monitoring tanda-tanda vital dan terapi pendukung lainnya (supportive terapy). Toksisitas lebih dari 10gr pernah dilaporkan (Ansel, Howard.C. 1989).Sediaan200 mg dan 400 mg200 mg / ampulPenyimpananPenyimpanan dilakukan di bawah suhu 30 derajat Celcius (Ansel, Howard.C. 1989).

IV. HASIL PERCOBAAN DAN PERHITUNGANIV. 1 Tabel Induksi Enzim dan Inhibisi Enzim

No.PerlakuanOnsetDurasi

1.Diazepam + Aquadest323

2.Diazepam + Fenobarbital3. 3260

3.Diazepam + Cimetidin535

4.Diazepam + Siprofloksasin525

Perlakuan/waktuDiazepam + AquadestDiazepam + FenobarbitalDiazepam + SimetidinDiazepam + Siprofloksasin

1526075

3066068

600984

900453

IV. 2 Perhitungan

1. Per oral (Diazepam) Dosis konversi = = = 0.018 mg / 200 gram BB tikus Larutan Stock = = = 0.018 mg / ml ad hingga 10 ml = 0.036 ml Volume Pemberian = = = 4.75 ml

2. Per oral (Cimetidin) Dosis konversi = = 0.018 x 200 = 3.6 mg / 200 gram BB tikus Larutan Stock = = = 0.018 mg / ml ad hingga 10 ml Volume Pemberian = = = 4.75 ml Cimetidin yang diambil = = 6.84 mg ad hingga 10 ml

3. Intraperitoneal (Diazepam dan Aquadest)

Dosis konversi = 10 mg x 0.018= 0.18/200 gram BB Manusia Larutan Stock= = 0.018 mg/ml Banyaknya zat yang diambil = = 5 mg/ml x = 0.018 x 10 ml= = 0.036 ml di ad 10 ml Volume Pemberian= x (x Vmax)= (1/2 x 5)= 4.25 ml (I.P) Volume Pemberian= x (x Vmax)= (1/2 x 5)= 4.25 ml (P.O)4. Diazepam dan FenobarbitalDosis = 10 mg / 70 kg BBAmpul diazepam = 10 mg / 2 M Dosis konversi = = = 0.18 / 200 gram BB tikus

Larutan Stock = = = 0.018 mg / ml ad hingga 10 ml

Volume Pemberian = = = 4.75 ml = 0.036 ml ad hingga 10 ml

Volume Pemberian = = = 4.75 mlFenobarbital

Dosis konversi = = = 0.018 x 50 = = 0.9 mg / 200 gram BB tikus = 3.573 ad hingga 10 ml Larutan Stock = = = 0.09 mg / ml ad hingga 10 ml Volume Pemberian = = = 4.75 ml5. Diazepam dan SiprofloksasinDiazepamDosis = 10 mg / 70 kg BBAmpul diazepam = 10 mg / 2 M Dosis konversi = = = 0.18 / 200 gram BB tikus

Larutan Stock = = = 0.018 mg / ml ad hingga 10 ml

Volume Pemberian = = = 4.75 ml = 0.036 ml ad hingga 10 ml

Volume Pemberian = = = 4.75 mlSiprofloksasinDosis untuk manusia = 500 mg / 70 kg BB

Dosis konversi = = = 9 mg / 200 gram BB tikus

Larutan Stock = = = 0.9 mg / ml ad hingga 10 ml Volume Pemberian = = = 4.75 ml

III. DAFTAR PUSTAKAAndrajati, Retnosari. 2010. Penuntun Praktikum Farmakologi. Depok: Laboratorium Farmakologi dan Farmakokinetika Departemen Farmasi FMIPA-UI. Anonim.1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Depkes RI.Ansel, Howard.C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Jakarta: Universitas Indonesia Press.Ganiswara, dkk. 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Jakarta: UIP.Katzung, Bertram. G. 2001. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: Salemba Merdeka.Mardjono, Mahar. 2007. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: Universitas Indonesia Press.Mycek, Mary J., Harvey, Richard A., Champe, Pamela C. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2. Jakarta: Widya Medika.

Purwokerto, 13 April 2013

(Dina Qoyima) NIM. G1F012046

LAMPIRANTugas Jawab Pertanyaan :1. Sebutkan senyawa-senyawa yang dapat menginduksi dan menginhibisi enzim-enzim yang berperan dalam metabolisme !a.Penghambat enzim:Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamida & fenilbutazon dapat menghambat enzim yg memetabolisme tolbutamid & klorpopamid, sehingga meningkatkan respons glikemi. Dikumarol, kloramfenikol & isoniazid dapat menghambat enzim metabolisme dari fenitoin, sulfonamida, sikloserin & para amino salisilat, sehingga kadar Obat dalam serum darah meningkat dan toksisitasnya meningkat pula.Fenilbutazon, secara stereoselektif dpt menghambat metabolism (s)-warfarin, sehingga meningkatkan aktivitas antikoagulannya (hipoprotombonemi). Bila luka terjadi pendarahan yg hebatb.Penginduksi enzim:Fenobarbital, dpr minduksi enzim mikrosom sehingga meningkatkan metabolisme warfarin & menurunkan efek antikoagulannya. Rokok contain polisiklik aromatik hidrokarbon, warfarin harus disesuaikan (diperbesar) seperti benzo(a)piren, yg dpt menginduksi enzim mikrosom, yaitu sitokrom P-450, sehingga meninkatkan oksidasi dari beberapa Obat seperti teofilin, fenasetin, pentazosin & propoksifen. Fenobarbital, dpt meningkatkan kecepatan metabolisme griseofulvin, kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosteron, bilirubin, asetaminofen & Obat kontrasepsi oral Fenitoin, dpt meningkatkan kecepatan metabolisme kortisol, nortriptilin, & Obat kontrasepsi oral Fenilbutazon, dpt meningkatkan kecepatan metabolisme aminopirin & kortisol. 2.Jelaskan mekanisme induksi dan inhibisi enzim !a.Mekanisme induksi, berdasarkan enzim yang diinduksi: Induktor jenis fenobarbital akan menaikkan proliferasi RE dan dengan demikian bekerja menaikkan dengan jelas bobot hati. Induksi terutama pada sitokrom P450, dan juga pada glukuronil transferase, glutation transferase, dan epoksida hidrolase. Induksi yang terjadi relatif cepat dalam waktu beberapa hari. Induktor metilkolantren yang termasuk disini khususnya, karbohidrat aromatik (misalnya benzpiren, metilkolatren, triklordibenodioksin, fenantren) dan beberapa herbisida, terutama meningkatkan kerja sitokrom P450 dan sintetis glukuronil transferase. Proliferasi RE dan dengan demikian kenaikan bobot hati hanya sedkit. Sebagai akibat dari induksi enzim, maka kapasitas penguraian meningkat, sehingga laju metabolisme meningkat. Apabila induktor dihentikan, kapasitas penguraian dalam waktu beberapa minggu menurun hingga pada tingkat asalnya b. Mekanisme inhibisi:Pada penambahan inhibitor enzim terjadi pula mekanisme inhibisi enzim dengan cara sebagai berikut. Bahan obat yang menyebabkan penurunan sintesis atau menaikkan penguraian enzim RE atau antara 2 obat atau beberapa obat terdapat persaingan tempat ikatan pada enzim. Akibatnya, terjadi penghambatan penguraian secara kompetitif sehingga laju metabolisme menurun. 3, Jelaskan hubungan antara induksi dan inhibisi enzim dengan efek farmakologi dan toksisitas !a. Hubungan induksi dengan efek farmakologi:Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan, akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut, berarti terjadi toleransi farmakokinetikkarena melibatkan sintesis enzim maka diperlukan waktu beberapa hari (3 hari sampai 1 minggu) sebelum dicapai efek yang maksimal.b. Hubungan inhibisi dengan efek farmakologi:Inhibisi berarti hambatan terjadi langsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung untuk mencegah terjadi terjadinya toksisitas, diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya (kontra indikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama), tetapi juga dapat bersifat non kompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan atau ikatannya irreversibel)