Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
-
Upload
rita-zulfany-canssa -
Category
Documents
-
view
344 -
download
11
Transcript of Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
1/140
METABOLISME OBAT DANSENYAWA ORGANIK ASING LAIN
16/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
2/140
Proses metabolism dapatmempengaruhi aktivitas biologis,masa kerja dan toksisitas obat, sangat penting dalam bidang kimiamedicinal.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
26/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
3/140
Studi ini sangat penting oleh karena dapat digunakanuntuk:
a. enilai atau menaksir e!kasi dan keamanan obat.
b. erancang pengaturan dosis.
c. enaksir kemungkinan terjadin"a resiko ataubaha"a dari #at pengotor.
d. engevaluasi toksisitas bahan kimia.
e. engembangkan bahan tambahan makanan,
pestisida dan herbisida, dengan mengetahui prosesmetabolismen"a pada manusia, he$an dan tanaman.
%. &asar penjelasan terjadin"a proses toksik, sepertikarsinogenik, teratogenik dan nekrosis jaringan.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
'6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
4/140
Suatu obat , respons biologis denganmelalui dua jalur, "aitu:
a. (bat akti% setelah masuk keperedaran
darah, langsung dengan reseptordan , respons biologis.
b. Pra)obat setelah masuk keperedarandarah , proses metabolism , obatakti%, dengan reseptor dan , respons biologis *bioaktivasi+.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
5/140
Secara umum, tujuan metabolism obat:mengubah obat , metabolit tidak akti%dan tidak toksik *bioinaktivasi atau
detoksi!kasi+, mudah larut dalam air dankemudian dieksresikan dari tubuh.
-asil metabolit beberapa obat lebih toksikdibanding dengan sen"a$a induk
*biotoksi!kasi+, dan ada pula hasil metabolitobat "ang mempun"ai e%ek %armakologisberbeda dengan sen"a$a induk.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
6/140
ontoh:
1. Bioaktivasi dan bioinaktivasi
Prontosil rubrum, suatu antibakteri turunan
sul%onamide, dalam tubuh mengalami reduksimenjadi sul%anilamide "ang akti% sebagaiantibakteri *bioaktivasi++ dan kemudianterasetilasi membentuk asetilsul%anilamid "ang
tidak akti% *bioinaktivasi+.ekanisme proses bioaktivasi dan bioinaktivasiprontosil rubrum dapat dijelaskan pada 0ambar.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
66/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
7/140
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
N = N
NH2
H2N SO2NH2
Prontosil rubrum
reduksi: bioaktivasi
NH2
H2N + SO2NH2H2NNH2
1,2,4-triaminobenzen sulfanilamid
asetilasi: bioinaktivasi
SO2NH2H3C - C - NH
Asetilsulfanilamid
O
in vitro :tidak aktifin vivo : aktif
in vitro :aktifin vivo : aktif
in vitro :tidak aktifin vivo : tidak aktif
76/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
8/140
2. Bioaktivasi dan biotoksifkasi
(bat analgesic turunan para)amino%enol, sepertiasetanilid dan %enasetin, di tubuh mengalamimetabolism membentuk parasetamol*asetamino%en+, "ang akti% sebagai analgesic*bioaktivasi+.
Sen"a$a)sen"a$a diatas kemudian dimetabolisislebih lanjut menjadi para)amino%enol, turunan)
turunan aniline, )oksida dan hidroksilamin, "angdiduga sebagai pen"ebab terjadin"amethemoglobin *biotoksi!kasi+.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
9/140
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing LainNH - C - CH3
O
Asetanilid
bioaktivasi
NH - C - CH3
O
Asetaminofen(analgesik)
OH
bioaktivasi
NH - C - CH3
O
OCH2CH3
Fenasetin
NH2 NH2 NH2
OH OCH2CH3
p-etoksianilinp-aminofenolAnilin
NHOH
R
N = O
R
Turunan N - oksida Turunan idroksilamin
b i o t o k s i f i k a s i
methemoglobin
36/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
10/140
ontoh obat "ang hasil metabolitn"amempun"ai e%ek %armakologis berbedadengan sen"a$a induk adalah ipronia#id.
Iproniazid, suatu obat perangsang sistem
sara% pusat dalam tubuh dimetabolisismenjadi isoniazid"ang berkhasiatsebagai antituberkulosis.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
N
CONHNHCHCH3!2
N-dealkilasi
!proniazid
N
CONHNH2
!soniazid
146/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
11/140
5eberapa sen"a$a tidak , proses metabolism dan dieksresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah.
a. Sen"a$a "ang tidak larut dalam cairan tubuh, tidakdiserap oleh saluran cerna dan tahan terhadap
pengaruh kimia$i dan en#imatik saluran cerna.Sen"a$a ini langsung dikeluarkan , tinja.
ontoh: bariumsul%at dan oleum ricini.
. Sen"a$a "ang mudah larut dalam cairan tubuh dantahan terhadap pengaruh kimia$i dan en#imatik.
Sen"a$a ini relative tidak toksik dan cepat dikeluarkan ,urin.
ontoh: asam mandelat, asam sul%onat ali%atik danaromatic.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
116/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
12/140
Pengertian umum metabolism obat: mengubahsen"a$a "ang relative non polar sen"a$a "ang lebihpolar mudah dikeluarkan dari tubuh.
5an"ak molekul sen"a$a organic "ang mudah larutdalam lemak, diserap oleh saluran cerna dan , ke
peredaran darah. olekul tsb kemudian ,
membranebiologis secara di%usi pasi%, mencapai organ sasaran dan ,e%ek %armakologis.
arena ada proses pen"erapan kembali di tubulus ginjal,sangat sedikit molekul lipo!l "ang di eksresikan , urin.
5ila obat "ang bersi%at lipo!l tsb tidak mengalami prosesmetabolism, obat tetap berada dalam peredaran darahatau pada jaringan, dan , e%ek biologis "ang tidakterbatas.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
126/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
13/140
arena ada usaha)usaha tubuh mengeliminasi sen"a$aasing, maka sebagian besar obat , metabolism,diubah , sen"a$a "ang bersi%at lebih polar, secara%armakologis tidak akti% dan relative tidak toksik,kemudian dikeluarkan , urin atau tinja.
Secara keseluruhan proses metabolism molekul obatdan sen"a$a endogen, seperti protein, lemak dansteroid, han"a melibatkan sejumlah kecil tipe)tipereaksi kimia dan relative melibatkan sejumlah besarsistem en#im, baik "ang khas maupun "ang tidak khas.
Secara skematik proses metabolism obat dapat dilihatpada 0ambar 4.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
1'6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
14/140
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
"eaksi fasa !Produk polar
"eaksi fasa !!
bioinaktivasi!bioaktivasi dan bioinaktivasi!-oksidasi- reduksi- hidrolisis
-kon"ugasi-metilasi- asetilasi
#bat
feses
sangat hiddrofil
H a t i #in"al
$m%edu &iltrasi glomerolus
kon$ugat idrofil
idrolisis
lipofil
siklus enteroepatik
%rin
&epo $aringan (lemak)
tidak da%at dimetabolisis
tidak da%at disera% saluran 'erna
reabsor%si
sangat hidrofilsangat li%ofil
hidrofilli%ofil
16/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
15/140
. 89()89( ;0
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
16/140
Pean kecepatan metabolism akanmekan intensitas danmemperpanjang masa kerja obat,
dan kemungkinan me kantoksisitas obat.
e kan kecepatan metabolism akan
me kan intensitas danmemperpendek masa kerja obat , obat menjadi tidak e%ekti% pada
dosis normal.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
166/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
17/140
8actor)%aktor "ang mempengaruhimetabolism obat antara lain:
) %actor genetic atau keturunan,
) perbedaan spesies dan galur,) perbedaan jenis kelamin,
) perbedaan umur,
) penghambatan en#im metabolism,) induksi en#im metabolism dan%actor lain)lain.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
176/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
18/140
Faktor Genetik dan Keturunan
Perbedaan individu pada proses metabolism sejumlahobat kadang)kadang terjadi dalam sistem kehidupan. bah$a %actor genetic ikut berperan terhadap adan"aperbedaan kecepatan metabolism obat.
ontoh: metabolism isoniazid, obat antituberkulosis,terutama melalui proses )asetilasi.
Studi terhadap kecepatan asetilasi isonia#id adaperbedaan kemampuan asetilasi dari individu)individu.
(rang @epang dan
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
19/140
eaksi asetilasi melibatkan perpindahan gugus asetildan dikatalisis oleh en#im )asetil trans%erase.
setilator cepat mempun"ai en#im )asetil trans%erase"ang jauh lebih D dibanding asetilator lambat.
ktivitas antituberkulosis isonia#id sangat tergantung
pada kecepatan asetilasin"a. Pada asetilator cepat, isonia#id cepat dieksresikan
bentuk asetilisonia#id "ang tidak akti% obatmempun"ai masa kerja pendek dan dosis
pengobatan "ang lebih besar. Pada asetilator lambat, kemungkinan terjadin"a e%ek
samping "ang tidak dikehendaki lebih besar, misaln"aneuritis peri%er.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
136/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
20/140
Hidralazin, prokainamiddandapsonjuga menunjukkankecepatan asetilasi "ang berbeda
secara genetic. 8actor genetic juga berpengaruh
terhadap kecepatan oksidasi dari
%enitoin, %enilbuta#on, dikumarol dannortriptilin.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi etabolisme
(bat
246/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
21/140
2. Peredaan S!e"ie" dan Ga#ur
Pada proses metabolism obat, perubahan kimia "angterjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atausedikit berbeda, tetapi kadang)kadang ada perbedaan"ang cukup besar pada reaksi metabolismen"a.
ontoh:
Fenilasetat, pada manusia terkonjugasi dengan glisindan glutamine, sedang pada kelinci dan tikusterkonjugasi dengan glisin saja.
Asam benzoat, pada bebek dieksresikan sebagaiasam orniturat, sedang pada anjing dieksresikansebagai asam hipurat.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
216/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
22/140
Ametamin, pada manusia, kelinci dan marmotmengalami deaminasi oksidati%, sedang padatikus mengalami hidroksilasi aromatic.
Fenol, pada kucing terkonjugasi dengan sul%at,sedang pada babi terkonjugasi dengan asamglukuronat, karena kucing mengandung lebihsedikit en#im glukuronil trans%erase.
Fenitoin, pada manusia mengalami oksidasiaromatic menghasilkan S *)+ para)hidroksi%enitoin, sedang pada anjingmenghasilkan *F+ orto)hidroksi%enintoin.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
226/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
23/140
$. Peredaan %eni" Ke#a&in
Pada bbrp spesies binatang ada pengaruh jeniskelamin terhadap kecepatan metabolism obat.
5an"ak obat dimetabolisis dengan kecepatan "angsama baik pada tikus betina maupun tikus jantan.
9ikus betina de$asa tern"ata memetabolisisbeberapa obat dengan kecepatan "ang lebih Gdibanding tikus jantan.
ontoh: )demetilasi aminopirin, oksidasi
heksobarbital dan glukuronidasi o)amino%enol. -al ini menunjukkan bah$a selain perbedaan jenis
kelamin, metabolism juga tergantung pada macamsubstrat.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
2'6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
24/140
Studi e%ek hormone androgen, sepertitestosterone, pada sistem mikrosom hati bah$a rangsangan en#im oksidasi pada tikus
jantan tern"ata berhubungan dengan aktivitasanabolic dan tidak berhubungan dengan e%ekandrogenic.
Pada manusia baru sedikit "ang diketahuitentang adan"a pengaruh perbedaan jenis
kelamin terhadap proses metabolism obat.
ontoh: nikotin dan asetosal dimetabolisissecara berbeda pada pria dan $anita.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
26/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
25/140
'. Peredaan (&ur
5a"i dalam kandungan dan ba"i "ang baru lahir jumlahen#im)en#im mikrosom hati "ang diperlukan untukmemetabolisis obat relati% masih sedikit sangat pekaterhadap obat.
ontoh pengaruh umur terhadap metabolism obat:
Heksobarbital, bila diberikan pada tikus "ang baru lahirdengan dosis 14 mg/kg 55tertidur selama D 6 jamApemberian dengan dosis "ang sama pada tikus de$asa
tertidur G menit. Tolbutamid, pada ba"i "ang baru lahir mempun"ai t
4 jam, pada orang de$asa jam. -al ini kemampuanba"i untuk metabolism oksidati% masih rendah.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
26/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
26/140
Pemberian kloramenikolpada ba"i"ang baru lahir sindrom ba"ikelabu.
-al ini disebabkan ba"i mengandungen#im glukuronil trans%erase dalam
jumlah "ang relati% sedikit kemampuan memetabolisis
kloram%enikol rendah terjadipenumpukan obat pada jaringan e%ek "ang tidak diinginkan.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
266/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
27/140
5a"i "ang baru lahir mengandung en#imglukuronil trans%erase dalam jumlah "ang relati%sedikit. Pemberian turunan salisilat,kloramenikoldan klorpromazinneonatalhyperbilirubinemia*kern ichterus+.
-al ini disebabkan terjadi kompetisi pada proseskonjugasi antara bilirubin *suatu sen"a$aendogen hasil pemecahan hemoglobin+, dengan
obat)obat diatas bilirubin "ang tidaktermetabolisis terkumpul pada jaringan dan e%ek "ang tidak diinginkan.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
276/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
28/140
). Pen*+a&atan En,i& Metao#i"&e
adang)kadang, pemberian terlebih dahulu atausecara bersama)sama suatu sen"a$a "angmenghambat kerja en#im)en#im metabolism dapatmeningkatkan intensitas e%ek obat, memperpanjang
masa kerja obat dan kemungkinan juga mekane%ek samping dan toksisitas.
ontoh:
Dikumarol, kloramenikol, sulonamidedanenilbutazon, dapat menghambat en#im)en#im"ang memetabolisis tolbutamid dan klorpropamid men"ebabkan kenaikan respons glikemi.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
26/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
29/140
Dikumarol, kloramenikoldan isoniazid,dapat menghambat en#im metabolism dari%enitoin, sul%onamide, sikloserin dan para)amino salisilat, sehingga kadar obat dalamserum darah meningkat dan meningkat pulatoksisitasn"a.
Fenilbutazon, secara selekti% dapat
menghambat metabolism *S+)$ar%arin,sehingga meningkatkan aktivitas antikoagulann"a *hipoprotrombonemi+. 5ila luka, terjadiperdarahan "ang hebat.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
236/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
30/140
-. Induk"i En,i& Metao#i"&
adang)kadang pemberian terlebih dahulu atau secarabersama)sama suatu sen"a$a dapat meningkatkankecepatan metabolism obat dan memperpendek masakerja obat. -al ini disebabkan sen"a$a tersebut dapat
me kan aktivitas atau jumlah en#im metabolism danbukan karena perubahan permeabilitas mikrosom atauoleh adan"a reaksi penghambatan.
Pe an aktivitas en#im metabolism obat)obat tertentuatau proses induksi en#im mempercepat proses
metabolism dan me kan kadar obat bebas dalamplasma e%ek %armakologis obat menurun dan masakerjan"a menjadi lebih singkat.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
'46/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
31/140
ontoh:
Fenobarbital, dapat menginduksi en#im mikrosomme kan metabolism ararindan me kan e%ekantikoagulann"a. (leh karena itu, penderita "angdiobati dengan $ar%arin dan akan diberi %enobarbital,
dosis $ar%arin harus disesuaikan *diperbesar+. okok mengandung polisiklik aromatic hidrokarbon,
seperti benzo!a"piren, "ang dapat menginduksien#im mikrosom, "aitu sitokrom P)4 meningkatkan oksidasi dari beberapa obat seperti
teoflin, enasetin, pentazosin, danpropoksien.ontoh: $aktu paro teo!lin pada perokok H ,1 jam,sedang pada orang "ang tidak merokok H 7,2 jam.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
'16/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
32/140
Fenobarbital, dapat meningkatkankecepatan metabolism griseo%ulvin, kumarin,%enitoin, hidrokortison, testosterone, bilirubin,asetamino%en dan obat kontrasepsi oral.
Fenitoin, dapat meningkatkan kecepatanmetabolism kortisol, nortriptilin dan obatkontrasepsi oral.
Fenilbutazon, dapat meningkatkan
kecepatan metabolism aminopirin dankortisol.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
'26/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
33/140
>nduksi en#im juga mempengaruhitoksisitas beberapa obat karena dapatmeningkatkan metabolism dan
pembentukan metabolit reakti%. ontoh: induksi en#im sitokrom P)4 oleh
%enobarbital meningkatkan oksidasiasetamino%en, sehingga pembentukan
metabolit reakti% imidokuinon meningkatdan e%ek hepatotoksisitasn"a menjadilebih besar.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
''6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
34/140
/. Fa0tor Lain1#ain8actor lain)lain "ang dapat mempengaruhi
metabolism obat adalah
diet makanan,
keadaan kekurangan gi#i,
gangguan keseimbangan hormone,
kehamilan,
pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan
keadaan patologis hati, misal kanker hati.
8aktor)%aktor ;angempengaruhi
etabolisme (bat
'6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
35/140
5. 9
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
36/140
ontoh oat an* di&etao#i"i" e3ek#inta" !erta&a a.l : isoproterenol, lidokain,meperidin, mor!n, propoksi%en, nitrogliserin,penta#osin, propanolol dan salisilamid.
-ati menghasilkan cairan empedu "angdiekresikan ke duodenum melalui saluranempedu.
airan empedu ber%ungsi membantupencernaan lemak dan sebagai media untukeksresi metabolit beberapa obat "ang melaluitinja.
9
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
37/140
etabolism obat di hati terjadi pada
membrane reticulum endoplasma sel. eticulum endoplasma terdiri dari dua tipe"ang berbeda, baik bentuk maupun %ungsin"a.
9ipe 1 mempun"ai permukaan membrane "angkasar, terdiri ribosom)ribosom "ang tersusun secarakhas dan ber%ungsi mengatur susunan genetic asamamino "ang diperlukan untuk sintesis protein.
9ipe 2 mempun"ai permukaan membrane "anghalus dan tidak mengandung ribosom.
edua tipe ini merupakan tempat en#im)en#im"ang diperlukan untuk metabolism obat.
9
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
38/140
tempatliranoral,
oral,lirantempat
6/27/16 '
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
39/140
Sebagian obat diberikan secara oral.
=sus tern"ata juga mempun"ai peranpenting dalam proses metabolism obat.
dan"a Iora bakteri normal di usus halusdan usus besar dapat memetabolisis obat
dengan cara kerja "ang sama dengan en#im)en#im mikrosom hati.
Sejumlah konjugat glukuronida diketahuidikeluarkan oleh empedu ke usus.
=sus: konjugat tersebut terhidrolisis olehen#im beta)glukuronidase obat bebas "angbersi%at lipo!l.
9
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
40/140
(bat bebas ini diserap secara di%usi pasi%melalui dinding usus, ke peredaran darahdan kembali ke hati.
-ati: terjadi konjugasi kembali konjugat "anghidro!l, dikeluarkan lagi melalui empedu.
=sus: konjugat terhidrolisis lagi, demikianseterusn"a merupakan suatu siklus. Prosessiklik ini disebut siklus enterohepatik.
onjugat obat "ang tidak mengalami hidrolisislangsung diekresikan melalui tinja.
9
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
41/140
6/27/16 1
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
42/140
. @?= == S< (59& S S>0
eaksi metabolism obat dansen"a$a organic asing ada duatahap "aitu:
1. eaksi %asa > atau reaksi
%ungsionalisasi. 2. eaksi %asa >> atau reaksi
konjugasi.26/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
43/140
Reak"i 3a"a I4 reak"i ok"ida"i5 reduk"i dan+idro#i"i".
9ujuan reaksi ini adalah memasukkan gugus%ungsional tertentu "ang bersi%at polar, seperti(-, ((-, -
2dan S-, ke struktur molekul
sen"a$a. -al ini dapat dicapai dengan:
1. Secara langsung memasukkan gugus%ungsional.
ontoh: hidroksilasi sen"a$a aromatic danali%atik.
@alur =mum etabolisme(bat &an Sen"a$a (rganik
sing
'6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
44/140
2. emodi!kasi gugus Cgugus %ungsional "ang ada dalam
struktur molekul.ontoh:
a. eduksi gugus keton atau aldehid alcohol.
b. (ksidasi alcohol asam karboksilat.
c. -idrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus)gugus((-, (- dan -2.
d. eduksi sen"a$a a#o dan nitro -2.
e. &ealkilasi oksidati% dari atom , ( dan S menghasilkangugus)gugus -2, (- dan S-.
eskipun reaksi %asa > kemungkinan tidak menghasilkansen"a$a "ang cukup hidro!l, tetapi secara umum dapatmenghasilkan suatu gugus %ungsional "ang mudahterkonjugasi atau mengalami reaksi %asa >>.
@alur =mum etabolisme(bat &an Sen"a$a (rganik
sing
6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
45/140
Reak"i 3a"a II4 reak"i kon6u*a"i5 &eti#a"idan a"eti#a"i.
9ujuan reaksi: mengikat gugus %ungsionalhasil metabolit reaksi %asa > dengan sen"a$a
endogen "ang mudah terionisasi dan bersi%atpolar, seperti asam glukuronat, sul%at, glisindan glutamine, konjugat "ang mudah larutdalam air. Selain itu sen"a$a induk "ang
sudah mengandung gugus)gugus %ungsional,seperti (-, ((- dan -2, secara langsung
terkonjugasi oleh en#im)en#im pada %ase >>.
@alur =mum etabolisme(bat &an Sen"a$a (rganik
sing
6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
46/140
Kon6u*a"i den*an *#utation atau a"a&&erka!turat ertu6uan melindun#itubu$ dari sen%aa atau metabolit
reakti %an# bersiat toksik. Hasilkonjugasi yang terbentuk (konjugat)kehilangan aktivitas dan toksisitasnya dandieksresikan melalui urin.
Reak"i &eti#a"i dan a"eti#a"i ertu6uanmembuat sen%aa men&adi tidak akti.
@alur =mum etabolisme(bat &an Sen"a$a (rganik
sing
66/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
47/140
@alur umum metabolism pada %asa > dan >>, dapatdiringkaskan dengan reaksi)reaksi sebagai berikut:
1. eaksi %asa >
a. eaksi oksidasi:
(ksidasi gugus aromatic, ikatan rangkap, atom ben#ilik dan alilik, atom dari gugus karbonil danimin.
(ksidasi atom ali%atik dan alisiklik
(ksidasi sistem C , H ( dan C S.(ksidasi alcohol dan aldehid.
eaksi oksidasi lain)lain.
@alur =mum etabolisme(bat &an Sen"a$a (rganik
sing
76/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
48/140
b. eaksi reduksi: eduksi aldehid dan keton.
eduksi sen"a$a a#o dan nitro.
eaksi reduksi lain)lain.
c. eaksi hidrolisis: -idrolisa ester dan amida
-idrolisis epoksida dan arena oksida
@alur =mum etabolisme(bat &an Sen"a$a (rganik
sing
6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
49/140
2.eaksi %asa >>
a. eaksi konjugasi:
) onjugasi asam glukuronat.
) onjugasi sul%at. onjugasi dengan glisin dan glutamine.
onjugasi dengan glutation atau asammerkapturat.
b. eaksi asetilasi
c. eaksi metilasi
@alur =mum etabolisme(bat &an Sen"a$a (rganik
sing
36/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
50/140
P9(( P)4 &? S< (59
Pada metabolism obat, gambaran secara tepat sistemen#im "ang bertanggung ja$ab terhadap proses oksidasi
dan reduksi, belum diketahui secara jelas. Secara umum diketahui bah$a sebagian besar reaksi
metabolic akan melibatkan proses oksidasi.
Pro"e" ini &e&er#ukan en,i& "ea*ai ko3aktor, "aitubentuk tereduksi dari nikotinamidadenindinukleotida %os%at
*&P-+ dan nikotinamid)adenin)dinukleotida *&-+. sistem oksidasi ini sangat kompleks, tidak han"a
melibatkan &P- saja tetapi juga Iavoprotein &P-)sitokrom reduktase, sitokrom 5dan %eri heme)protein
*%eri sitokrom P)4+.
Substrat *-+ berkombinasi dengan oksigen *(2+
metabolit teroksidasi *(-+ dan air. eaksi oksidasisubstrat ini berlangsung karena bantuan sitokrom P)4.
46/27/16
P9(( P 4
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
51/140
ekanisme reaksi oksidasi substrat dijelaskan
sebagai berikut:
&P- F F -F -2 F &PF
-2 F (2 Joksigen akti%K F -2(
Joksigen akti%K F - (- F
- F (2 F &P- F -F (- F -2( F
&PF
H bentuk teroksidasi dari sitokrom P)4
P9(( P)4&? S< (59
16/27/16
P9(( P 4
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
52/140
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
53/140
0ambar 1. Skema mekanisme siklik sitokrom P)4.
P9(( P)4&? S< (59
'6/27/16
P9(( P 4
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
54/140
Skema mekanisme siklik sitokrom P)4 diatas,dijelaskan sebagai berikut:
. 8eri sitokrom P)4 *8e'F+, mengikat secaraterpulihkan molekul substrat *-+, menghasilkan
kompleks substrat)%eri sitokrom P)4 L*8e'F+.-M.pengikatan ini analog dengan kompleks en#im)substrat.
5. *8e'F+.- kemudian tereduksi menjadi kompleks
substrat)%ero sitokrom P)4 L*8e2F+.-M, olehelectron dari &P-, dan dipindahkan olehIavoprotein *%.p2+ &P-)sitokrom reduktase.
P9(( P)4&? S< (59
6/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
55/140
. *8e2F+.- kemudian bereaksidengan oksigen, membentukkompleks dioksi sitokrom P)4
L*8e2F+*(2+.-M.
&. L*8e2F+*(2+.-M dapat tereduksi oleh
&P- atau &-, membentuk
turunan anion peroksida dari ikatansubstrat)heme)protein L*8e'F+*(2
H+.-M. &iduga bah$a pemberian
electron kedua ini terjadi melalui
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
6/27/16
P9(( P 4
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
56/140
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
57/140
8. ompleks L*8e'F+*()+.-M kemudian teruraimembentuk substrat "ang terhidroksilasi*(-+ dan 8eri)heme)protein *8e'F+.
0. *8e'F+ akan mengikat molekul substrat *-+lagi, menghasilkan kompleks substrat)%eri)sitokrom P)4 L*8e'F+.-M, "ang kemudiantereduksi oleh electron dari &P- menjadi
kompleks substrat) %ero sitokrom P)4L*8e2F+.-M lagi. &emikian seterusn"asehingga merupakan suatu proses siklik.
Metabolisme Obat Dan
Senyawa Organik Asing Lain
76/27/16
P9(( P 4
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
58/140
Tipe'tipe reaksi ole$ sitokrom P'()*
dapat disederhanakan sebagai berikut:
1.
2.
P9(( P)4&? S< (59
O +hidroksilasi
aromatik
OHO
(renol(rena oksida'in'in aromatik)Oksigen
aktif)
O + - C = C - epoksidasi - C = C - - C = C -diidroksilasi
OH OHO
epoksida &iidrodiol(Alkena, idrokarbonpolisiklik, benzen)
6/27/16
P9(( P 4
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
59/140
'.
.
.
P9(( P)4&? S< (59
O + - C - H
'-idroksilasi
- C - OH - C - COOH
AlkoolAsam karboksilatAlkana
(enzilik, alilik, alifatik)
# ' *
desulfurisasi
C #
P * P #
#
*-oksidasi" - * - '+ " - * - '+
#
*-dealkilasi" - * - '+ " - *+
36/27/16
P9(( P 4
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
60/140
6.
7.
P9(( P)4&? S< (59
#
#-dealkilasi
" - # - '+ " - #+eter alkool
#
'-idroksilasi
" - '+ - '+
N+2
" - ' - '+
N+2
#+
" - ' - '+
#
N+
N-deaminasi
Amin primer
eton
# N-idroksilasi
" - N+ - ". " - N - ".
Amin sekunder +idroksilamin
#+
646/27/16
P9(( P 4
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
61/140
. eaksi oksidasi lain)lain.
P9(( P)4&? S< (59
#
N-dealkilasi" - N-'+
2- ".. " - N+ - ".
Amin tersier
".deaminasi oksidatif "..- '+#
AldeidAmin sekunder
# N-oksidasi" - N - ".. " - N - ".
Amin tersier
".
Nitroso (N-oksida)
#
".
616/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
62/140
eaksi %asa > disebut pula reak"i3un*"iona#i"a"i.;ang termasuk
reaksi %asa > adalah reaksi)reaksioksidasi, reduksi, hidrolisis, danhidrasi.
eaksi oksidasi terdiri dari: oksidasi "ang melibatkan sitokrom P)
4
oksidasi lain 626/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
63/140
1. (S>&S> ;0 P=9> (S>&S< 8=0S>
P=sistem oksidase %ungsi campur mikrosomal*tergantung pada sitokrom P)4+ dari ban"aksel *mis. -ati, ginjal, paru dan usus halus+
menampilkan ban"ak reaksi %ungsionalisasi"ang berbeda.
oksidasi ini meliputi reaksi hidroksilasi aromatik,hidroksilasi ali%atik, epoksidasi, dealkilasi ),
dealkilasi (), dealkilasi S), deaminasi oksidati%,oksidasi ), oksidasi S), oksidasi %os%otionat,dehalogenasi, dan oksidasi alkohol.
S
6'6/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
64/140
*a+-idroksilasi romatik
erupakan reaksi "ang sangat umum untukobat)obat dan Oenobiotika "ang mengandungcincin ben#en.
Pada contoh diba$ah ini anestetik lokal dan
antidisritmik diubah menjadi derivat ')hidroksin"a.
S
CH3
CH3
NH CO CH2 N
C2H*
C2H
*
CH3
CH3
NH CO CH2 N
C2H*
C2H*
OH+idroksilasi dari lignokain
66/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
65/140
*b+ -idroksilasi li%atik
reaksi "ang sangat umum lainn"a,misaln"a pentobarbiton "angdihidroksilasi dalam rantai samping
pentil.
S
N
N
OC2H5
'+-('+2)2- '+
CH3
N
N
OC2H5
'+-'+2- '+ - '+
CH3 OH
O
O
#
O
+idroksilasi rantai samping dari pentobarbital
66/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
66/140
* c+
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
67/140
S
O
enzo(a)p/rene enzo(a)p/rene-4,0-epoksida
676/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
68/140
*d+ &ealkilasi N-
reaksi ini terjadi sangat mudah, umumn"apada obat "ang mengandung gugus alkil"ang terikat ke suatu amin atau cincin
nitrogen.itrogen siklik pembentukan aminprimer atau sekunder. 0ugus alkildilepaskan sebagai aldehidn"a "ang
sesuai.ontoh, dia#epam diubah N)desmetildia#epam
S
Cl
N
N
CH3 O
Cl
N
N
+ O
+ HCHO
66/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
69/140
eaksi tsb diperkirakan terjadi dalam 2 tahap:1. -idroksilasi gugus metil pada nitrogen
2. Peruraian perantara ini.
S
N
CH3 ON
'+2#+O
N
+ O
+ HCHO
Perantara tidak stabil
636/27/16
Cl
N
N
CH3 O
Cl
N
N
+ O
+ HCHO
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
70/140
*e+ &ealkilasi O-
reaksi "ang sangat mirip dengan *d+diatas. 0ambar diba$ah demetilasi () dari kodein mor!n.
S
H3CO
N
OH
CH3
O HO
+ HCHO
746/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
71/140
*%+ &ealkilasi S-
berbagai sen"a$a metil S-dapat S-demetilasi oleh mikrosom hati, tetapi%aktor larut perlu juga.
o.k itu reaksi ini tidak merupakan reaksimikrosom "ang benar.
&emetilasi S-dari S-metiltiopurin terlihatdiba$ah ini
S
N
NNH
N
S
CH3
N
NNH
N
SH
+ HCHO
716/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
72/140
*g+ &eaminase oksidati%
mina "ang mengandung strukturdimetabolisis oleh sistem oksidase %ungsi
campur mikrosom untuk melepas amoniadan meniggalkan keton "ang sesuai.
>ni merupakan ciri khas substrat "angberbeda terhadap en#im pemetabolisasiamin lain, "akni monoaminoksidase *(+
dan kedua en#im tsb tidak bersaing untuksubstrat "ang sama itu.
0ambar berikut deaminasi dari am%etamin.
S
'+ - N+2CH3
726/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
73/140
eton "ang terbentuk dalam hal ini
%enilaseton. Sama seperti dealkilasi,deaminase oksidati% mencakup suatutahap hidroksilasi antara denganpenguraian berikutn"a untuk memberikan
hasil akhir.
8S >
CH2- CH - NH2
CH3
CH2- CH - NH2
O
+ NH3R - CH2- C - NH2
OH
CH3
CH2- CH - NH2
CH3
CH2- CH - NH2
O
+ NH3
7'6/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
74/140
*h+ (ksidasi N-
mikrosom hati dengan adan"a oksigen dan &P-dapat membentuk oksida N-. Produk oksidasi inibisa dibentuk oleh sistem oksidase %ungsi campuratau dengan oksidase N)Iavoprotein terpisah.
en#im "ang termasuk dalam oksidasi N-9ergantungpada substrat pada penelitian.
5an"ak gugus kimia "ang berbeda dapat dioksidasiN-, termasuk amina, amida, imina, hidra#ina dansen"a$a heterosiklik.
0ambar berikut adalah oksidasi N-dari ')metilpiridin. *suatu reaksi "ang tergantung padasitokrom P4.
8S >
76/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
75/140
(ksidasi N-bisa menunjukkan dirin"a sendiriseperti pembentukan dari suatu
hidroksilamin dalam metabolisme 2)asetilaminoIuoren *2)8+. -idroksilamin2)8 diperkirakan merupakan karsinogen"ang memberikan toksisitas pada 2)8.
-idroksilasi N-dari 2)asetilaminoIuoren
8S >
N
CH3
N
CH3
O
NH - CO - CH3 N - CO - CH3
OH
76/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
76/140
*i+ (ksidasi S-
%enotia#in dapat diubah menjadioksida S-n"a dengan sistemoksidase %ungsi campur.
ontoh: oksidasi S-dari klorproma#in*gambar diba$ah ini+.
8S >
N
S
(CH2)3
N('+)2
N
S
(CH2)3
N('+)2
O
766/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
77/140
*j+ (ksidasi %os%otionat
Penggantian atom sul%ur dari suatu%os%otionat dengan oksigen merupakansuatu reaksi "ang umum untuk insektisida%os%otionat, mis. Paration.
Produk paraokson merupakan suatuantikolinesterase "ang poten.
8S >
OO2N P S
OC2H5
OC2H5
OO2N P O
OC2H5
OC2H5
#ksidasi dari paration
776/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
78/140
*k+ &ehalogenasi
naestetik umum "ang dihalogenasi,misaln"a halotan, mengalami deklorinasioksidati% dan debrominasi untukmenghasilkan alkohol atau asam "ang
sesuai *gambar diba$ah+
8S >
'F- ' - r
H
Cl
C&3- CH2#+ C&3- '##+
76/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
79/140
2. (ksidasi lain en#im oksidati% selain
oksidase %ungsi campur "ang dapatmengoksidasi obat adalah: alkoholdehidrogenase, aldehid
dehidrogenase, antin oksidase,min oksidase, romatase, danalkilhidra#in oksidase.
8S >
736/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
80/140
*a+ alkohol dehidrogenase
en#im ini mengkatalisasi oksidasi dariban"ak alkohol aldehidn"a "ang sesuai,dan dilokalisasi dalam bagian "ang larut
dari sel hati, ginjal dan paru.
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
81/140
*b+ ldehid oksidasi
aldehid dapat dioksidasi oleh berbagaien#im "ang terlihat dalam metabolismeperantara, mis. aldehid dehidrogenase,
aldehid oksidase, dan Oanthin oksidase.Produk reaksi tsb adalah asam karboksilat"ang sesuai.
8S >
C+,-
'+#
N(+ N(H
+ H+
'+,'##+
#ksidasi dari asetaldeid
16/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
82/140
*c+ anthin (ksidase
en#im ini akan memetabolisasi obat"ang mengandung Oantin, mis:ka%ein, teo!lin dan teobromin, serta
analog purin dengan derivat asamurat "ang sesuai.
8S >
N
N N
N
O
O
H3C
CH3
H
N
N NH
N
O
O
H3C
CH3
H
O
#ksidasi teofilin
Asam 1,-dimetilurat
26/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
83/140
*d+ min (ksidase
0olongan ini dibagi monoamin oksidase*bertanggung ja$ab untuk metabolismekatekolamin endogen+, diamin oksidase*deaminasidiamin endogen, mis histamin+ dan Iavoprotein N)oksidase dan N)hidroksilase.
monoamin oksidase memetabolisasi amin eksogendari makanan, mis tiramin *terdapat dalam keju+ aldehidn"a "ang sesuai dan ditemukan padamitokondria, pada ujung)ujung sara% dan dalam hati.
en#im tsb tidak memetabolisasi golongan obat)obatam%etamin "ang dimetabolisasi oleh oksidase %ungsicampur.
8S >
'6/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
84/140
&iamin oksidase terutama meliputi metabolisme
endogen, sedangkan )oksidase penting dalammetabolisme obat, misaln"a imipramin.
en#im)en#im ini terdapat dalam mikrosom hati.
N
(CH3)2 NCH3
CH3
N
(CH3)2 NCH3
CH3##ksidasiN dari imipramin
6/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
85/140
*e+ romatase
enibiotik "ang mengandung gugus asamsikloheksankarboksilat dapat diubah asam ben#oatn"a "ang sesuai oleh en#immitokondria hati dan ginjal.
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
86/140
*%+ lkilhidra#in (ksidase
arbidopa dapat diubah 2)metil)'Q)Q)dihidroksi%enilpropionat dengan oksidasi dari%ungsi nitrogen dan pen"usunan kembaliserta penguraian dari #at antaran"a.
ekanisme tepatn"a tidak diketahui.
8S >
CH2- C - COOHHO
HO CH3
NH - NH2
O2
+ 2H+CH2- CH - COOH
CH3
+ 2H2O + N2
#ksidasi dari karbidopa
66/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
87/140
S< 8
Sejumlah reaksi redukti% dapat dikatalisasi olehmikrosom hatiA reaksi ini membutuhkan &P-tetapi umumn"a dihambat oleh oksigen.
Sen"a$a "ang mengalami reduksi: sen"a$a a#o,
sen"a$a nitro, epoksida)epoksida, sen"a$a rantaiheterosiklik, dan hidrokarbon "ang dihalogenasi.
eduksi a#o dan nitro dikatalisis oleh sitokrom P)4 *tetapi dapat juga dikatalisis oleh &P-)sitokrom c)reduktase+ dan dapat mencakupsubstrat seperti prontosil merah *membentuksul%anilamid+ dan kloram%enikol.
8S >
76/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
88/140
eaksi terdahulu penemuan sul%onamida,
reaksi terakhir diperkirakan terjadi dalammodel bertahap seperti dalam reduksinitroben#en.
8S >
H2N
NH2
NH2 H2N SO2NH2H2N N = N
NH2
SO2NH2
(a)
O2N CHOH - CH - CH2OH
(b) NH - CO - CHCl2
H2N CHOH - CH - CH2OH
NH - CO - CHCl2
eduksi dari *a+ prontosil merah dan *b+kloram%enikol
6/27/16
S
NO2 NO2- NO2
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
89/140
8S >
eduksi bertahap dari gugus nitro aromatik
OH
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
90/140
Pemecahan rantai oksadia#ol
8luorokarbon dari tipe halotan dapatdideIuorinasi oleh mikrosom hati dalamkondisi anaerob *bandingkan dehalogenasioksidati% dari halotan+
&eIuorinasi redukti% dari halotan
8S >
N
N
O
R
H2N C
N C
NH
R
H2N
OH
' Cl
Br
H
F3C '- Cl
Br
F3C
'F2CCl
Br
- +
- F-
346/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
91/140
->&(?>S>S
316/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
92/140
*a+-idrolisisis
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
93/140
*b+ -idrolisis mida
mida bisa dihidrolisis oleh esterase plasmameskipun lebih lambat dari estern"a tetapilebih mungkin dihidrolisis oleh amidase hati. deetilasi N-
dari lignokain, dihidrolisis oleh %raksimikrosom hati menghasilkan silidin danetilglisin.
-idrolisis monoetilglisilsilidida
8S >
CH3
+2#
CH3
NH - CO - CH2- NH
C2H5CH3
CH3
NH2
C - CH2- NH
C2H5O
HO
3'6/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
94/140
*c+ -idrolisis -idra#id dan arbamat0ugus %ungsional "ang kurang umum dalam
obat)obat juga dapat dihidrolisis seperti
gugus hidra#id dalam isonia#id atau guguskarbamat dalam dalam hipnotik *hedonal+
-idrolisis dari isonia#id
8S >
N
CO - NH - NH2
N
COOH
N+2- N+2
+2#
Asam isonikotinat
36/27/16
S
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
95/140
->&S>
-idrasi dapat dianggap sebagai bentuk khusus darihidrolisa dimana air ditambahkan ke sen"a$atanpa men"ebabkan sen"a$a tsb terdissosiasi komponenn"a.
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
96/140
-idrasi dari ben#oLaMpiren ,)epoksida
O
+2#H
OHOHH
366/27/16
8S< >> *eaksi konjugasi+
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
97/140
8S< >> *eaksi konjugasi+
1. eaksi asam glukuronat
glukuronidasi : jalur konjugasi "ang paling umumdalam metabolisme obat, karena:
*a+ tersedian"a suplai &)glucuronic acid *berasaldari &)glucose+.
*b+ ban"ak gugus %ungsional "ang dapatbergabung *en#imatik+ dengan asam glukuronat.
*c+ glucuron"l moiet" *dengan karboksilatterionisasi pa ',2 dan gugus hidroksil polar+ jikaterikat ke substrat Oenobiotik, meningkatkan$ater solubilit" dari produk "ang terkonjugat.
376/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
98/140
Pembentukan R)glukuronida terdiri dari dua
langkah, sintesis dari activated koen#imuridine)Q)diphospho))&)glucuronic acid*=&P0+ dan trans%er berikutn"a dari gugusglukuronil dari =&P0 substrat "ang tepat.
?angkah trans%er dikatalis oleh oleh en#immikrosomal *=&P)glucuron"ltrans%erases+, "angterdapat terutama didalam hati, juga dijaringanlain "aitu kidne", intestine, lung, skin and
brain.=rutan peristi$a "ang terlibat dalam
glukuronidasi dapat dilihat pada gambar.
36/27/16
%&' ''i 8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
99/140
8ormation o% =&P0 and R)glucuronide conjugates
D-Gl!ose-"-#$os#$ate
'$os#$orylase
%ri(ine-)*-(i#$os#$o-D-glo!ose +%D'G,
NAD
NADH . H
O
O
HOOC
H
O
%D'
HO
HOOH
"3 )
A!!e#torH/0%D'
%D'-Gl!ronyl-trans1erase+mi!rosomal,
" /0
HOHHO
HOHOOC
%D'G De$i(rogenase +solble,
%ri(ine-)*-(i#$os#$o-D-gl!roni! A!i( +%D'GA, +-linkage at C-",
-gl!roni(e+-linkage at C-",
336/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
100/140
Sintesis dari koen#im =&P0 menggunakan )&)
glucose)1)%os%at sebagai prekursor.Perhatikan bah$a semua konjugat glukuronida
mempun"ai R)kon%igurasi atau R)linkage pada)1.
Sebalikn"a koen#im =&P0 mempun"ai )linkage.
Pada langkah trans%er en#imatic, terlihat bah$apenggantian nukleo%il dari )linked =&P moiet"
dari =&P0 oleh substrat - berlangsungdengan pembalikan kon!gurasi "ang komplitpada )1 menghasilkan R)glukuronida.
1446/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
101/140
0ugus %ungsional "ang mengalami glukuronidasi
diberikan dengan contoh)contoh diba$ah ini:1. (S>0&
a. Sena7a +idrok"i#4
8enol: mor!n, asetamino%en,p)hidroksi%enitoin.
lkohol: trikloroetanol, kloram%enikol, propanolol.
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
102/140
2. >9(0&
r"lamin: 7)amino))nitroinda#ol
lkilamin: desipramin
mida: meprobamat
Sul%onamida: sul!soOa#ol
min tertier: c"proheptadine, tripelenamin
'. S=?8= 0?==(>&
0ugus sul%hidril: methima#ole, propiltiourasil,dieth"lthiocarbamic acid.
. 5( 0?==(>&
',)P"ra#olidinedione: %enilbuta#on, sul!npira#on.
*struktur dan tempat pengikatan R)glukuronida, lihat gambar+
1426/27/16
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
103/140
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
104/140
or!n, asetamino%en danp)
hidroksi%enitoin bbrp contoh darisen"a$a phenolic "ang mengalamiglukuronidasi.
-idroksil alkohol trikloroetanol,kloram%enikol dan propanolol jugaterglukuronidasi.
0lukuronidasi dari dari gugus hidroksillainn"a seperti enol * +, )hidroksilamin *-(-+ dan )
hidroksilamida * + jarang
C 2 C - OH
0CNHOH
O
146/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
105/140
0ugus karboksi juga mengalami konjugasi
dengan asam glukuronat. is. sam arilali%atikseperti antiinIammasi naproOen dan %enopro%enterutama diekresikan sebagai derivat O)glukuronida pada manusia.
etabolit asam karboksilat seperti "ang berasaldari klor%eniramin dan propranolol membentukkonjugat O)glukuronida.
r"l acids *mis. sam ben#oat, asam salisilat+
juga mengalami konjugasi dengan asamglukuronat, tetapi jalur "ang lebih penting untuksen"a$a ini adalah konjugasi dengan glisin.
146/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
106/140
Pembentukan N)glukuronida dengan amin
aromatis, amin ali%atis, amida, dansul%onamida terjadi kadang)kadang.
0lukuronidasi dari amin ali%atis dan aromatisumumn"a jalur minor dibandingkandengan N)asetilasi atau proses oksidati%*mis. (ksidati% deaminasi+.
min tertier seperti antihistamin
c"proheptadine dan tripelenaminemembentuk metabolit glukuronidaammonium k$arterner.
1466/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
107/140
arena gugus thiol *S-+ tidak umum terdapat dalam
Oenobiotic, produk S)glukuronida telah dilaporkanhan"a untuk bbrp obat. isaln"a gugus thiol "angada dalam methima#ol, propiltiourasil, dan N,N)dietildithiokarbamic acid telah ditunjukkanmengalami konjugat dengan asam glukuronat.
0lukuronida "ang diekresikan di empedu mudahterhidrolisis oleh en#im R)glukuronidase "ang adadidalam intestin. Produk "ang terhidrolisadireabsorbsi di intestin enterohepatic rec"cling.
R)glukuronidase juga terdapat didalam jaringan lain,termasuk hati, sistem endokrin dan organreprodukti%.
1476/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
108/140
>n neonates and children, glucuronidating processeso%ten are not %ull" developed.
>n such subjects, drugs and endogenous compounds*e.g., bilirubin+ that are normall" metaboli#ed b"glucuronidation ma" accumulate and cause serioustoOicit".
eonatal h"perbilirubinemia ma" be attributable tothe inabilit" o% ne$borns to conjugate bilirubin $ithglucuronic acid.
Similarl", the inabilit" o% in%ants to glukuronidate
chloramphenicol has been suggested to beresposible %or the Jgra" bab" sindromeK $hichresults %rom accumulation o% toOic levels o% the %reeantibiotic.
146/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
109/140
S=?89< (@=09>(
onjugasi Oenobiotic dengan sul%at terjadi terutamadengan %enol dan, kadang)kadang dengan sen"a$aalkohol, amin aromatis, dan N)hidroksi.
5erla$anan dengan asam glukuronat, jumlah sul%at"ang tersedia terbatas.
Sebagian dari sul%at digunakan tubuh untuk konjugasisejumlah sen"a$a endogen, seperti steroid, heparin,chondroitin, katekolamin, dan tiroksin.
Proses konjugasi sul%at melibatkan aktivasi dari sul%atanorganik koen#im 'Q)phosphoadenosine)Q)phosphosul%ate *PPS+
8enol men"usun gugus utama substrat "ang mengalamikonjugasi sul%at.
1436/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
110/140
9hus, drugs containing phenolic moiet" are o%ten
susceptible to sul%ate %ormation.8or eOample, the antih"pertensive agent )
meth"ldopa is eOtensivel" metaboli#ed to its ')O)sul%ate ester in humans.
9he R)adrenergic bronchodilators salbutamol andterbutaline also undergo sul%ate conjugation as theirprincipal route o% metabolism in humans.
-o$ever, %or man" phenols, sul%oconjugation ma"represent onl" a minor path$a".
>n adults, the major urinar" metabolit o% the analgesicacetaminophen is the O)glucuronide conjugate, $iththe O)sul%ate conjugate being %orm in small amount.
1146/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
111/140
>nterestingl", in in%ants and "oung children *ages
three to nine "ears+ a diTerent urinar" eOcretionpattern is observed: the O)sul%ate conjugate isthe main urinar" product.
9he eOplanation: the %act that neonates and "oungchildren have a decreased glucuronidatingcapacit" o$ing to undevelopedglucuron"ltrans%erases or lo$ levels o% theseen#"mes.
Sul%ate conjugation, ho$ever, is $ell developed
and becomes the main route b" $hichacetaminophen is conjugated in this pediatric)aged group.
1116/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
112/140
9he analgesic phenacetin is metaboli#ed to N)
hidroO"phenacetin and subseUuentl" conjugated$ith sul%ate. 9he O)sul%ate conjugate o% N)hidroO"phenacetin has been demonstrated tocovalentl" bind to microsomal proteins.
>t has been suggested that this path$a" ma"represent one possible route leading to reactiveintermediates that are responsible %orhepatotoOicit" and nephrotoOicit" associated $ithphenacetin.
(ther path$a"s *e.g., arene oOides+ leading toreactive electrophilic intermediates are alsopossible.
1126/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
113/140
OCH2CH3
HN
CH3
O
#$ena!etin
OCH2CH3
N
CH3
OHO
N-$y(roy#$ena!etin
OCH2CH3
N
CH3
O
-O3SO
O-Sl1ate !o4gate o1N-$i(roy#$ena!etin
11'6/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
114/140
(@=09>( B>9- 0?;>&S
9he amino acids gl"cine and glutamine are utili#ed b"mammalian s"stem to conjugate carboO"lic acids,particularl" aromatic acids and ar"lalk"l acids.
0l"cine conjugation is common to most mammals,$hereas glutamine conjugation appears mainl"con!ned to humans and other primates.
9he Uuantit" o% amino acids conjugates %ormed %rom
Oenobiotics is minute because o% the limitedavailabilit" o% amino acids in the bod" and competition$ith glucuronidation %or carboO"lic acid substrates.
116/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
115/140
>n contrast $ith glucuronic acid and sul%ate, gl"cine
and glutamine are not converted to activatedcoen#"mes. >nstead, the carboO"lic acid substrate isactivated $ith 9P and coen#"me *o+ to %orm anac"l)o compleO.
9he latter intermediate, in turn, ac"lates gl"cine or
glutamine under the inIuence o% speci!c gl"cine orglutamine N)acet"ltrans%erase en#"mes.
9he activation and ac"lation steps take place in themitochondria o% liver and kidne" cells.
mino acid conjugates, being polar and $ater)soluble,are mainl" eOcreted renall" and sometimes in thebile.
116/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
116/140
arboO"lic acid metabolites resulting %rom oOidation or
h"drol"sis o% man" drugs are akso susceptible to gl"cineconjugation.
8or eOamples, the -1)histamine antagonist,brompheniramine, is oOidi#ed to a propionic acidmetabolite that is conjugated $ith gl"cine in both
human and dog.0lutamine conjugation occurs mainl" $ith ar"lacetic
acids, including endogenous phen"lacetic andindol"lacetic acid. %e$ glutamine conjugates o% drugmetabolites have been reported.
8or eOample, in humans the ',)dih"droO"))methoO"phen"lacetic acid metabolite o% mescaline is%ound as a conjugate o% glutamine.
1166/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
117/140
0?=99->(< ( >& (@=09
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
118/140
0lutathione protects vital cellularconstituents against chemicall"reactive species b" virtue o% its
nucleophilic sul%h"dril group.>t is the sulh"dril *S-+ group that
reacts $ith electron)de!cient
compounds to %orm S)substitutedglutathione adducts *lihat gambar+
116/27/16
8S< >>
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
119/140
1136/27/16
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
120/140
erupakan jalur metabolisme "ang penting untukobat "ang mempun"ai gugus amine primer.
encakup amine aromatis primer *r-2+,
sul%onamida *-26-S(2-+, hidra#in *)
--2+, hidra#ida *) (--2+, dan amine
ali%atis primer.
arena N)asetilasi tidak ban"ak mekan kelarutandalam air, %ungsi utama dari asetilasi adalahuntuk membuat sen"a$a tidak akti% dan untukdetoksi!kasi.
5brp laporan men"atakan N)asetilasi lebih akti%dari sen"a$a indukn"a *N)asetilprokainamida+atau lebih toksik *N)asetilisonia#id+
1246/27/16
setilasi
0ugus asetil "ang digunakan untuk reaksi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
121/140
0ugus asetil "ang digunakan untuk reaksiasetilasi berasal dari acet"l)o. 9rans%er
ggs asetil dari ko%aktor ini dilakukan oleh N)asetiltrans%erase "ang terdapat didalamhepatic reticuloendothelial cells.
(ther eOtrahepatic tissues, such as the lung,
spleen, gastric mucosa, red blood cells, andl"mphoc"tes, also sho$ acet"lationcapabliit".
N)acet"ltrans%erase en#"me displa" broadsubstrate speci!cit" and catal"#e theacet"lation o% several drugs and Oenobiotics.
1216/27/16
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
122/140
Sen"a$a aromatis "ang mempun"ai
ggs amine primer, spt anilin, p)aminoben#oic acid, p)aminosalic"licacid, procainamide, and dapsone,mudah mengalami N)asetilasi.
etabolit amine aromatik sbg hasilreduksi sen"a$a arilnitro, sptanticonvulsant clona#epam dan
nitra#epam, juga mengalami N)asetilasi.
1226/27/16
romatic mines
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
123/140
romatic mines
NH2
(niline
NH2
R
COOH
p-aminoben,oi' a'id R = Hp-aminosali'li' a'id R = OH
NH2
NH
N(CH2CH3)2O
.ro'ainamide
NH2
&apsone
SO4
NH2
12'6/27/16
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
124/140
romatic mines
OHN
O2N
R
N
Clona,e%am R = ClNitra,e%am R = H
/
OHN
H2N
R
N/
/- (mino 0etabolit
OHN
HN
R
N/H3C
O
/-('etamido 0etabolit orN-('etlated0etabolite
126/27/16
etabolisme dari sul%onamida spt sul%anilamide
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
125/140
etabolisme dari sul%onamida, spt sul%anilamide,sul%ametoksa#ol, sul!soksa#ol, sul%apiridin dan
sul%ameta#in terutama terasetilasi pada posisi ).Sul%anilamida, asetilasi juga terjadi pada posisi )1.
etabolit N)asetilasi dari sul%onamida cenderung less$ater)soluble dibandingkan sen"a$a indukn"a
cr"stalluria in renal tubules
kerusakan ginjal.8rek$ensi kristaluria dan renal toOicit" terutamaterjadi pada derivat sul%onamida klasik, sptsul%atia#ol.
e$er sul%onamides, spt sul!soOa#ol dan
sul%ametoksa#ol, bentuk asetil kelarutann"a dalamair lebih besar kemugkinan pembentukankristaluria lebih kecil.
126/27/16
sul%onamides
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
126/140
sul%onamides
NH2
SO2NH2
N1
N
Sulfanilamide
NH2
SO2NHR
Sulfametoksa,ol R =O
N
CH3
Sulfiso4a,ole R =
ON
H3C
CH3
Sulfa%ridine R =
N
Sulfametha,ine R =N
N
CH3
CH3
1266/27/16
5iotrans%ormasi derivat hidra#in dan hidra#ida
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
127/140
5iotrans%ormasi derivat hidra#in dan hidra#idajuga berlansung dengan asetilasi. -idrala#in
*antihipertensi+ dan phenel#ine *( inhibitor+adalah sen"a$a hidra#in that are metaboli#edb" this path$a".
Pada mulan"a terbentuk derivat N)asetil dari
hidrala#in "ang tidak stabil and c"cli#esintramolecularl" to %orm ')meth"l)s)tria#oloL',)Mphthala#ine as the major isolableh"drala#ine metabolites in humans.
9he antituberculosis drug isonia#id or isonicitinicacid h"dra#ide *>-+ is eOtensivel" metaboli#edto N)acet"lisonia#id.
1276/27/16
setilasiN CHCH2NHNH2 C NHNH
O
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
128/140
N
NHNH2
Hdrala,ine
2 2
.henel,ineN
C - NHNH2
5sonia,id
N
N
NHNH2
Hdrala,ine
N
N
N
N
HNNH
CH3
O
NN
CH3
N-('etlhdra,ine
3-0ethl-s-tria,olo-631-7%htala,ine
- H2O
N
C - NHNH2
O
5sonia,id
N-('etlation
N
C - NHNH
OC
CH3
O
N-('etlisonia,id
126/27/16
@uga telah dilaporkan asetilasi dari
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
129/140
@uga telah dilaporkan asetilasi daribbrp amine ali%atis primer, spthistamin dan mescaline.
N
N
H
H2C
CH2
NH2
+istamine
H2C
CH2
H3CO
H3CO
OCH3
NH2
es3aline
1236/27/16
Pola asetilasi dari bbrp obat *mis
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
130/140
Pola asetilasi dari bbrp obat *mis.>sonia#id, h"drala#ine,procainamide+pada manusia menunjukkan duakarakter "aitu obat cepat ataulambat terkonjugasi dengan asetil)
o.
8enomena ini disebut J acet"lationpol"morphismK. >ndividu
diklasi!kasikan sebagai asetilatorcepat dan asetilator lambat.
Perbedaan asetilasi ini disebabkan
enetik dan terutama disebabkan1'46/27/16
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
131/140
N
C - NHNH2
O
5sonia,id
N-('etlation
N
C - NHNH
O
N
C CH3
O
N-('etlisonia,id
HdrolsisCH3CNHNH2
O
+
COO
('etlhdra,ine
5soni'otini' ('id
N-O4idationCto'hrome .-1*80ediated
CH3C + CH3C
OO
Rea'tive intermediates
%ossiblCovalent
binding
9iver amage
1'16/27/16
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
132/140
1'26/27/16
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
133/140
1''6/27/16
setilasi
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
134/140
1'6/27/16
spek %armakologis dan toksikologisobat
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
135/140
obat
=mumn"a, intensitas dan lama kerja obat sebandingdengan konsentrasi obat pada tempatn"a bekerjadan jangka $aktun"a menetap disana.
aka, setiap %aktor "ang secara e%ekti% mengubahkonsentrasi obat pada tempat akti%n"a perubahanrespon %armakologis terhadap obat.
Proses metabolisme obat mengubah struktur obatdan secara mendasar mengakibatkan pembentukansen"a$a "ang berbeda dan seringkali tidak dikenali
oleh sistem reseptor "ang relevan, dan selanjutn"aakan sedikit atau sama sekali tidak memberi respon%armakologis.
1'6/27/16
spek %armakologis obat
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
136/140
1. spek %armakologis obat
etabolisme obat dapat mengubah si%at%armakologis obat dalam salah satu daribeberapa cara:
*a+&eaktivasi %armakologis
*b+ktivasi %armakologis*c+Perubahan jenis respon %armakologis
*d+9idak berubahn"a keakti%an %armakologis
*e+Perubahan dalam pengambilan obat *absorpsi+
*%+Perubahan dalam distribusi obat
*g+Sirkulasi enterohepatik
1'66/27/16
9able '.2
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
137/140
Pharmacologicall" active metabolites
in humans
1'7
ParentDru*
Metao#ite Biotran"3or&ation !ro0e""
cetoheOamide
-"droO"heOamide
eton reduction
cet"lmethadol
oracet"lmethadol
N)demeth"lation
mitript"line ortript"line N)demeth"lation
#athioprine 6)ercaptopurine
0lutathioneconjugation
arbama#epin
arbama#epin)3,14)epoOide
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
138/140
Dru* ation !ro0e""
hlorproma#in
e
7)-"droO"
chlorproma#ine
romatic
h"droO"lation
ortisone -"drocortison etone reduction
&ia#epam &esmeth"ldia#epam and
oOa#epam
N-demeth"lationand ')
h"droO"lation
&igitoOin &igoOin lic"clich"droO"lation
&iphenoO"late &iphenoO"lic
acid
mipramine &esipramine N-demeth"lation
ephobarbital Phenobarbital N-demeth"lation
etoprolol ) 5en#"lic 1'
ParentDru*
Metao#ite Biotran"3or&ation !ro0e""
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
139/140
6/27/16 1'3
Dru* ation !ro0e""
Phenacetin cetaminophen O-deeth"lation
Phen"lbuta#one
(O"buta#one romatich"droO"lation
Prednisone Prednisolone etone reduction
Primidone Phenobarbital -"droO"lationand oOidation toketone
Procainamide N-acet"lprocainami
de
N-cet"lation
Propranolol )h"droO"propranolol
romatich"droO"lation
)
ParentDru*
Metao#ite Biotran"3or&ation !ro0e""
-
7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain
140/140
* !
Sulindac Sul!de
metabolite o%sulindac
Sul%oOide
reduction
9hiorida#ine esorida#ine S) oOidation
Bar%arin Bar%arin alcohols etone reduction