METABOLISME OBAT

Kuliah Kimia MedisinalSTFB

Deden Indra Dinata, M.Si., Apt.

Metabolisme Obat• Metabolisme obat

penting karena proses2 transformasi obat mjd metabolitnya sangat mempengaruhi lama kerja (durasi) suatu aksi/efek farmakologis suatu obat.

• Juga dpt melihat kemungkinan terbentuknya metabolit yg aktif (farmakologis aktif) dan mengetahui tentang bagaimana bentuk metabolit yg akan dieliminasi

PROSES METABOLISME OBAT

I. Tujuan Umuma. Mengubah obat mjd metabolit :

- aktif (bioaktivasi) - tidak aktif (bioinaktivasi) - toksik (biotoksifikasi)b. Mudah diekskresikan

II. Manfaat Metabolisme Obat

a. Efikasi dan keamananb. Pengaturan dosisc. Bahaya zat pengotord. Evaluasi toksisitase. Pengembangan proses

metabolismef. Dasar penjelasan proses toksik

III. Jalur Respon Obata. Langsung ke “site of action”

respon biologisb. Tidak aktif metabolisme

aktif “site of action” respon biologis

Contoh bioaktivasi & bioinaktivasi

H2N

NH2

N N SNH2

OO

Protonsil rubrum

in vitro : tidak aktifin vivo : aktif

reduksi : bioaktivasi

H2N

NH2

NH2 H2N SNH2

OO

SulfanilamidBenzene-1,2,4-triamine

in vitro : aktifin vivo : aktif

Asetilasi : bioinaktivasi

HN S

NH2

OO

C

O

H3C

Asetil sulfanilamid

in vitro : tidak aktifin vivo : tidak aktif

Contoh bioaktivasi & biotoksifikasi

NH

O

CH3

Asetanilid

bioaktivasi

NH

O

CH3

OH

asetaminofen(analgesik)

biotoksifikasi

NH2

NH2

OH

Anilin

p-aminofenol

Contoh Obat yang Hasil Metabolismenya mempunyai :• Efek farmakologis berbeda dgn senyawa

induk

N

(H3C)2HCHNHNOC

N

H2NHNOC

N-Dealkilasi

Iproniazid(perangsang SSP)

isoniazid (antiTBC)

Contoh hasil metabolisme• Bbrp syw tdk mengalami proses

metabolisme dan diekskresikan dari tubuh dlm bentuk tdk berubaha. Syw yg tdk larut dlm cairan tubuh, tdk diserap ole saluran cerna dan tahan thd pengaruh kimiawi dan enzimatik saluran cerna. Syw ini lgs dikeluarkan melalui tinja. Contoh : BaSO4 dan oleum ricinib. Syw yg mdh larut dlm cairan tubuh dan tahan thd pengaruh kimiawi dan enzimatik. Syw ini relatif tdk toksik dan cepat dikeluarkan melalui urin. Contoh : Asam mandelat, asam sulfonat alifatik, dan aromatik

Tempat MetabolismeA. Jaringan B. Organ : hati,

usus

Faktor2 yg mempengaruhi metabolisme Obat a. Genetik/Keturunanb. Perbedaan spesies dan galurc. Perbedaan jenis kelamind. Perbedaan Umure. Penghambatan enzim

metabolismef. Induksi enzim metabolismeg. Faktor lain

Cytochrome P450

Enzim yang ditemukan berada di hati

-hormon steroid mengalami biosintesis dari kolesterol

-metabolisme xenobiotics-senyawa-senyawa yg tdk umum ditemukan dalam tubuh-obat-obatan

-senyawa yang dihasilkan dalam produksi makanan, melalui proses pemasakan (hidrokarbon poliaromatik, juga asap tembakau) atau mikroorganisme

Cytochrome P450 meiliki peran yang luas, dalam metabolisme

-umumnya utk senyawa-senyawa organik yang kurang larut dalam air

The OH added by P450 can then be used to attach sulfate (SO42-) or a sugar.

The modified drug can be more readily removed by the kidney.

Cytochrome P450 aids in the metabolism of xenobiotics by adding OH to increase the water solubility of the compound

O2 + substrate + 2 electrons

HO-substrate + H2O

Because this enzyme catalyzes the addition of one oxygen atom, it is termed a monooxygenase.

N

NN

NFe

Heme

The heme group is a cofactor which contains iron.

Different forms of heme are found in hemoglobins and proteins known as cytochromes.

The iron in a heme can bind oxygen and transfer electrons.

Cytochrome P450 contains heme.

Cytochrome P450’s are integral membrane proteins found in the endoplasmic reticulum-membrane network in cells

Cytochrome P450

http://micro.magnet.fsu.edu/cells/endoplasmicreticulum/endoplasmicreticulum.html

Cytochrome P450

At least 57 different isozymes in humans, over 7700 forms in Nature

isozyme-catalytically and structurally similar but geneticallydistinct enzymes-different genes and amino acid sequences

Different isozymes have different substrate specificities

Individuals have several alleles for P450’s and differ in which isozymes they have

A subset of cytochrome P450’s can be induced, so that more is expressed upon exposure to a compound.

Because of the number of different isozymes and their different substrates and inhibitors, the metabolism of a drug can be altered if an individual takes a second drug.

Since individuals have different combinations of P450’s, they differ in their response to specific drugs

Tugas Belajar Mandiri

• Metabolisme Obat• Contoh-contoh reaksi pada fase 1 dan 2• Dikumpulkan minggu depan• Bisa ditanyakan pada UTS• Bobot: 5-10 % dari nilai akhir