Met Purin Dan Pirimidin

download Met Purin Dan Pirimidin

of 87

  • date post

    16-Oct-2015
  • Category

    Documents

  • view

    43
  • download

    1

Embed Size (px)

Transcript of Met Purin Dan Pirimidin

  • METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDIN

    Siti Maryam

  • Nukleotida

  • Merupakan prekursor / dasar untuk asam nukleat, RNA dan DNA

    Struktur terdiri dari BasaGulaphosphat

  • Nukleotida berbeda dengan nukleosida karena nukleosida tdk mempunyai gugus fosfat

    Sehingga kita sering menuliskan nukleotida sebagai Nukleosida monofosfatNukleosida difosfatNukleosida trifosfat Tergantung pada jumlah fosfat yg dimiliki

    Deoksiribonukleotida ditulis dng tambahan d menunjukkan adanya gugus hidroksil pd atom C nomer 2

  • Terdiri dari 2 golongan :RibonukleotidaDeoksiribonukleotida Jenis nukleotida : Nama tergantung pada basanyaJumlah fosfat yang dimiliki

    Adenin AMP, ADP, ATP, dAMP, dADP, dATPGuanin GMP, GDP, GTP, dGMP, dGDP, dGTPSitosin CMP, CDP, CTP, dCTP, dCDP, dCTP Timin TMP, TDP, TTP, -Urasil UMP, UDP, UTP, dUMP, dUDP, dUTP

  • Nukleotida mengikat basa nitrogennya pada atom C no. 1, dgn ikatan glikosidaGugus fosfat terikat pada gugus hidroksil atom C no. 5Kedua kondisi diatas, menyebabkan nukleotida mempunyai sifat sifat:Gugus phosphat bertindak sbg asam kuat (pKa= 1)Gugus amina dr basa purin dan pirimidine, dpt di protonasiNukleotida mampu menyerap sinar uv dapat diukur konsentrasinya

  • Kegunaan BiomedisSebagai sumber energi (ATP dll)Bagian dari koenzimSebagai regulator dan 2nd messenger (cAMP dan cGMP)Sebagai penyusun RNA dan DNA

  • Semua sel dalam tubuh dapat mensin-tesa purin dan pirimidin. Asam nukleat dari makanan akan di-katabolisme menjadi asam urat (purin)dan -alanin atau -amino isobutirat(pirimidin) dan CO2, NH3. Tidak ada purin atau pirimidin dari makanan yang digabung dgn asam nukleat jaringan.

  • NUKLEOSIDA

  • Nukleosida yang lain

  • Nukleotida

  • Nukleotida yang lain

  • BasaNukleosidaNukleotida

  • PolinukleotidaTerikat dgn 3-5 fosfodiesterDNA double stranded anti paralel

  • De novo sintesa Purin nukleotida

  • Basa purin disintesa dalam bentuk nukleotidaRibosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)Enzim yg mengkatalisa : PRPP sintaseTerjadi dalam banyak jaringanPRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, NAD dan NADPDipengaruhi oleh : Di dan Tri fosfat, 2,3 DP Gliserat

  • Pembentukan IMP1.PRPP + glutamin 5-fosforibosilamin (PRA) (glutamin-PRPP amidotransferase).2.Gugus amino asilasi oleh glisin glisinamid ribonukleotida (GAR) (GAR sintase)3.Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida (FGAR) ( GAR transformilase)4.Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP, glutamin sebagai sumber N formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM) (FGAM sintase)

  • 5.Penutupan cincin (5), memerlukan ATP aminoimidazol ribonukleotida (AIR) (AIR sintase) 6.Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR) (AIR karboksilase). Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat pada C-5. Perlu ATP7 dan 8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR) (SAICAR sintase). Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida ribonukleotida (AICAR)

  • 9.Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida. (AICAR transformilase)10.Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin. (IMP siklohidrolase)Mulai tahap ke 1 hingga ke 10 memerlukan5 ATP, selain itu pembentukan PRPP juga memerlukan ATP. (Untuk mengubah glutamatMenjadi glutamin juga perlu ATP)

  • +

  • Purine Nucleotide Synthesis

  • Ringkasan de novo sintesa purin nukleotida

  • Pembentukan AMP dan GMPIMP dapat diubah menjadi AMP atau GMPGMP. IMP dioksidasi menjadi XMP (xanthosine) memerlukan NAD+ (IMP dehidrogenase)O pada 2 diganti N (glutamin). Perlu ATP (GMP sintetase)AMP.IMP dpt N (aspartat) mengganti O pd pos. 6. (adenilosuksinat sintase)Perlu GTP. Fumarat lepas. (adenilosuksinat liase)

  • IMP Conversion to AMP

  • IMP Conversion to GMP

  • Mekanisme kontrol pada de novo sintesa purin nukleotidaFase pertama : thd amidotransferase (oleh inhibitor-inhibitor dan atau PRPP)Pengaturan kadar ATP dan GTP (ATP diperlukan dlm sintesa GMP GTP diperlukan dlm sintesa AMP)Ada beberapa feedback inhibition

  • FeedbackInhibition inPurine NucleotideBiosynthesis

  • Katabolisme dan salvage purin nukleotidaDalam usus : asam nukleat oleh ribonuklease atau deoksiribonuklease polinukleotida nukleotida (fosfodiesterase) nukleosida (nukleosidase) : basa pur / pir + ribosa (lumen usus) basa pur / pir + Ribose 1-fosfat (dR 1-P) (dlm sel: nukleosid fosforilase)Basa Pur / Pir dipecah (usus, hepar) salvage nukleotidaR 1-P (dR 1-P) R 5-P (dR 5-P)R 5-P PRPP MHP Shunt

  • Allopurinol menghambatXanthine oksidase danXanthine dehidrogenase

  • Santin (Xanthine) oksidase : pd mammalia adalah enzim ekstra selluler.Mungkin suatu perubahan bentuk dari santin (xanthine) dehidrogenase (enzim intra selluler)

  • Daur salvage (daur penyelamatandaur ulang):Adeninfosforibosiltransferase (APRT)Hiposantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT)

  • NUKLEOTIDA PIRIMIDIN

  • Pirimidin

  • De novo sintesa Pirimidin nukleotidaLebih sederhana dari sintesa purinPRPP ditambahkan setelah cincin pirimidin terbentuk.Cincin pirimidin berasal dari : Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat ( C-4, C-5, C-6 dan N-1 )Ada 6 tahap

  • PIRIMIDIN

  • Ada 6 tahap dalam sintesis nukleotida pirimidin. Lima dari enam proses berlangsung dalam sitosol dan satu berlangsung dalam mitokondria.

  • Enzim yang mengkatalisis reaksi adalah : 1) karbamoil fosfat sintase II, 2) aspartat karbamoil transferase, 3) dihidroorotase, 4) dihidroorotat dehidrogenase, 5) orotat fosforibosiltransferase, 6) OMP dekarboksilase.

  • Pembentukan CTPUMP + ATP UDP + ADP (uridilat kinase)UDP + ATP UTP + ADP (nukleosida difosfat kinase)UTP + ATP CTP (CTP sintase)CTP sintase dihambat oleh CTP (feeback inhibition)

    CTP juga dapat menghambat secara parsialAspartat transkarbamoilase (ATCase)

    Kadar CTP terkontrol sesuai dengan kebutuhan

  • TAHAP II Pemb UTP dari UMP

  • Pembentukan CTP dari UTP oleh CTP sintetase

  • Pembentukan CTP dari UTP oleh CTP sintetase

  • UMP UDP(ATP ADP)UDP UTP(ATP ADP)

  • Mekanisme kontrol pada de novo sintesa pirimidin nukleotida Pada manusia : terutama pada CPSII Dihambat oleh : UTP (UMP) Diaktivasi oleh : PRPP OMP dekarboksilase : dihambat oleh UMP dan CMP (pada keadaan normal tidak penting)

  • Pengendalian sintesis nukleotida pirimidin

  • Kontrol sintesaPirimidin di E. Coli

  • Pembentukan deoksiribonukleotida

  • Pembentukan deoksiribonukleotidaDe novo sintesa dan sebagian besar jalur salvage melibatkan nukleotida (kecuali timin, sedikit sekali lewat jalur salvageBDP direduksi pd pos. 2 ribosa dBDPEnzim : nukleosida difosfat reduktase tioredoksin (thioredoxin)Tioredoksin teroksidasi + NADPH HS-T-SH + NADP

  • Katabolisme pirimidin nukleotidaTahapan awal = purinCMP dan UMP -alanin + CO2 + NH3dTMP -amino isobutirat + CO2 + NH3Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle-alanin Asetil-KoA-amino isobutirat Suksinil-KoAPada bakteri : -alanin KoA

  • Jalur degradasi nukleotida pirimidin

  • Degradasi Urasil dan Timin

  • KELAINAN METABOLISME PIRIMIDINHasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang disebabkannya. Ada dua penyakit bawaan (mempengaruhi sintesa pirimidin) eksresi asam orotat (orotat aciduria). Kelainan ini disebabkan karena kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai :Orotat fosforibosil transferaseOMP dekarboksilase

  • Gejala dan tanda-tanda : hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik (megaloblastic bone marrow). Leukopeni juga sering dijumpai.

    Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan demikian mengurangi pembentukan asam orotat.