Metabolisme Purin Pirimidin

dr. Subandrate, M.Biomed

Bagian Biokimia dan Kimia Medik FK UNSRI

PendahuluanPurin dan Pirimidin

Basa NitrogenPenyusun Nukleotida ( Asam nukleat)

PurinAdeninGuaninHipoxantin

PirimidinSitosinTiminUrasil

Purin

Pirimidin

Peran BiomedisSebagai sumber energi (ATP)Bagian dari koenzimSebagai regulator dan 2nd messenger (cAMP dan cGMP)Sebagai penyusun RNA dan DNA

Basa Nitrogen sebagai Penyusun Asam Nukleat

Biosintesis Purin dan PirimidinSintesis de Novo

Asam AminoRibosa 5 FosfatNH3CO2

Jalur PenyelamatanPurin / pirimidin bebasNukleosida

Tempat Utama : Hati

Biosintesis PurinJalur Penyelamatan

Adenine phosphoribosyl transferase (APRT)Adenine + PRPP AMP + PPi

Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT)

Hypoxanthine + PRPP IMP + PPi

Guanine + PRPP GMP + PPi

Sintesis De Novo PurinBahan:

Ribosa 5 FosfatAsam amino: glisin, glutamin, aspartatVitamin : turunan tetrahidrofolatEnergi : ATP

Faktor penting:Ribosa 5 FosfatPRPP sintase

BASA PURIN DISINTESIS DALAM BENTUK NUKLEOTIDA

Pembentukan IMP, lalu AMP dan GMPRibosa 5-fosfat dengan ATP akan

membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)

R5P + ATP 5-PRPPEnzim yg mengkatalisis : PRPP sintaseTerjadi dalam sitosol semua sel kecuali otak,

PMN, leukosit dan eritrositPRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin,

“salvage pathways”, NAD dan NADP

Pembentukan IMP2. PRPP + glutamin 5-fosforibosilamin (PRA)

(glutamin-PRPP amidotransferase).

3. Gugus amino asilasi oleh glisin glisinamid ribonukleotida (GAR)

(GAR sintase)

4. Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida (FGAR) ( FGAR transformilase)

5. Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP, glutamin sebagai sumber N formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM)

(FGAM sintase)

6. Penutupan cincin (5), memerlukan ATP aminoimidazol ribonukleotida (AIR)

(AIR sintase)

7. Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR)

(CAIR karboksilase).\ Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat

pada C5 Perlu ATP

8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR)

(SAICAR sintase).

9. Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida ribonukleotida (AICAR)

10.Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida. (AICAR transformilase)

11.Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin membentuk IMP (IMP siklohidrolase)

Pembentukan AMP dan GMP

Katabolisme Purin

Biosintesis PirimidinJalur Penyelamatan

Pemecahan asam nukleat (tahap awal) sama dengan purin.

Ada dua tahap:1. Basa + ribosa 1-fosfat Nukleosida + Pi

(nukleosida fosforilase)2. Nukleosida + ATP Nukleotida + ADP

(nukleosida kinase)

Sintesis De Novo PirimidinLebih sederhana dari sintesa purinPRPP ditambahkan setelah cincin pirimidin

terbentuk.Cincin pirimidin berasal dari : Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ),

aspartat (C-4, C-5, C-6 dan N-1 )

Pembentukan UMP1. Glutamin + Bikarbonat + 2ATP Karbamoil fosfat +

glutamat + 2ADP + Pi Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II),

2. Gugus karbamoil yg aktif ditransfer ke N dari aspartat karbamoil aspartat

Aspartat transkarbamoilase

3. Penutupan cincin • Dihidroorotase

4. Dihidroorotat dioksidasi menjadi orotat dihidroorotat dehidrogenase

5. Orotat + PRPP Orotidin 5’-monofosfat (OMP) + PPi Orotatfosforibosil transferase

6. OMP mengalami dekarboksilasi Uridin 5’-monofosfat (UMP)

(OMP dekarbosilase)

Pembentukan UMP

Pembentukan CTP dan TMP

Katabolisme PirimidinTahapan awal = purinCMP dan UMP β-alanin + CO2 +

NH3

dTMP β-amino isobutirat + CO2 + NH3

Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle

β-alanin Asetil-KoAβ-amino isobutirat Suksinil-KoAPada bakteri : β-alanin KoA

Mekanisme KontrolSintesis Purin

Mekanisme KontrolSintesis Pirimidin

Kelainan Metabolisme Purin1. Gout/Pirai

Hiperurisemia, asam urat >>>, NaUrat mengendap dalam cairan sinovial inflamasi, artritis.

Allopurinol (-)Xantin oksidase

2. Lesch-Nyhan sindrom Gejala gout, malfungsi

syaraf (retardasi mental), self-mutilation Meninggal sebelum mencapai usia 20 th

Kehilangan fungsi gene HGPRT. Aktivitas enzim < 1%. Sex-linked.

Ekskresi urat > 6x.

Kerja Allopurinol

3. Severe combine immunodeficiency disease (SCID)

Defisiensi adenosin deaminase (ADA) : adenosin inosin. Sehingga dAdenosin dATP meningkat,

dATP tinggi (50x) menghambat sintesa DNA Tidak bisa poliferasi Limfosit B dan T rusak Penderita meninggal sebelum mencapai 1 th

4. Penyakit Von Gierke’s.

Kekurangan glukosa 6 fosfatase G 6P ↑ HMP Shunt Ribosa 5P PRPP Purin Asam urat

Kelainan Metabolisme PurinTidak banyak, katabolitnya larut air. Orotat aciduria

Penyakit bawaan mempengaruhi sintesa pirimidin ↑ ekskresi asam orotat

Defisiensi: Orotat fosforibosil transferase OMP dekarboksilase

Gejala : hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik Leukopeni juga sering dijumpai.

Diobati dengan uridin dan atau sitidin untuk mengurangi pembentukan asam orotat.

Sitostatika (Kemoterapi)Analog dUMP : FdUMP

5-FluorourasilMenghambat pembentukan dTMP

AntifolatMenghambat reduksi folat, timidilat sintasePenurunan pembentukan dTMPContoh: Aminopterin, methotrexate,

trimethoprim

TERIMA

KASIH