METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDIN
Siti Maryam
Nukleotida
Merupakan prekursor / dasar untuk asam nukleat, RNA dan DNA
Struktur terdiri dari BasaGulaphosphat
Nukleotida berbeda dengan nukleosida karena nukleosida tdk mempunyai gugus fosfat
Sehingga kita sering menuliskan nukleotida sebagai Nukleosida monofosfatNukleosida difosfatNukleosida trifosfat Tergantung pada jumlah fosfat yg dimiliki
Deoksiribonukleotida ditulis dng tambahan d menunjukkan adanya gugus hidroksil pd atom C nomer 2
Terdiri dari 2 golongan :RibonukleotidaDeoksiribonukleotida Jenis nukleotida : Nama tergantung pada basanyaJumlah fosfat yang dimiliki
Adenin AMP, ADP, ATP, dAMP, dADP, dATPGuanin GMP, GDP, GTP, dGMP, dGDP, dGTPSitosin CMP, CDP, CTP, dCTP, dCDP, dCTP Timin TMP, TDP, TTP, -Urasil UMP, UDP, UTP, dUMP, dUDP, dUTP
Nukleotida mengikat basa nitrogennya pada atom C no. 1, dgn ikatan glikosidaGugus fosfat terikat pada gugus hidroksil atom C no. 5Kedua kondisi diatas, menyebabkan nukleotida mempunyai sifat sifat:Gugus phosphat bertindak sbg asam kuat (pKa= 1)Gugus amina dr basa purin dan pirimidine, dpt di protonasiNukleotida mampu menyerap sinar uv dapat diukur konsentrasinya
Kegunaan BiomedisSebagai sumber energi (ATP dll)Bagian dari koenzimSebagai regulator dan 2nd messenger (cAMP dan cGMP)Sebagai penyusun RNA dan DNA
Semua sel dalam tubuh dapat mensin-tesa purin dan pirimidin. Asam nukleat dari makanan akan di-katabolisme menjadi asam urat (purin)dan -alanin atau -amino isobutirat(pirimidin) dan CO2, NH3. Tidak ada purin atau pirimidin dari makanan yang digabung dgn asam nukleat jaringan.
NUKLEOSIDA
Nukleosida yang lain
Nukleotida
Nukleotida yang lain
BasaNukleosidaNukleotida
PolinukleotidaTerikat dgn 3-5 fosfodiesterDNA double stranded anti paralel
De novo sintesa Purin nukleotida
Basa purin disintesa dalam bentuk nukleotidaRibosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)Enzim yg mengkatalisa : PRPP sintaseTerjadi dalam banyak jaringanPRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, NAD dan NADPDipengaruhi oleh : Di dan Tri fosfat, 2,3 DP Gliserat
Pembentukan IMP1.PRPP + glutamin 5-fosforibosilamin (PRA) (glutamin-PRPP amidotransferase).2.Gugus amino asilasi oleh glisin glisinamid ribonukleotida (GAR) (GAR sintase)3.Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida (FGAR) ( GAR transformilase)4.Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP, glutamin sebagai sumber N formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM) (FGAM sintase)
5.Penutupan cincin (5), memerlukan ATP aminoimidazol ribonukleotida (AIR) (AIR sintase) 6.Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR) (AIR karboksilase). Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat pada C-5. Perlu ATP7 dan 8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR) (SAICAR sintase). Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida ribonukleotida (AICAR)
9.Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida. (AICAR transformilase)10.Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin. (IMP siklohidrolase)Mulai tahap ke 1 hingga ke 10 memerlukan5 ATP, selain itu pembentukan PRPP juga memerlukan ATP. (Untuk mengubah glutamatMenjadi glutamin juga perlu ATP)
+
Purine Nucleotide Synthesis
Ringkasan de novo sintesa purin nukleotida
Pembentukan AMP dan GMPIMP dapat diubah menjadi AMP atau GMPGMP. IMP dioksidasi menjadi XMP (xanthosine) memerlukan NAD+ (IMP dehidrogenase)O pada 2 diganti N (glutamin). Perlu ATP (GMP sintetase)AMP.IMP dpt N (aspartat) mengganti O pd pos. 6. (adenilosuksinat sintase)Perlu GTP. Fumarat lepas. (adenilosuksinat liase)
IMP Conversion to AMP
IMP Conversion to GMP
Mekanisme kontrol pada de novo sintesa purin nukleotidaFase pertama : thd amidotransferase (oleh inhibitor-inhibitor dan atau PRPP)Pengaturan kadar ATP dan GTP (ATP diperlukan dlm sintesa GMP GTP diperlukan dlm sintesa AMP)Ada beberapa feedback inhibition
FeedbackInhibition inPurine NucleotideBiosynthesis
Katabolisme dan salvage purin nukleotidaDalam usus : asam nukleat oleh ribonuklease atau deoksiribonuklease polinukleotida nukleotida (fosfodiesterase) nukleosida (nukleosidase) : basa pur / pir + ribosa (lumen usus) basa pur / pir + Ribose 1-fosfat (dR 1-P) (dlm sel: nukleosid fosforilase)Basa Pur / Pir dipecah (usus, hepar) salvage nukleotidaR 1-P (dR 1-P) R 5-P (dR 5-P)R 5-P PRPP MHP Shunt
Allopurinol menghambatXanthine oksidase danXanthine dehidrogenase
Santin (Xanthine) oksidase : pd mammalia adalah enzim ekstra selluler.Mungkin suatu perubahan bentuk dari santin (xanthine) dehidrogenase (enzim intra selluler)
Daur salvage (daur penyelamatandaur ulang):Adeninfosforibosiltransferase (APRT)Hiposantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT)
NUKLEOTIDA PIRIMIDIN
Pirimidin
De novo sintesa Pirimidin nukleotidaLebih sederhana dari sintesa purinPRPP ditambahkan setelah cincin pirimidin terbentuk.Cincin pirimidin berasal dari : Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat ( C-4, C-5, C-6 dan N-1 )Ada 6 tahap
PIRIMIDIN
Ada 6 tahap dalam sintesis nukleotida pirimidin. Lima dari enam proses berlangsung dalam sitosol dan satu berlangsung dalam mitokondria.
Enzim yang mengkatalisis reaksi adalah : 1) karbamoil fosfat sintase II, 2) aspartat karbamoil transferase, 3) dihidroorotase, 4) dihidroorotat dehidrogenase, 5) orotat fosforibosiltransferase, 6) OMP dekarboksilase.
Pembentukan CTPUMP + ATP UDP + ADP (uridilat kinase)UDP + ATP UTP + ADP (nukleosida difosfat kinase)UTP + ATP CTP (CTP sintase)CTP sintase dihambat oleh CTP (feeback inhibition)
CTP juga dapat menghambat secara parsialAspartat transkarbamoilase (ATCase)
Kadar CTP terkontrol sesuai dengan kebutuhan
TAHAP II Pemb UTP dari UMP
Pembentukan CTP dari UTP oleh CTP sintetase
Pembentukan CTP dari UTP oleh CTP sintetase
UMP UDP(ATP ADP)UDP UTP(ATP ADP)
Mekanisme kontrol pada de novo sintesa pirimidin nukleotida Pada manusia : terutama pada CPSII Dihambat oleh : UTP (UMP) Diaktivasi oleh : PRPP OMP dekarboksilase : dihambat oleh UMP dan CMP (pada keadaan normal tidak penting)
Pengendalian sintesis nukleotida pirimidin
Kontrol sintesaPirimidin di E. Coli
Pembentukan deoksiribonukleotida
Pembentukan deoksiribonukleotidaDe novo sintesa dan sebagian besar jalur salvage melibatkan nukleotida (kecuali timin, sedikit sekali lewat jalur salvageBDP direduksi pd pos. 2 ribosa dBDPEnzim : nukleosida difosfat reduktase tioredoksin (thioredoxin)Tioredoksin teroksidasi + NADPH HS-T-SH + NADP
Katabolisme pirimidin nukleotidaTahapan awal = purinCMP dan UMP -alanin + CO2 + NH3dTMP -amino isobutirat + CO2 + NH3Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle-alanin Asetil-KoA-amino isobutirat Suksinil-KoAPada bakteri : -alanin KoA
Jalur degradasi nukleotida pirimidin
Degradasi Urasil dan Timin
KELAINAN METABOLISME PIRIMIDINHasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang disebabkannya. Ada dua penyakit bawaan (mempengaruhi sintesa pirimidin) eksresi asam orotat (orotat aciduria). Kelainan ini disebabkan karena kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai :Orotat fosforibosil transferaseOMP dekarboksilase
Gejala dan tanda-tanda : hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik (megaloblastic bone marrow). Leukopeni juga sering dijumpai.
Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan demikian mengurangi pembentukan asam orotat.
Top Related