BAB I

PENDAHULUAN

I.1 LATAR BELAKANG

Beberapa abad yang lalu, pada periode perkembangan bahan obat organik, telah banyak

dilakukan pencaharian adanya hubungan antara struktur kimia, sifat-sifat kimia fisika dan

aktivitas biologis senyawa aktif atau obat. Setelah ilmu pengetahuan makin berkembang,

didapatkan bahwa struktur kimia obat ternyata dapat menjelaskan sifat-sifat obat, dan

aktivitas biologisnya dipengaruhi oleh unit-unit struktur atau gugus-gugus molekul obat.

Dan untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologisnya dapat dilakukan

dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu pula. Pekerjaan

ini kadang-kadang mengalami kegagalan karena senyawa yang memiliki kemiripan struktur

kimia, belum tentu memiliki aktivitas biologis yang sama, dan sebaliknya aktivitas biologis

yang sama belum tentu diperlihatkan oleh senyawa yang memiliki kemiripan struktur kimia.

Pada abad ke-19, bahan alamiah secara empiric telah digunakan oleh manusia untuk

pengobatan, dan mulai dikembangkan lebih lanjut dengan cara isolasi zat aktif, diidentifikasi

struktur kimianya dan kemudian diusahakan pembuatan lead compound dan analognya

secara sintetik agar ditemukan obat yang beraktivitas biologis tinggi, berefek samping rendah

(reduce side-effect) dan juga efisien dari segi produksi massal.

I.2 RUMUSAN MASALAH

1. Bagaimana sejarah ditemukannya Penicillin?

2. Apa saja senyawa yang termasuk ke dalam turunan Penicillin?

3. Bagaimana pengembangan kerja Penicillin melalui kombinasi Amoxicillin dan Asam

Klavunalat?

4. Bagaimana mekanisme biologis Penicillin dalam menghambat sintesis dinding

bakteri?

I.3 TUJUAN PENULISAN

1. Mengetahui sejarah ditemukannya Penicillin.

2. Mengetahui senyawa Penicillin dan turunannya.

3. Memahami pengembangan kerja Penicillin melalui kombinasi Amoxicillin dan Asam

Klavunalat.

4. Mempelajari mekanisme biologis Penicillin dalam menghambat sintesis dinding

bakteri.

I.4 MANFAAT PENULISAN

Paper ini diharapkan dapat memberikan informasi tambahan bagi perkembangan

pengetahuan mengenai obat antibakteri seperti Penicillin dan mekanismenya dalam

menghambat sintesis dinding bakteri di dalam tubuh dan juga penanggulangan terhadap

indikasi yang terjadi di dalam penggunaan obat/Penicillin

BAB II

OBAT ANTIBAKTERI YANG MENGHAMBAT SINTESIS DINDING SEL

(PENICILLIN)

I. Sejarah ditemukannya penicillin

Penicillin telah menjadi obat antibiotic aktif di dalam bidang kedokteran sejak

diproduksi massal pada tahun 1940-an.

Alexander Fleming menemukan penicillin pada tahun 1928 ketika beliau sedang

bekerja di laboratorium rumah sakit St.Mary di London. Beliau sedang mempelajari bakteri

Staphylococcus pada petridish. Beliau membiarkan beberapa petridish selama beberapa

minggu dan kembali untuk mengecek Staphylococcus yang telah berubah menjadi

transparan dan permukaannya menyerupai jamur (mold). Hal ini menunjukkan bahwa sel

bacteria tersebut telah menghilang karena proses yang disebut lisis, yaitu proses

penghancuran jaringan/mikroorganisme. Fleming menamakan kandungan aktif dalam

jamur tersebut sebagai penicillin, karena jamur tersebut termasuk ke dalam golongan

Penicillium.

Pada bulan Mei tahun 1940, sebuah penelitian yang dipimpin oleh Florey dan Chain

mengembangkan penicillin ke dalam suatu sistematik agen terapetik. Dalam penelitian ini,

anak tikus yang memiliki diagnose infeksi hemolitik streptococci diuji dengan efek

terapetik penicillin. Dari hasil eksperimen yang dilakukan, ternyata tikus-tikus yang diobati

dengan penicillin masih tetap bertahan hidup, sedangkan tikus-tikus yang tidak diobati

dengan penicillin justru mati.

Pada tahun 1942 secara masal 122 juta unit penicillin di produksi untuk uji klinis.

Dan hingga sekarang proses produksi penicillin masih tetap berjalan untuk

mengembangkan kuantitas produk. Pada tahun 1944 Pfizer Plants di Brooklyn memiliki

ribuan gallon fermentor yang mampu memproduksi 100.000 unit vial penicillin. Proses

fermentasi untuk biosintesis penicillin terbukti sangat efektif dalam meningkatkan kuantitas

produksi penicillin berbasis skala besar. Pada tahun 1950, jumlah produksi penicillin

meningkat hingga 200 triliyun unit (kira-kira 150 ton) per bulan.

II. Senyawa Penicillin dan Turunannya

Penicillin adalah antibiotic yang paling penting dan mempunyai beberapa indikasi

spesifik. Antibiotik adalah agen kemoterapi yang dibuat oleh mikroorganisme hidup, dan

bukan melalui sintesis kimia.

Penicillin adalah antibiotic yang digunakan untuk mengobati bermacam jenis infeksi

yang disebabkan oleh bakteri, atau lebih dikenal sebagai obat anti-bakteri. Antibiotic

seperti penicillin diproduksi oleh jamur Penicillium chrysogenum yang membunuh

mikroorganisme asing dan menghentikan replikasi mereka.

Gambar 1. Struktur dan 3D-Penicillin

Bangun dasar dari semua Penisilin adalah asam 6-aminopenisilanat, yaitu suatu

dipeptida bisiklik dari sistein dan valin. Berbagai senyawa penisilin alam serta hasil sintesis

parsial berbeda terutama pada asam karboksilat, yang dengan gugus amino pada posisi 6

membentuk amida. Di samping itu, gugus karboksil pada C-2 dapat terbebas atau

membentuk ester. Dari penisilin alam yang ditemukan seperti Penisilin dari kultur

Penicillium notatum dan Penicillium chrysogenum, hanya benzilpenisilin (penisilin G)

yang memiliki aktivitas biologis praktis.

Pengembangan yang selanjutnya terjadi adalah dengan mengisolasi dan memproduksi

asam aminopenisilanat melalui pemecahan enzimatis benzylpenicilin, yaitu: dengan

pembentukan amida antara asam 6-amino-penisilaat dan berbagai asam sehingga dapat

dibuat sejumlah penisilin baru secara sintetik parsial.

Adapun keuntungan dengan mensintesis penisilin baru secara sintetik parsial,

kelemahan pada Penisilin G dapat diatasi, misalnya: kepekaan terhadap asam sehingga

pada pemakaian secara oral banyak yang tidak terabsorpsi, inaktivasi oleh Penisilinase,

ketidakefektifan terhadap mikroba Gram negative umumnya.

Efek samping: secara umum penggunaan Penisilin dengan dosis yang tepat tidak

akan memberikan efek samping toksik. Bila dosis yang diberikan terlalu tinggi (20-30

Mega I.U. iv) atau pada pemakaian intratekal kadang-kadang terjadi efek samping

neurologis. Resiko gangguan semacam ini meningkat pada pasien dengan insufisiensi

ginjal, epilepsy dan meningitis. Selain itu, efek samping yang sering terjadi adalah alergi.

Insidensi dan parah-ringannya alergi ini tidak tentu, dimana alergi yang ditunjukkan berupa

gejala sakit kulit yang ringan sampai reaksi anafilaktis sehingga menyebabkan kematian.

Efek samping yang terjadi tergantung dari kondisi individual pasien, cara pemakaian, serta

jenis penisilin yang dikonsumsi.

Berdasarkan sifat-sifatnya, Penisilin dapat dikelompokkan menjadi:

1. Benzilpenisilin dan turunannya

Benzilpenisilin (Penisilin G) merupakan salah satu jenis antibiotic yang penting

karena kerjanya yang spesifik dan tidak meleset, perkembangan resistensi yang sedikit,

serta sifatnya yang kurang toksik. Tetapi, terkadang benzylpenisilin ini memberikan

beberapa kerugian seperti: terlalu peka terhadap asam sehingga sulit terabsorpsi bila

diberikan secara oral, dapat terinaktivasi oleh Penisilinase, dan terkadang tidak efektif

terhadap mikroba Gram Negatif.

Gambar 2. Struktur dan 3D-Benzylpenicillin (Penicillin G)

Daerah kerja dari Benzilpenisilin mencakup:

Coccus Gram Positif: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus yang tidak

mengandung Penisilinase, dan enterococcus (umumnya resisten)

Basil Gram Positif: Bakteri difteri, Clostridium, dan Basil Antrax.

Coccus Gram Negatif: Gonococcus, Meningococcus.

Spirokhaeta: Treponema pallidum, T. carateum, T. pertenue, kuman penyebab

angina Plant-Vicenti

Benzilpenisilin (Penisilin G) memperpanjang kerja melalui pembentukan garam

dengan basa organic (prokain, klemizol, dibenziletilendiamin). Distribusi benzilpenisilin

dalam jaringan penyangga (tulang, sendi) dan kemampuan melewati lapisan membrane

darah-otak kecil relative buruk. Dan kemampuan ini akan meningkat pada pasien yang

menderita meningitis. Benzilpenisilin memiliki nama dagang lain yaitu: Hormocillin,

Hydrocillin, Liquocillin, Megacillin, Omnacillin, dan Tardocillin. Aturan dosis yang

diberikan berkisar 1-4 Mega U.I

2. Penisilin oral yang tidak stabil terhadap Penisilinase

StrukturNama

InternasionalNama Dagang Dosis

Fenoksimetil-

penisilin

(Penicillin V)

Arcasin,

Beromycin,

Isocillin, Ospen,

Pencompren-Mio

1,2 – 3,5

Mega U.I

PropicillinBaycillin,

Oricillin.3 Mega U.I

3. Penisilin yang stabil terhadap Penisilinase

StrukturNama

Internasional

Nama

DagangDosis

OksasilinCryptocillin,

Stapenor2-4 gram

DicloxacillinDichlor-

stapenor2 gram

Fluklokasilin Staphylex 1,5 gram

4. Penisilin dengan spectrum kerja yang diperluas

StrukturNama

InternasionalNama Dagang Dosis

Ampycillin

Ambiosin,

Ampi-Tablinen,

Binotal

2-4 gram

Amoxicillin

Amoxi-

Tablinen,

Amoxypen,

Clamoxyl,

Sigamopen,

Uro-Clamoxyl

3-6 gram

Episilin Spectacillin 3-6 gram

Azlocillin Securopen6-15 gram

(max.20 g)

Mezlocillin Baypen6-15 gram

(max.20 g)

Piperasilin Pipril6-15 gram

(max.20 g)

Apalsilin Lumota 6-9 gram

Karbenisilin -4 – 12 g

(max. 20 g)

Tikarsilin Aerugipen 15 – 30 g

Temocillin Temopen 1 – 2 g

III. Pengembangan Kerja Penicillin: Kombinasi Amoxicillin dan Asam Klavunalat

Dalam bagian ini kami akan membahas tentang pengembangan kerja agonis obat

melalui kombinasi senyawa Amoxicillin dengan asam klavunalat.

Gambar 3. Struktur dan 3D – asam klavunalat

Kombinasi antara asam klavunalat dengan Amoxycillin membentuk suatu campuran

yang dinamakan ko-amoksiklav, (Augmentan®). Asam Klavunalat memiliki struktur yang

mirip dengan asam penisilanat dan mempunyai struktur oksapenam yang memiliki kerja

antimikroba sangat lemah, tetapi dapat menghambat penicillinase dari streptococcus dan β-

laktamase dari berbagai mikroba Gram negative dengan mengikat pusat aktif enzim

tersebut.

Augmentan® terbukti telah berhasil mengatasi infeksi bakteri pada saluran kemih dan

kulit. Asam klavulanat yang diproduksi dari hasil fermentasi Streptomyces clavuligerus

memiliki kemampuan untuk menghambat sisi aktif enzim β-laktamase sehingga

menyebabkan enzim tersebut menjadi inaktif. Beberapa jenis antibiotik β-laktam

(contohnya nafcillin) juga memiliki sifat resisten terhadap β-laktamase karena memiliki

rantai samping dengan letak tertentu.

Campuran penicillin dengan inhibitor ini dapat menyebabkan amoxicillin sangat

efektif dalam melawan organisme penghasil penicillinase. Organisme penghasil

penicillinase dapat menginaktivasi Amoxicillin sehingga Amoxicillin menjadi tidak

mempan untuk melawan organisme/bakteri tersebut. Dan untuk menhasilkan kerja yang

agonis, maka diperlukan suatu inhibitor khusus dalam menghambat kerja penicillinase yang

dihasilkan oleh organisme/bakteri tersebut. Asam klavunalat seringkali dikombinasikan

dengan antibiotika β-laktamase yang kurang stabil/tidak stabil terhadap β-laktamase

mikroba. Pada pasien yang resisten terhadap amoxicillin dapat mengalami indikasi pada

infeksi saluran pernafasan dan saluran kemih.

Selain dengan Amoxicillin, senyawa asam klavunalat juga dikombinasikan dengan

senyawa penicillin lain, yaitu: Ticarcillin. Campuran keduanya membentuk inhibitor

terhadap enzim Penicillinase dan efektif dalam melawan mikroba dan menghambat sintesis

dinding sel dari bakteri Pseudomonas aeruginosa yang menginfeksi tubuh. Obat

Betabactyl® mengandung kombinasi asam klavunalat dengan Ticarcillin.

IV. Mekanisme kerja penicillin sebagai obat antibakteri

Penicillin sangat efektif untuk mengobati infeksi bakteri dengan

mengganggu/menginterferensi komponen spesifik sel bakteri atau mengganggu proses

metabolism bakteri. Bagi bakteri, dinding sel sangat berperan dalam pertumbuhan dan

perkembangan. Komponen utama dari dinding sel bakteri adalah peptidoglikan. Penicillin

akan menginhibisi (menghambat) tahap akhir pembentukan/sintesis petidoglikan sehingga

dinding sel tidak bisa terbentuk dengan cara berikatan pada enzim DD-transpeptidase yang

memperantarai dinding peptidoglikan bakteri sehingga akan melemahkan dinding sel

bakteri. Hal ini mengakibatkan sitolisis karena ketidakseimbangan tekanan osmotis, serta

pengaktifan hidrolase dan autolysins yang mencerna dinding peptidoglikan yang sudah

terbentuk sebelumnya. Dengan menghambat perkembangan dinding sel, sel bakteri

tersebut akan menjadi lemah dan kemungkinan besar mengalami penghancuran sel (lisis).

Dengan proses ini penicillin mencegah bakteri dalam bereplikasi dan menginfeksi tubuh.

BAB III

PENUTUP

III. 1. Kesimpulan

1. Penicillin pertama kali ditemukan oleh Alexander Fleming pada tahun 1928, ketika

beliau mengamati Staphylococcus yang menjadi transparan dan sel mengalami lisis

dengan permukaan mirip jamur (mold).

2. Berdasarkan sifat-sifatnya, penicillin dapat dibedakan menjadi beberapa kelompok

besar, yaitu: Benzilpenicillin, Penicillin oral yang sedikit/kurang stabil terhadap

Penicillinase, Penicillin yang stabil terhadap Penicillinase, dan Penicillin dengan

spectrum kerja diperluas.

3. Penicillin oral yang kurang stabil antara lain: Penicillin V dan Propicillin

4. Penicillin yang stabil terhadap Penicillinase, yaitu: Oxacillin, Dicloxacillin, dan

Fluklokacillin.

5. Penicillin dengan spectrum kerja diperluas, yaitu: Ampicillin, Amoxicillin, Episilin,

Azlosilin, Mezlosilin, Pipersilin, Apalsilin, Karbensilin, Tikarsilin, dan Temosilin.

6. Augmentan mengandung campuran Amoxicillin dan asam klavunalat (inhibitor enzim

β-laktamase) yang efektif mengatasi infeksi bakteri pada saluran kemih dan kulit.

7. Mekanisme umum Penicillin menghambat sintesis peptidoglikan bakteri dengan

berikatan pada DD-transpeptidase dan melisiskan sel bakteri

DAFTAR PUSTAKA

Mutschler, Nerst. 1999. Dinamika Obat Buku Ajar Farmakologi dan Toksikologi, Edisi

kelima, Cetakan ketiga, diterjemahkan oleh Mathilda Widianto, dkk. Penerbit ITB.

Bandung

Neal, MJ. 2006. At a Glance Farmakologi Medis, Edisi kelima. Penerbit Erlangga. Jakarta

Siswandono dan Soekardjo, Bambang. 2000. Kimia Medisinal, Edisi kedua. Airlangga

University Press. Surabaya