Male Breast Carcinoma: Epidemiology, Risk Factors and Current

Therapeutic Approaches

Abstrak

Kanker payudara pria adalah penyakit yang sangat langka dengan angka kejadian sekitar

0,5-1% dibandingkan dengan kanker payudara perempuan, tapi relatif sedikit yang diketahui

tentang penyebabnya. Strategi pengobatan untuk kanker payudara pada laki-laki berasal dari

studi yang dilakukan pada wanita. Kemungkinan alasan karena disamping kasus yang lebih

banyak, diagnosa yang lambat pada stadium III atau IV atau mungkin karena kurangnya

kesadaran pasien. Kelangkaan penyakit menghalangi calon uji klinis acak. Prospektif penelitian

ini mengkaji kanker payudara laki-laki dan faktor risiko, rekomendasi untuk diagnosis dan

penatalaksanaan pasien dengan kanker payudara laki-laki.

Pendahuluan

Kanker payudara laki-laki (MBC) adalah penyakit yang sangat langka dibandingkan

dengan kanker payudara wanita (FBC) tetapi relatif sedikit yang diketahui tentang penyebabnya.

Memiliki puncak kejadian pada usia 71 tahun, sedangkan kejadian untuk kanker payudara

perempuan memiliki dua puncak, yaitu pada usia 52 dan 71 tahun. Pria memiliki sejumlah kecil

jaringan payudara daripada wanita, tetapi faktor-faktor yang mempengaruhi keganasan pada

wanita sama pada pria juga. Kanker payudara laki-laki telah dijelaskan oleh beberapa penulis

sama seperti kanker payudara di pascamenopause perempuan. Diagnostik dan strategi dan

rekomendasi pengobatan kurang memuaskan dibandingkan dengan kasus yang sama pada wanita

dengan stadium awal atau kanker payudara metastasis. Strategi pengobatan untuk laki-laki

kanker payudara tidak didasarkan pada data dari studi klinis acak. (Giordano et al., 2004;

Rossman et al., 2007; Contractor et al., 2008; Anderson et al., 2010).

Faktor Risik

Riwayat keluarga dapat mempengaruhi angka kejadian kanker payudara laki-laki.

Diperkirakan 15% dari semua MBC adalah keturunan. Gen BRCA2, ditemukan pada tahun

1994, telah terbukti berhubungan dengan MBC. Peningkatan resiko MBC pada pembawa gen

BRCA2 diperkirakan lebih tinggi pada usia 70 tahun. BRCA2 dikaitkan dengan kanker

1

payudara dan kanker ovarium pada wanita dan kurang kuat kaitannya dengan MBC

dibandingkan dengan BRCA2. Mutasi genetik lainnya mengakibatkan MBC termasuk mutasi

gen reseptor androgen (AR), CYP 17 polymorphysm, mutasi CHEK2 (Li Fraumeni sindrom),

mutasi PTEN (Sindrom Cowden), dan sindrom Lynch (herediter nonpolyposis kanker kolorektal,

HNPCC). Menurut data, MBC meningkat 30 kali lipat pada sisi kontralateral, yang jauh lebih

tinggi daripada peningkatan 2 sampai 4 kali lipat yang diamati pada wanita. (Meijers-Heijboer et

al, 2002;. Levy-Lahad et al, 2007;. Lanitis et al, 2008.;Mohamad dkk, 2008;. Daly et al, 2009;.

Ottini et al, 2009.; Ottini et al, 2010;. Taber Johansen et al, 2010).

Faktor risiko lainnya adalah sindrom Klinefelter. Diantara 3.518 pasien dengan sindrom

Klinefelter 5 orang meninggal karena kanker payudara. Peningkatan estradiol telah terdeteksi di

sirkulasi hingga dua kali batas normal atas. Hal ini menjelaskan bahwa kelainan kromosom

cenderung membuat rentan terhadap kanker, peningkatan estradiol di MBC mungkin juga

disebabkan karena perubahan hormonal. (Swerdlow et al, 2005;. Kontraktor et al, 2008.).

Selain itu, efek peningkatan kadar prolaktin cukup menarik . Beberapa kasus dalam

literatur menggambarkan hubungan antara MBC dan hipofisis prolaktinoma. Karena stimulasi

yang disebabkan hiperprolaktinemia menyebabkan perubahan jaringan payudara laki-laki dari

premalignant ke MBC. Risiko kanker payudara pada wanita dengan prolaktinoma tidak

diketahui (Forloni et al., 2001).

Ada beberapa pekerjaan yang meningkatkan resiko MBC seperti tempat kerja dengan

suhu tinggi dan medan magnet frekuensi rendah (Brinton et al., 2008). Kanker prostat

berhubungan dengan MBC. Keduanya merupakan hormonal responsif tumor. Menurut beberapa

laporan, penggunaan jangka panjang anti-androgen dan estrogen dalam pengobatan kanker

prostat telah mengakibatkan MBC (Dicker et al, 2003;. Thellenberg et al, 2003;. Coard et al,.

2004; Chianakwalam et al, 2005).. Radiasi eksternal memiliki dikaitkan dengan beberapa kasus

MBC, untuk perawatan penyakit Hodgkin (Cutuli et al., 2001). Singkatnya, faktor risiko yang

terkait dengan kanker payudara laki-laki diperlihatkan pada Tabel 1.

2

Table 1. Faktor Resiko untuk kanker payudara laki-laki

Sejarah kanker BRCA-sugestif, baik pada diri sendiri atau keluarga

Mutasi BRCA

Mutasi gen reseptor androgen

Mutasi CHEK2 (Li-Fraumeni sindrom)

CYP 17 polymorphysm

Mutasi PTEN (sindrom Cowden)

Herediter nonpolyposis kanker kolorektal (sindrom Lynch)

Sindrom Klinefelter

Eksogen estrogen atau terapi anti-androgen (kanker protat), obat prolaktin (hipofisis

prolaktinoma)

Lingkungan (suhu tinggi, frekuensi rendah,medan magnet)

Gejala Klinis

Delapan puluh lima persen dari MBCS muncul sebagai massa subareolar. Karena

anatomi yang unik dari payudara laki-laki, puting memiliki ulserasi atau pus lebih sering

daripada perempuan. (Giordano et al., 2004). Kondisi ini pada pria harus selalu diselidiki dengan

biopsi (Ribeiro et al., 1996). Kanker payudara pria harus didiagnosis dengan kombinasi

pemeriksaan klinis, mamografi dan biopsi. Histopatologi memungkinkan penentuan

keganasan dan kelenjar limfe aksila (Ribeiro et al., 1996).

Sekitar 90% tumor pada wanita secara patologi adalah karsinoma duktal. Kanker

payudara pada laki-laki tampaknya mirip kanker payudara perempuan pada pascamenopause

karena memiliki estrogen (ER) dan progesteron reseptor (PR) yang positif serta low grade

nuklear. Data-data ini sebagian ditentang oleh Cutuly dkk yang menjelaskan bahwa 12-20%

kanker payudara laki-laki stadium I, 54-58% stadium II dan 17-33% stadium III. (Cutuli et al.,

2007).

Dalam laporan yang sama jumlah estrogen dan progesteron reseptor positif adalah 75-

92% dan 54-77%. Data ini sama dengan yang ditemuan pada wanita dengan kanker payudara.

Kanker payudara pada laki-laki tidak bisa langsung dikategorikan sebagai kanker dengan risiko

rendah (Cutuli et al., 2007). Namun, dalam penelitian lain telah diperiksa pembesaran kelenjar

3

limfe di aksila sering didapatkan. Cutuli dkk telah menemukan dari 308 pasien, hanya 44% tidak

didapatkan pembesaran kelenjar limfe aksila dan 26% didapatkan empat atau lebih pembesaran

kelenjar limfe aksila (Cutuli et al., 1995). Data serupa telah dipresentasikan oleh penulis lain

dengan 43-53,5% pasien tidak didapatkan pembesaran kelenjar limfe aksila pada penelitian yang

melibatkan 56-170 pasien (Giordano et al, 2004;.. Macdonald et al, 2005).

Selanjutnya pengujian genetik dianjurkan untuk pria dan wanita yang didiagnosis dengan

kanker payudara dan memiliki riwayat keluarga yang kuat dengan mutasi BRCA. (ASCO

Working Group on Genetic Testing for Cancer Susceptibility, 2007).

Pilihan Terapi

Dasar pengobatan untuk kanker payudara laki-laki adalah operasi (Kontraktor et al.,

2008). Prosedur bedah yang paling umum untuk pria adalah mastektomi radikal yang

dimodifikasi. Prosedur diagnosis sentinel node juga telah diteliti pada pasien kanker payudara

laki-laki. Kejadian sentinel node positif cenderung lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan

perempuan, 37% vs 22,3% (p = 0,1) (Cimmino et al, 2004;.. Boughey et al, 2006). Namun,

operasi konservasi payudara dengan dan tanpa radioterapi sebagaimana halnya prosedur bedah

yang lebih radikal juga telah digunakan (Cutuli et al., 2007). Pada kanker payudara lokal stadium

lanjut, terapi neoadjuvan seperti endokrin dan atau kemoterapi harus diterapkan pada laki-laki.

Indikasi untuk radioterapi pasca-operasi adalah penyebaran metastasis ke kulit dan atau

otot-otot dada dan areola, batas yang tidak adekuat dan metastase yang menyebar ke kelenjar

getah bening aksila. (Kontraktor et al., 2008). Cutuli et al (1995) menggunakan radioterapi pasca

operasi pada sekitar setengah dari jumlah pasien dalam sebuah studi dari 397 pasien. Sembilan

dari 190 pasien mengalami rekuren lokal setelah pemberian radioterapi pasca operasi, sementara

21 rekuren lokal diamati pada 183 pasien yang tidak menerima radioterapi pasca operasi.

Selanjutnya penelitian lain yang dilakukan pada 43 pasien menunjukkan bahwa pada kelompok

yang mendapatkan terapi radiasi pasca operasi, mengalami rekuren local yang berkurang (1/10

vs 30/8) (Willsher et al., 1997). Hasil yang sama diamati pada empat laporan lain untuk total 83

pasien (Gennari et al., 2004). Data ini harus dilihat dengan hati-hati karena metode perbandingan

tidak akurat. Kesimpulan yang diambil dari laporan ini menunjukkan efek yang sama dalam

mengurangi rekurensi lokal dengan radioterapi pasca-operasi pada laki-laki sebagaimana halnya

dengan perempuan di beberapa studi acak (Clarke et al,2005).

4

Gennari dkk menyatakan bahwa pria dengan tumor yang lebih besar dari 1 cm dan / atau

semua laki-laki dengan lebih dari satu pembesaran kelenjar limfe aksila harus diberikan

radioterapi pasca-operasi. (Gennari et al., 2004). Radioterapi ini direkomendasikan bertujuan

untuk meningkatkan kontrol lokal dan memperbaiki kelangsungan hidup secara keseluruhan,

harus seimbang dengan kemungkinan efek samping radioterapi pada jaringan normal (Hooning

et al., 2007).

Penting untuk merencanakan radioterapi secara akurat. Hal ini untuk menyatakan bahwa

teknik radiasi harus tiga dimensi untuk menghindari radiasi ke jantung / arteri koroner dan

struktur pembuluh darah penting lainnya. Volume radiasi ke paru juga harus diminimalkan.

Dosis radiasi harus dosis standar yang dilaporkan untuk perempuan, yaitu 2Gy per fraksi dalam

25 fraksi. Tambahan radioterapi juga harus dipertimbangkan untuk pasien laki-laki dengan

margin bedah yang tidak optimal. Pernyataan tingkat kekambuhan dengan atau tanpa radioterapi

ditunjukkan pada Tabel 2.

Tabel 2. Studi Mengenai Angka Kejadian Relapse dengan atau tanpa Radioterapi

Studi Total Pasien Radioterapi Tanpa Radioterapi

Cutuli et al (1995) 397 9/190 21/183

Macdonald et al (2005) 60 2/60 1/60

Willsher et al (1997) 40 1/10 8/30

Terapi neoadjuvan sistemik

Tanda-tanda keganasan dan tingkat respon endokrin penting untuk jenis terapi

neoadjuvan. Ketika tumor tidak dapat dioperasi karena ulserasi tumor, adhesi tumor atau

infiltrasi dari jaringan sekitarnya, metastasis ke kelenjar getah bening yang sudah lanjut, keadaan

dan pilihan pengobatan harus didiskusikan dengan pasien.

Pada MBC yang tidak dapat dioperasi, pilihan pengobatan adalah terapi radiasi

preoperasi. Strategi ini telah dipelajari pada wanita dan telah menunjukkan tingkat kelangsungan

hidup yang sama seperti pada terapi adjuvan (Bergh et al., 2001). Selain itu, pada penelitian

secara acak pada tahap II pemberian aromatase inhibitor dan trastuzumab dengan Her-2/neu yang

dikombinasikan dengan kemoterapi juga telah diberikan sebagai terapi preoperasi pada wanita

5

(Buzdar et al, 2005;. Smith et al, 2005.; Pant et al., 2008). Keuntungan utama dari neoadjuvan

terapi adalah pasien perempuan dapat ditawarkan operasi konservasi payudara sementara itu

tidak menjadi motivasi bagi sebagian pria dengan kanker payudara. Keuntungan lain dari terapi

neoadjuvan adalah efek terapi dapat dilihat secara langsung dan juga pasien dengan respon

patologis lengkap memiliki hasil yang lebih baik. Singkatnya, strategi dan temuan terapi

preoperasi pada wanita juga harus digunakan pada laki-laki dengan kanker payudara,

menerapkan prinsip-prinsip dan indikasi yang sama, meskipun kekurangan data dari studi acak

(Buzdar et al, 2005;.. Smith et al, 2005).

Terapi Adjuvan sistemik

Terapi adjuvan dengan limfadenopati negatif pada kanker payudara pria harus dilakukan

didasarkan pada prinsip yang sama seperti kanker payudara wanita dengan limfadenopati negatif.

Tidak ada bukti selama ini bahwa respon pengobatan dipengaruhi oleh prinsip yang berbeda

pada pria dan perempuan. Tamoxifen masih dianggap sebagai pilihan terapi adjuvan anti-

endokrin optimal untuk pasien pria dengan penyakit endokrin responsif. Namun, rekomendasi

pengobatan ini tidak berdasarkan data dari percobaan prospektif acak (Smith et al., 2005).

Ribeiro et. al dalam satu studi dengan 39 pasien kanker payudara laki-laki telah

menunjukkan 17% peningkatan absolut kelangsungan hidup sampai 5 tahun (Ribeiro et al.,1996).

Namun hasil dari penelitian ini tidak dipercaya karena fakta bahwa pasien laki-laki yang

menerima tamoxifen hanya untuk satu atau dua tahun memberikan hasil yang sangat baik

sementara data dari perempuan menunjukkan hasil yang sama dalam jangka waktu 5 tahun

(Nordenskjold et al, 2005.).

Produksi estrogen oleh testis bertanggung jawab untuk 20% estradiol dalam sirkulasi

(Handesman et al.,2001). Nilai estradiol adalah 3-4 kali lebih tinggi pada laki-laki tua,

dibandingkan pada wanita pascamenopause. Anastrozole yang diberikan dengan dosis 0,5 atau

1.0 mg selama 10 hari sampai 16 tahun pada laki-laki tua dapat mengurangi estradiol sekitar

50%, sedangkan testosteron meningkat sebesar 41-61% (Mauraset al, 2000.). Hal ini disebabkan

oleh aktivasi umpan balik dari hipotalamus-hipofisis mengakibatkan pelepasan gonadotropin.

Letrozole menunjukkan penurunan linear dari estradiol, dosis 2-3mg menghasilkan

penurunan estradiol sebanyak 70-80% pada laki-laki (Trunet et al, 1993.).

6

Kita bisa menyatakan bahwa inhibitor aromatase dapat bekerja lebih baik, jika fungsi

testis terkontrol, baik dengan pembedahan atau tindakan medis orkidektomi yang lebih disukai

karena tidak ireversibel (Turner et al., 2000). Kami memiliki lebih banyak studi tentang

konsekuensi dari kemoterapi adjuvan pada angka kejadian rekuren dan kelangsungan hidup

secara keseluruhan pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki (O'Malley et al., 2002). Laki-

laki telah diobati dengan berbagai jenis regimen adjuvan seperti CMF (methotrexate

siklofosfamid, dan 5-fluorouracil), dengan kombinasi anthracycline dan juga taxanecontaining.

(Giordano et al., 2005). Giordanoet al. mempelajari 156 pasien kanker payudara laki-laki,

diterapi antara tahun 1944-2001 dan mereka menyimpulkan bahwa penggunaan anthracycline

dan tamoxifen berdasarkan terapi adjuvan meningkatkan angka bebas dari penyakit and

kelangsungan hidup secara keseluruhan. Secara terperinci, kemoterapi ajuvan untuk pasien

limfadenopati positif menghasilkan hazard rasio 0,78, yang secara statistik tidak signifikan.

Disisi lain, kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk terapi adjuvan anti-endokrin

menghasilkan rasio hazard 0,45 dan nilai ini signifikan secara statistik (p = 0,01). Hasil tersebut

di atas harus diinterpretasikan dengan hati-hati karena berdasarkan pada riwayat kontrol dengan

pasien yang relatif sedikit (Romond et al., 2005).

Mengandalkan pengalaman pada wanita dan dari data yang tidak acak pada laki-laki,

laki-laki dengan kanker payudara harus ditawarkan kemoterapi adjuvan terutama dengan

penyakit reseptor hormon negatif. Terutama untuk tumor non-responsif terhadap pengobatan

anti-endokrin dan untuk tumor yang menampakkan kondisi yang tidak pasti. Namun, pada saat

diagnosis laki-laki pada umumnya lebih tua dan dengan demikian mereka memiliki

kemungkinan yang lebih tinggi untuk memiliki kontraindikasi medis untuk menerima kemoterapi

konvensional. Untuk laki-laki dengan kanker payudara HER2/neu terutama untuk pasien dengan

limfadenopati positif, trastuzumab harus didiskusikan dan kemungkinan besar ditawarkan,

berdasarkan data acak dari penelitian pada perempuan (Smith et al, 2007.). Adjuvan trastuzumab

belum berdasarkan bukti, sehingga penggunaannya harus dipertimbangkan di bawah evaluasi

klinis.

7

Terapi Penyakit Metastasis

Prosedur yang sama diterapkan pada pria dengan kanker payudara rekuren seperti pada

wanita. Pada masa lalu kanker payudara laki-laki telah diberikan prosedur pembedahan ablatif

yang berbeda-beda seperti adrenalektomi, hypophysectomy dan orkidektomi. Prosedur

pembedahan radikal ini menghasilkan tingkat respons 55-80% (Giordanoet al, 2004;. Zabolotny

et al, 2005;. Kontraktor et al, 2008). Saat ini, berdasarkan kriteria manfaat dan resiko, terapi

bedah ablatif harus diganti dengan terapi medis modern. Tamoxifen tetap modalitas utama

pengobatan anti-endokrin untuk kanker payudara pria dengan reseptor positif hingga saat ini.

Lebih lanjut terapi pengobatan selain anti-endokrin dan terapi endokrin juga telah diterapkan

seperti inhibitor aromatase, androgen, anti-androgen, kortikosteroid, estrogen dan progestagenes

dosis tinggi (Giordano et al, 2004;. Kontraktor et al, 2008.). obat-obat ini harus digunakan sesuai

dengan respon atau rekurensi penyakit. Penggantian obat-obat tersebut menunjukan tingkat

respon yang lebih baik. (Giordano et al, 2004;. Zabolotny et al, 2005;. Nahleh et al, 2006;.

Kontraktor et al, 2008). Pada kanker payudara laki-laki dengan penyakit aggressive secara

biologis dan dengan reseptor negatif harus dilakukan kemoterapi sistemik. (Gancberg et al.,

2002).

Prognosis

Secara keseluruhan, faktor prognosis untuk kanker payudara laki-laki

(MBC) adalah sama seperti pada kanker payudara perempuan (FBC),

keterlibatan kelenjar getah bening merupakan hal yang paling penting di antara tanda-tanda yang

lain. Kelangsungan hidup setelah 5 dan 10 tahun adalah 90% dan 84% masing-masing pada

pasien dengan limfadenopati negatif dibandingkan 65% dan 44% untuk pasien dengan

limfadenopati positif. (Fisher et al., 1975). Prognosis lebih buruk jika empat atau lebih kelenjar

getah bening terlibat (kelangsungan hidup 10-tahun turun menjadi 14%). Faktanya bahwa pasien

dengan MBC lebih buruk daripada kanker payudara perempuan. (Donegan et al., 1998). Ini jelas

disebabkan karena usia yang lebih tua pada pasien MBC, presentasi komorbiditas dan harapan

hidup yang kurang pada pria. Kelangsungan spesifik penyakit sekitar 10% lebih tinggi dari

kelangsungan hidup secara keseluruhan MBC (Vetto et al, 1999;.. Rossman et al, 2007).

8

Kesimpulan

Kanker payudara pada pria adalah penyakit langka dibandingkan dengan wanita. Kanker

payudara pada laki-laki memiliki karakter yang sama seperti kanker payudara pada wanita. Laki-

laki, bagaimanapun, sering didiagnosis dengan stadium yang lebih lanjut, dengan 42% dari

pasien kanker payudara didiagnosis dengan stadium III / IV. Pengobatan neoadjuvan dan

adjuvan harus diterapkan pada pria seperti pada wanita, berdasarkan stadium tumor dan

karakteristik biologis. Penggunaan terapi adjuvan telah meningkatkan hasil terapi, meskipun data

acak tidak ada. Radioterapi lokal atau loko regional harus diterapkan lebih luas pada laki-laki,

terutama karena stadium yang lebih lanjut pada saat diagnosis. Dosis radioterapi adalah sama

seperti pada wanita. Oleh karena dinding dada yang tipis pemberian radioterapi harus akurat

untuk melindungi jaringan normal seperti jantung dan paru-paru. Tidak ada data ada untuk

hypofractionation karena jaringan payudara yang tipis pada pria. Pasien laki-laki dengan

penyakit metastasis harus diberiakan pengobatan yang sama seperti kanker metastasis lainnya,

berdasarkan pada lokasi metastasis tumor dan karakteristik klinis. Untuk saat ini dan dalam

waktu dekat, satu-satunya rekomendasi yang dapat dibuat adalah untuk meningkatkan kesadaran

masyarakat tentang kanker payudara laki-laki, yang menghasilkan diagnosis kanker payudara

laki-laki pada stadium dini.

9