1

MAKALAH PATOBIOLOGI

CONCEPT OF INFLAMMATION IN

ATHEROSCLEROSIS

Oleh:

Anggita Rahma Ayu Kusuma, S.Ked.

Dosen Pengampu:

Prof. Dr. dr. H. Djanggan Sargowo, SpPD., SpJP (K). FACC.

FIHA

DOUBLE DEGREE SARJANA KEDOKTERAN

PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

MALANG

2013

2

Atherosklerosis dahulunya hanya dianggap sebagai penyakit akibat

penumpukan lemak lunak di pembuluh darah yang diperburuk dengan akumulasi

sel-sel otot halus. Namun, sekarang diketahui bahwa atherosklerosis melibatkan

proses inflamasi beserta semua mediator-mediatornya. Penelitian terbaru

menunjukkan peranan inflamasi sebagai mediator di semua fase atherosklerosis,

mulai dari fase inisiasi, perkembangannya, sampai remodeling jantung dan

bahkan komplikasi trombosis dari atherosklerosis itu sendiri.

Inflamasi diterjemahkan sebagai reaksi kompleks dari jaringan yang

tervaskularisasi terhadap infeksi, paparan toksin, atau injuri sel yang melibatkan

akumulasi plasma protein dan leukosit ekstravaskular. Inflamasi akut dapat

disebabkan oleh reaksi imun innate atau respon imun adaptif lokal. Meskipun

berperan penting dalam mengontrol infeksi dan mempercepat penyebuhan

jaringan, reaksi inflamasi juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan

berbagai penyakit (Abbas et al, 2012).

Konsep Inflamasi pada Atherosklerosis

Pada penelitian dengan hewan model atherosklerosis, tanda-tanda

inflamasi terjadi beriringan dengan akumulasi lipid di dinding arteri. Sebagai

contoh, leukosit, mediator dari pertahanan tubuh dan inflamasi, terlokalisir di lesi

awal atherosklerosis, tidak hanya di hewan coba, tetapi juga di manusia.

Endotel normal tidak diciptakan untuk berikatan atau ditempeli oleh sel

darah putih. Namun, setelah inisiasi dengan diet atherogenik, sebagian dari sel

endotel mulai mengekspresikan molekul adhesif pada permukaannya untuk

mengiknat berbagai kelas leukosit (Davis, 2005; Libby, 2002).

3

Gambar 1. Disfungsi endotel: Leukosit melakukan adhesi dan migrasi ke dalam

intima (Davis, 2005)

Gambar 2. Pembentukan fatty streak menunjukkan keterlibatan agregasiplatelet

pada permukaan endotel, terbentuknya sel busa, dan migrasi sel-sel otot polos

(Davis, 2005)

4

Gambar 3. Pembentukan fibrous cap dan inti nekrotik (Davis, 2005)

Gambar 4. Plak yang Ruptur (Davis, 2005)

Menariknya, lokasi peningkatan ekspresi molekul adhesif biasanya

terletak di percabangan pembuluh darah. Bukti menunjukkan bahwa pada daerah

percabangan terjadi kerusakan mekanisme atheroprotektif endotel dikarenakan

5

adanya shearstress akibat turbulensi aliran darah di daerah percabangan.

Akibatnya, produksi NO pun akan berkurang. Padahal NO memiliki sifat anti

inflamasi dan dapat menghambat produksi VCAM-1.

Gangguan pada aliran darah juga meningkatkan produksi molekul adhesif

leukosit lainnya, seperti Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1). Stres pada

permukaan endotel menyebabkan terjadinya produksi proteoglikan oleh sel-sel

otot halus arteri yang mana proteoglikan ini berfungsi mengikat dan

mempertahankan partikel lipoprotein, memfasilitasi terjadinya modifikasi

oksidatif,dan menginisiasi terjadinya respon inflamasi pada daerah terbentuknya

lesi (Gakina and Ley, 2009; Libby, 2002).

Begitu berikatan dengan endotel, leukosit akan penetrasi ke dalam intima.

Terdapat beberapa mediator inflamasi yang dianggap berperan dalam proses

transmigrasi ini. Sebagai contoh, Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)

ternyata bertanggung jawab terhadap migrasi langsung monosit ke dalam intima

pada lokasi pembentukan lesi. Keluarga T-cells Chemoattractant bertanggung

jawab dalam memanggil limfosit ke dalam intima (Gakina and Ley, 2009, Davis,

2005, Libby, 2002).

Setelah mereka berada di dalam dinding arteri, sel-sel inflamasi yang

berasal dari darah mulai berpartisipasi dan menyebabkan respon inflamasi lokal.

Makrofag akan mengekspresikan reseptor scavanger untuk memodifikasi

lipoprotein. Akibatnya, mereka akan memakan lemak dan berubah menjadi sel

busa. Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) juga berkontribusi dalam

merubah monosit menjadi sel busa (Gakina and Ley, 2009, Davis, 2005, Libby,

2002).

Sel T akan bertugas mengahasilkan sinyal yang akan memanggil sitokin-

sitokin pro inflamasi seperti interferon dan limfotoksin (TNF) yang sebagai

gantinya akan menstimulasi makrofag sebagaimana sel-sel endotel dan SMC.

Proses inflamasi pun terus berlanjut, di mana leukosit yang teraktivasi dan sel-sel

intrinsik arteri akan melepaskan mediator fibrogenik, termasuk di dalamnya

adalah berbagai jenis peptida faktor pertumbuhan yang dapat menyebabkan

terjadinya replikasi SMC dan berkontribusi dalam pembentukan matriks

6

ekstraseluler pada lesi atherosklerosis yang lebih jauh lagi (Gakina and Ley, 2009,

Davis, 2005, Libby, 2002).

Gambar 5. Jalur inflamasi klasik. Patofisiologi dari berbagai penyakit

kardiovaskular melibatkan sekresi mediator-mediator inflamasi yang nantikan

akan disekresikan ke dalam aliran darah dan dapat diukur sebagai biomarker

(Libby et al, 2008).

Proses inflamasi tidak hanya menginisiasi terjadinya pembentukan dan

evolusi atheroma, tetapi juga berperan penting dalam menyebabkan komplikasi

trombosis akut dari atheroma. Sebagian besar trombus pada arteri koronaria yang

menyebabkan infark miokard akut yang bersifat fatal timbul akibat gangguan

secara fisik pada plak atherosklerosis. Makrofag yang teraktivasi di dalam

atheroma dapat memproduksi enzim proteolitik yang mampu mendegradasi

7

kolagen yang memberikan kekuatan untuk melidungi penutup plak,menyebabkan

penutup plak menjadi tipis, lemah, dan mudah hancur (Libby, 2002).

Interferon yang dihasilkan oleh limfosit T yang teraktivasi dapat

menghambat sintesis kolagen oleh SMC, membatasi kapasitasnya untuk

memperbaharui kolagen yang berfungsi untuk memperkuat plak. Makrofag juga

memproduksi faktor jaringan, suatu pro-koagulan yang utama dalam terjadinya

trombosis plak. Mediator-mediator inflamasi meregulasi faktor jaringan yang

diekspresikan oleh makrofag, sehingga menunjukkan adanya hubungan penting

antara inflamasi dan trombosis (Libby, 2002).

Dengan pemahaman bahwa inflamasi berperan dalam proses

atherogenesis, maka hal ini dimanfaatkan dengan mencari dan mempelajari

mediator-mediator inflamasi untuk dimanfaatkan sebagai biomarker

atherosklerosis. Tidak semua mediator inflamasi dapat menjadi biomarker,

mengingat sulitnya mengukur mediator-mediator tersebut. Berikut ini adalah

beberapa mediator inflamasi yang digunakan sebagai biomarker proses

atherosklerosis.

Gambar 6. Mediator dalam proses pembentukan plak. Proses patofisiologis

dalam pembentukan plak melibatkan berbagai mediator inflamasi yang berbeda

pada setiap fasenya yang mana dapat dimanfaatkan sebagai biomarker (Armstrong

et al, 2006a).

8

BIOMARKER INFLAMASI

Terdapat beberapa biomarker inflamasi yang sudah digunakan saat ini, antara lain:

a. Sitokin

Sitokin adalah protein pleiotropik yang meregulasi aktivitas

leukosit. Selama respon fase akut, sitokin-sitokin seperti interleukin (IL)-1

dan IL-6 meningkatkan produksi protein reaktan termasuk C-reactive

protein (CRP). IL-6 dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)

adalah sitokin-sitokin utama yang secara klinis berperan sebagai

biomarker pada Acute Coronary Syndrome (ACS) (Armstrong et al.,

2006a).

Beberapa sitokin inflamasi yang merupakan biomarker inflamasi

antara lain:

Interleukin-6

IL-6 adalah sitokin ubiquitous, yang berperan dalam aktivasi leukosit

dan sel endotel. IL-6 juga mendorong terjadinya produksi protein

reaktan fase akut hepatik seperti C-reactive protein (CRP). IL-6

diekspresikan di bagian bahu dari plak atherosklerotik dan

meningkatkan ketidakstabilan plak dengan meningkatkan ekspresi

matriks metalloproteinases, MCP-1, dan Tumor Necroting Factor

(TNF)-. Penelitian FRISC-II menunjukkan bahwa peningkatan IL-6 >

5ng/L diasosiasikan dengan peningkatan angka kematian pada bulan ke

6 sampai 12 pada Coronary Artery Disease. Peningkatan IL-6 juga

menunjukkan bahwa pasien akan mendapatkan manfaat yang sangat

besar dari terapi invasif dini. Namun, karena besarnya variasi

circardian IL-6, maka pengaplikasian IL-6 sebagai biomarker ACS

masih terhambat sampai sekarang (Armstrong et al, 2006a).

9

Monocyte Chemoattractant Protein-1

MCP-1 adalah chemokine yang mengaktivasi fagosit mononuklear

dengan meningkatkan ikatan leukosit-endothel serta migrasi ke lokassi

inflamasi. Pada Trial Opus-TIMI 16, ditemukan bahwa level MCP-1 >

238 pg/mL menyebabkan peningkatan resiko kematian atau MI setelah

10 bulan (Armstrong et al, 2006a).

TNF-

TNF- adalah sitokin pro inflamasi yang terlibat dalah proses

disgungsi miokardial dan remodeling setelah ACS. Berdasarkan trial

CARE, pasien dengan MI berulang atau kematian jantung memiliki

kadar TNF- yang lebih tinggi (Armstrong et al, 2006a).

Interleukin-18

IL-18 meningkatkan ekspresi interferon (IFN)- yang merupakan

mediator perkembangan plak. IL-18 memediasi proses lambat yang

menentukan stabilitas plak dan kemungkinan pecahnya plak. Pasien

dengan level IL-18 >77,7 pg/mL menunjukkan peningkatan resiko

kematian kardiovaskular (Armstrong et al, 2006a).

Tabel 1. Biomarker Inflamasi pada ACS: Sitokin

(Armstrong et al, 2006a)

b. C-reactive protein (CRP)

Meskipun awalnya dikenal sebagai marker non-spesifik terhadap

inflamasi, tetapi saat ini sudah diketahui bahwa CRP memiliki peranan

10

penting dalam patofisiologi terbentuknya atherosklerosis dan gagal

jantung. Mekanisme yang disebabkan oleh CRP meliputi induksi disfungsi

endothel, meningkatkan produksi sel foam, inhibisi survavilitas sel endotel

progenitor, serta aktivasi komplemen pada plak etherosklerotik initima dan

iskemia miokardium (Gruson et al., 2011).

Level CRP meningkat pada pasien-pasien dengan gagal jantung.

Semakin tinggi kadar CRP maka semakin buruk prognosis pasien dengan

gagal jantung akut. Pada pasien dengan infark miokard akut, kadar CRP

berkorelasi dengan terjadinya ruptur plak. Penelitian awal yang meneliti

hubungan CRP dengan ACS menunjukkan bahwa CRP berkorelasi dengan

pasien dengan angina unstable berat di mana peningkatan CRP ini

meningkatkan resiko kematian dan miokard infark. Peningkatan CRP

dapat memprediksi mortalitas 14 hari. Peningkatan CRP juga dapat

memprediksi resiko mortalitas jangka panjang. Pasien dengan angina

unstable dan CRP > 3 mg/L pada saat keluar rumah sakit cenderung untuk

kembali lagi ke rumah sakit untuk instabilitas kardiovaskular berulang dan

miokard infark dalam waktu satu tahun. CRP >10 mg/dL dihubungkan

dengan peningkatan resiko kematian dengan rata-rata setelah 20 bulan

(Armstrong et al., 2006b).

c. Serum Amyloid A

Serum amyloid A (SAA) meliputi grup dengan tiga apolipoprotein

yang memiliki korelasi fungsional. Selama respon fase akut, SAA

mengubah apolipoprotein (apo) AI dan apo AII dari lipoprotein dengan

densitas tinggi untuk membentuk partikel lipoprotein yang lebih padat,

lebih besar, dan yang telah berkurang kemampuannya untuk

mengkatalisasi esterifikasi kolesterol dan efflux. Partikel ini nantinya akan

meningkatkan pembentukan sel foam (Armstrong et al., 2006b).

Selama fase akut miokard infark, level SAA meningkat dalam 24

jam dan mencapai puncaknya setelah tiga hari terhitung sejak onset nyeri

dada. Penelitian TIMI 11 menemukan bahwa peningkatan level SAA

11

memberikan prediksi resiko mortalitas 14 hari pada pasien dengan angina

unstable atau NSTEMI, di mana hal ini menunjukkan bahwa SAA dan

CRP memberikan informasi prognosis yang sama identik. Pasien dengan

peningkatan kadar SAA ketika keluar rumah sakit setelah perawatan

karena ACS menunjukkan kecenderungan untuk dirawat kembali atau

memiliki serangan angina berulang dalam satu tahun setelah keluar rumah

sakit. Namun, penelitian THROMBO (Thrombogenic Factors and

Recurrent Coronary Events) menunjukkan bahwa peningkatan level SAA

dua bulan setelah miokard infark tidak memiliki asosiasi yang signifikan

terhadap resiko berulangnya kejadian kardiovaskular dalam dua tahun

(Armstrong et al., 2006b).

d. Faktor Von Wille Brand

vWF adalah glikoprotein multimerik yang disimpan dalam Weibel-

Palade bodies pada endotel dan granula trombosit. vWF akan memediasi

pembentukan klot melalui asosiasi dengan faktor VIII. Pada manusia,

vWB terutama berasal dari endotel (Armstrong et al., 2006b).

Pada pasien dengan ACS, kadar vWF meningkat sejak serangan,

mencapai puncak dalam 24 jam, dan kembali ke dasar lagi setelah tiga

hari. Pada penelitian ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous

Enoxaparin in NonQ-wave Coronary Events), peningkatan level vWF

pada 48 jam pertama pada pasien dengan NSTE ACS merupakan prediktor

independen untuk menentukan resiko kematian, miokard infark, angina

berulang, atau revaskularisasi pada hari ke-14 dan 30. Pada pasien dengan

STEMI, vWF merupakan faktor prediktor independen terhadap mortalitas

dalam 30 hari. Peningkatan vWF pada 48 sampai 72 jam berasosiasi

dengan buruknya aliran arteri koroner serta meningkatkan resiko kematian

atau miokard infark dalam 30 hari. Peningkatan vWF selama ACS

menggambarkan adanya perfusi jaringan yang buruk dengan aktivasi

endotel (Armstrong et al., 2006b).

12

e. Soluble ICAM-1

ICAM-1 adalah protein superfamili dari imunoglobulin

transmembran yang diekspresikan oleh sel endotel, leukosit, fibroblas, sel

otot polos, miosit jantung, dan berbagai tipe sel non kardiak lainnya.

ICAM-1 diekspresikan pada kadar basal oleh sel endotel dan diupregulasi

sebagai respon terhadap inflamasi. Peningkatan ekspresi ICAM-1

meningkatkan adhesi leukosit (Armstrong et al., 2006b).

Bentuk solubel dari ICAM-1 (sICAM-1) dikeluarkan ke sirkulasi.

sICAM-1 meningkat dalam 10 jam setelah onset nyeri dada pada ACS dan

tetap meningkat di atas level normal selama beberapa bulan (Armstrong

et al., 2006b).

Penelitian prospektif yang melibatkan 119 pasien dengan nyeri

dada yang berasosiasi dengan ACS tidak berhasil menunjukkan adanya

hubungan antara sICAM-1 dengan resiko dari kejadian kardiovaskular

serius selama perawatan di rumah sakit. Meskipun sICAM-1 masih

merupakan prediktor yang kuat sebagai prediktor insidensi penyakit

kardiovaskular, tetapi masih belum diketahui manfaat dari mengetahui

kadar sICAM-1 untuk kepentingan pencegahan sekunder. sICAM-1 masih

belum menunjukkan manfaat dalam menentukan resiko pasien dengan

ACS pada fase akut (Armstrong et al., 2006b).

f. Soluble VCAM-1

VCAM adalah bagian dari superfamili protein imunoglobulin

transmembran yang diekspresikan oleh sel endotel dan sel otot polos yang

teraktivasi. VCAM-1 berikatan dengan VLA-4, suatu integrin yang

diekspresikan oleh monosit, limfosit, dan eosinofil. Interaksi ini

menyebabkan terjadinya adhesi sel dan transmigrasi sel-sel inflamasi.

Sebagaimana ICAM-1, VCAM-1 transmembran juga akan pecah menjadi

bentuk solubel (sVCAM-1) (Armstrong et al., 2006b).

13

Pasien dengan ACS memiliki kadar sVCAM1 yang lebih tinggi di

dalam sirkulasinya dibandingkan dengan pasien sehat atau pasien dengan

angina stabil. Pasien dengan kejadian koroner yang buruk cenderung untuk

memiliki kadar sVCAM-1 yang tinggi (Armstrong et al., 2006b).

Pada penelitian prospektif dengan pasien NSTEMI, level sVCAM-

1 menunjukkan level yang tinggi pada pasien dengan kejadian

kardiovaskular dalam 6 bulan. Penelitian ini menunjukkan bahwa

sVCAM-1 dapat menjadi marker yang sangat penting dalam menentukan

resiko jangka sedang sampai jangka panjang pada pasien dengan ACS.

Namun untuk level akut, masih diperlukan penelitian lebih lanjut lagi

mengenai manfaat sVCAM-1 ini (Armstrong et al., 2006b).

g. Soluble E-Selectin

E-selectin adalah selektin yang spesifik terhadap sel endothelial

yang berfungsi menstabilkan interaksi sel leukosit dengan sel endothel

melalui adhesi antar sel. E-selectin tidak diekspresikan secara masif oleh

endothel, melainkan diupregulasi dalam hitungan jam sebagai respon

terhadap inflamasi (Armstrong et al., 2006b).

Sebagaimana ICAM-1 dan VCAM-1, E-selectin juga dipecah

menjadi mentuk solubelnya (sSelectin) yang dapat menjadi marker tidak

langsung terhadap aktivasi endothel di mikrosirkulasi. Manfaat dari

marker level sSelectin dan marker aktivasi sel endothel lainnya lebih untuk

memprediksi resiko terbentuknya penyakit arteri koroner dan resiko

kematian pada pasien dengan penyakit arteri koroner stabil daripada

marker untuk stratifikasi resiko untuk ACS (Armstrong et al., 2006b).

Tabel 2. Biomarker Inflamasi pada ACS: Acute Phase Reactant and

Endothelial Cell Activation

14

(Armstrong et al., 2006b)

h. Myeloperoxidase

Myeloperoksidase (MPO) adalah biomarker inflamasi dan stres

oksidatif yang diproduksi oleh neutrofil, monosit, dan sel endotel. Kadar

MPO distimulasi oleh gagal jantung serta merupakan prediktor independen

untuk mortalitas pada gagal jantung (Gruson et al., 2011).

i. Phospholipase A2 (PLA2)

Phospholipase A2 (PLA2) memecah phospholipid menjadi asam

lemak bebas dan lysophospholipid. Kedua subset dari PLA2 ini nantinya

akan dimetabolisme menjadi berbagai mediator inflamasi (Armstrong et

al., 2006c).

PLA2 sekretorik tipe II (sPLA2) menyebabkan terjadinya oksidasi

dan mengkatalis metabolisme phospholipid dari LDL, yang kemudian

meningkatkan atherogenicity dari partikel LDL. Enzim PLA2 lainnya,

lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2), beredar di dalam

sirkulasi untuk berikatan dengan LDL (Armstrong et al., 2006c).

15

Pada penelitian dengan pasien ACS, peningkatan level sPLA2

menunjukkan hubungan dengan peningkatan probabilitas kejadian koroner

sebanyak lima kali lebih banyak dalam dua tahun. Penelitian GRACE

(Global Registry of Acute Coronary Events) menemukan bahwa

peningkatan aktivitas sPLA2 di dalam sirkulasi berhubungan dengan

peningkatan resiko kematian atau infark miokard sebanyak tiga kali lipat.

Sementara itu, Lp-PLA2 menunjukkan hubungannya dengan ACS dan

intependen terhadap CRP dan penggunaan statin. Penemuan ini

menunjukkan bahwa Lp-PLA2 dapan memberikan informasi prognosis

dari ACS dan mekanisme antiinflamasi dari statin tidak mempengaruhi

jalur inflamasi yang dimediasi oleh sPLA2 (Armstrong et al., 2006c).

Tabel 3. Biomarker Inflamasi pada ACS: Biomarker of Oxidative Stress and

Angiogenic Growth Factors

(Armstrong et al., 2006c)

j. Copeptin

Copeptin adalah fragmen C-terminal dari arginin vasopressi

(AVP). Kadar copeptin meningkat sebagai respon terhadap stres dan

penyakit menular (Gruson et al., 2011).

16

Penelitian baru-baru ini menunjukkan peningkatan copeptin pada

kasus gagal jantung dan potensinya sebagai marker untuk morbiditas dan

mortalitas. Menurut penelitian yang dilakukan oleh Neuhold et al. Pada

penelitian cohort yang dilakukan pada 700 pasien gagal jantung,

konsentrasi copeptin berhubungan dengan kelas fungsional NYHA

(Gruson et al, 2011).

k. Endothelin

Endothelin-1 (ET-1) adalah peptida asam amino 21 serta

merupakan salah satu vasokonstriktor paling poten. ET-1 disintesis

sebagai prehormon asam amino 212 inaktif, yaitu preproET-1. PreproET-1

ini akan dipecah oleh endopeptidase menjadi asam amino-39, yaitu ET-1

besar. ET-1 besar kemudian dipecah oleh endothelin converting enzyme-1

menjadi asam amino-21. Efek dari ET-1 dimediasi melalui stimulasi dari 2

subtipe reseptor, yaitu reseptor endothelin subtipe A dan reseptor

endothelin subtipe B (Gruson et al, 2011).

ET-1 terutama diproduksi di sel endotel, ginjal, dan sistem saraf

pusat. ET-1 memiliki efek langsung terhadap jantung, yaitu efek

chronotropik dan inotropik, penurunan kardiak output, stimulasi hipertrofi

miokard, dan induksi respon sintesis kolagen pada fibroblas jantung

(Gruson et al, 2011).

ET-1 meningkat pada pasien gagal jantung, terutama gagal jantung

berat. Pemeriksaan endothelin sama dengan sitokin, yaitu dengan teknik

ELISA, akibatnya tes ini masih mahal untuk dilakukan dan tidak semua

laboratorium dapat melaksanakan pemeriksaan ini (Gruson et al, 2011).

l. Matrix Metalloproteinase (MMP)

Matrix Metalloproteinase (MMP) adalah endoproteinase yang

dependen terhadap zinc dengan aktivitas kolagenase dan atau gelatinase.

Degradasi dari fibril kolagen melemahkan stabilitas plak dan integritas

17

membrana basalis endotel, yang mana merupakan faktor predisposisi

terhadap rupturnya atheroma (Armstrong et al., 2006d).

MMP diekspresi dalam jumlah besar pada plak atherosklerotik,

dengan peningkatan jumlah pada bagian bahu dari plak. Pasien dengan

ACS mengalami peningkatan level MMP-1, -2, dan -9 pada plasma.

MMP-1, -2, dan -9 tidak meningkat di awal gejala klinis ACS, tetapi

peningkatan tersebut baru terjadi pada hari ketujuh sampai keempat belas.

Penelitian lainnya menemukan bahwa tidak ada peningkatan signifikan

dari MMP-2, tetapi terjadi peningkatan cepat yang diikuti dengan turunnya

level secara cepat pula dari MMP-9 pada minggu pertama setelah gejala

ACS. Pada penelitian dengan 24 pasien ACS, peningkatan level MMP-1

pada hari ke-7 dan -14 setelah ACS berkorelasi negatif dengan fraksi

ejeksi ventrikel kiri (Armstrong et al., 2006d).

Data-data dari berbagai penelitian di atas masih belum

menunjukkan manfaat nyata dari MMP sebagai marker untuk mengambil

keputusan terapi klinis maupun stratifikasi resiko ACS. Namun, MMP

masih menjadi target penelitian sebagai target terapi (Armstrong et al.,

2006d).

Terdapat beberapa MMP yang berperan dalam inflamasi, antara lain:

MMP-1

MMP-1 adalah kolagenase yang diekspresikan di dalam intertisium

dan diupregulasi secara cepat pada hewan model iskemia

koroner/reperfusi.

MMP-2

MMP-2 adalah gelatinase yang memiliki kemampuan mendegradasi

kolagen tipe IV, yang merupakan tipe kolagen mayoritas pada

membrana basalis di subendothel.

18

MMP-9

MMP-9 adalah gelatinase dengan implikasi yang luas pada remodeling

ventrikel dan perjalanan gagal jantung.

Tabel 4. Biomarker Inflamasi pada ACS: Matrix Metalloproteinases and

Biomarkers of Platelet Activation

(Armstrong et al., 2006d)

.

19

DAFTAR PUSTAKA

Abbas, Abul K; Lichman, Andrew H; Pillai, Shiv. Cellular and Molecular

Immunology Seventh Edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012.

Armstrong, Ehrin J; Morrow, David A.; Sabatine, Marc S. 2006a. Inflammatory

Biomarkers in Acute Coronary Syndromes : Part I: Introduction and

Cytokines. Circulation 2006, 113:e72-e75.

Armstrong, Ehrin J; Morrow, David A.; Sabatine, Marc S. 2006b. Inflammatory

Biomarkers in Acute Coronary Syndromes : Part II: Acute-Phase

Reactants and Biomarkers of Endothelial Cell Activation. Circulation

2006, 113:e152-e155.

Armstrong, Ehrin J; Morrow, David A.; Sabatine, Marc S. 2006c. Inflammatory

Biomarkers in Acute Coronary Syndromes : Part III: Biomarkers of

Oxidative Stress and Angiogenic Growth Factors. Circulation 2006,

113:e289-e292.

Armstrong, Ehrin J; Morrow, David A.; Sabatine, Marc S. 2006d. Inflammatory

Biomarkers in Acute Coronary Syndromes : Part IV: Matrix

Metalloproteinases and Biomarkers of Platelet Activation. Circulation

2006, 113:e382-e385.

Davis, Norma E. 2005. AtherosclerosisAn Inflammatory Process. J Insur Med

2005;37:7275.

Galkina, Elena; Ley, Klaus. 2009. Immune and Inflammatory Mechanisms of

Atherosclerosis. Annu Rev Immunol. 2009 ; 27: 165197.

Gruson, Damien; Ahn, Sylvie A.; Rousseau, Michel F. 2011. Biomarkers of

inflammation and cardiac remodeling: the quest of relevant companions

for the risk stratification of heart failure patients is still ongoing.

Biochemia Medica 2011;21(3):254-63.

20

Lewandowski, Eileen Carreiro. 2006. Update on Cardiac Biomarkers:

Inflammatory Markers. Laboratory Medicine. 2006;37(10):598-605.

Medscape News. Available at:

http://www.medscape.com/viewarticle/545526_5

Libby, Peter; Packard, Rene R.S. 2007. Inflammation in Atherosclerosis: From

Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction. Clinical

Chemistry 54:1 2438 (2008)

Libby, Peter. 2002. Inflammation and Atherosclerosis. Circulation.

2002;105:1135-1143.