Biologi Vascular Aterosklerosis
-
Upload
muharifwansarachmat -
Category
Documents
-
view
27 -
download
6
Transcript of Biologi Vascular Aterosklerosis
ATEROSKLEROSIS
Jordan B. StormPeter Libby
BIOLOGI VASCULAR ATEROSKLEROSIS
Dinding Arteri Normal
Dinding Arteri Aterosklerotik
Komplikasi Aterosklerosis
FAKTOR RESIKO ATEROSKLEROSIS
Faktor Resiko Tradisional
Biomarker Resiko Kardiovaskular
Pandangan
Aterosklerosis adalah penyebab utama mortalitas dan morbiditas di negara maju
dunia. Melalui manifestasi utama penyakit kardiovaskular dan stroke,
kemungkinan akan menjadi pembunuh global yang terkemuka pada tahun 2020.
Umumnya dikenal sebagai "pengerasan arteri," aterosklerosis namanya berasal
dari akar Yunani adhere-, yang berarti "bubur", dan -skleros, yang berarti
"kekerasan."
Bukti terbaru menunjukkan bahwa aterosklerosis adalah kondisi peradangan
kronis dan patogenesis yang melibatkan lipid, trombosis, elemen dinding
pembuluh darah, dan sel-sel kekebalan tubuh. Proses aterogenesis dapat
berlangsung sepanjang usia dewasa, diselingi oleh peristiwa kardiovaskular akut.
Bab ini terdiri dari dua bagian. Bagian pertama menggambarkan dinding arteri
yang normal, patogenesis pembentukan plak aterosklerosis, dan komplikasi
1
patologis yang menyebabkan gejala klinis. Bagian kedua berkaitan temuan dari
studi populasi tentang berbagai atribut yang menyebabkan kondisi ini, sehingga
memberikan kesempatan untuk pencegahan dan pengobatan.
BIOLOGI VASCULAR ATEROSKLEROSIS
Dinding Arteri Normal
Dinding arteri terdiri dari tiga lapisan (Gambar 5.1.): Lapisan Intima, yang paling
dekat dengan lumen arteri dan karena itu paling "intim" dengan darah; lapisan
media, yang merupakan lapisan tengah; dan lapisan luar, lapisan adventitia.
Permukaan lapisan intima terdiri dari satu lapisan sel endotel yang bertindak
sebagai penghalang aktif secara metabolik antara sirkulasi darah dan dinding
pembuluh darah. Lapisan media adalah lapisan tebal dari arteri normal. Batas
elastin, yang dikenal sebagai lamina elastis internal dan eksternal, memisahkan
lapisan tengah ini dari intima dan adventitia, masing-masing. Lapisan media
terdiri dari sel-sel otot polos dan matriks ekstraselular, dan membantu fungsi
kontraktil dan elastis pembuluh darah. Komponen elastis, lebih menonjol dalam
arteri besar (misalnya, aorta dan cabang utama), meregang selama tekanan tinggi
sistol dan kemudian menciut selama diastole, mendorong darah ke depan.
Komponen otot, lebih menonjol dalam arteri yang lebih kecil seperti arteriol,
konstriksi atau relaksasi untuk mengubah hambatan pembuluh darah dan karena
itu darah mengalir luminal (aliran tekanan / perlawanan;? Lihat Bab 6). Lapisan
adventitia berisi saraf, limfatik, dan pembuluh darah (vasa vasorum) yang
memelihara sel-sel dinding arteri.
2
Jauh dari saluran inert, dinding arteri hidup adalah adegan pertukaran dinamis
antara komponen-paling yang penting seluler, sel endotel, sel otot polos pembuluh
darah, dan sekitarnya matriks ekstraselular mereka. Pemahaman tentang disfungsi
yang mengarah ke aterosklerosis membutuhkan pengetahuan tentang fungsi
normal dari komponen ini.
Sel Endotel
Dalam arteri yang sehat, endotelium menjalankan fungsi struktural, metabolisme,
dan pengiriman sinyal yang mempertahankan homeostasis dari dinding pembuluh
darah. Sel-sel endotel disatukan erat membentuk barrier di dalam lumen
pembuluh darah yang berisi darah dan membatasi perpindahan dari molekul besar
dari sirkulasi ke ruang subendotelial.
Ketika darah beredar dalam percabangan pembuluh darah, dia menemui molekul
antitrombotik yang diproduksi oleh endotelium normal yang mencegahnya dari
3
pembekuan. Beberapa molekul ini berada pada permukaan endotel (misalnya,
heparan sulfat, thrombomodulin, dan aktivator plasminogen, lihat Bab 7),
sedangkan produk antitrombotik lain endothelium memasuki sirkulasi (misalnya,
prostasiklin dan oksida nitrat [NO]; lihat Bab 6 ). Meskipun keadaan antikoagulan
bersih biasanya berlaku, endotelium juga dapat menghasilkan molekul
prothrombotic ketika mengalami berbagai stres.
Sel endotel juga mengeluarkan zat yang memodulasi kontraksi otot polos
Sel-sel di lapisan medial yang mendasarinya. Zat-zat ini termasuk vasodilator
(misalnya, NO dan prostasiklin) dan vasokonstriktor (misalnya, endotelin) yang
mengubah hambatan pembuluh darah dan karena itu luminal aliran darah. Dalam
arteri normal, dominasi zat vasodilator menghasilkan bersih relaksasi otot polos.
Beberapa produk endotel tersebut juga berfungsi dalam dinding pembuluh
menghambat proliferasi sel otot polos dalam intima, sehingga menegakkan lokasi
normal mereka dalam lapisan media.
Sel endotel juga dapat memodulasi respon imun. Dengan tidak adanya rangsangan
patologis, sel endotel arteri yang sehat menolak adhesi leukosit dan dengan
demikian menentang peradangan lokal. Namun, sel-sel endotel pada venula
postcapillary merespon cedera lokal atau infeksi dengan mengeluarkan kemokin-
bahan kimia yang menarik sel darah putih ke daerah tersebut. Stimulasi tersebut
juga menyebabkan sel-sel endotel memproduksi molekul adhesi permukaan sel,
sel-sel mononuklear pembawa pada endotel dan memfasilitasi migrasi mereka ke
lokasi cedera.
4
Efek ini mungkin dimediasi sebagian melalui Kruppel seperti faktor 2 (KLF2),
sebuah regulasi gen pada sel endotel. Seperti dijelaskan kemudian, di bawah
pengaruh negatif hadir dalam aterosklerosis, sel endotel yang sama manarik
leukosit ke dinding pembuluh darah.
Dengan demikian, endotelium yang normal menyediakan perlindungan,
permukaan nonthrombogenic dengan vasodilatasi homeostasis dan sifat anti-
inflamasi (Gbr. 5.2).
Vaskular Sel Otot Polos
Sel-sel otot polos dalam dinding pembuluh memiliki kemampuan kontraktil dan
sintetis. Berbagai zat vasoaktif memodulasi fungsi kontraktil, sehingga
vasokonstriksi atau vasodilatasi. Agonis tersebut termasuk molekul yang
bersirkulasi (misalnya, angiotensin II), yang dilepaskan dari terminal saraf lokal
(misalnya, asetilkolin), dan lain-lain yang berasal dari endotelium yang
melaipisanya (misalnya, endotelin dan NO).
5
Fungsi biosintesis normal sel-sel otot polos mencakup produksi kolagen, elastin,
dan proteoglikan yang membentuk matriks ekstraselular vaskular (lihat Gambar.
5.2). Sel-sel otot polos juga dapat disintesis vasoaktif dan mediator inflamasi,
termasuk interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-α (TNF-α), Yang
meningkatkan proliferasi leukosit dan menginduksi ekspresi oleh endotel molekul
adhesi leukosit (LAM). Fungsi-fungsi sintetis menjadi lebih menonjol di lokasi
plak aterosklerosis dan dapat berkontribusi pada patogenesis mereka.
Matriks Ekstraseluler
Dalam arteri yang sehat, fibril kolagen, proteoglikan, dan elastin membentuk
sebagian besar matriks ekstraseluler pada lapisan medial. Fibril kolagen
interstitial, dibangun dari jalinan protein heliks, memiliki kekuatan biomekanik
besar, sedangkan elastin memberikan fleksibilitas. Bersama-sama komponen ini
mempertahankan integritas struktural pembuluh darah, meskipun tekanan tinggi
dalam lumen. Matriks ekstraselular juga mengatur pertumbuhan sel penduduknya.
Asli fibril kolagen, khususnya, dapat menghambat proliferasi sel otot polos in
vitro. Selanjutnya, matriks mempengaruhi respon seluler terhadap rangsangan-sel
terikat matriks merespon dengan cara yang khusus untuk faktor pertumbuhan dan
cenderung mengalami apoptosis (kematian sel terprogram).
Dinding Arteri Aterosklerotik
Dinding arteri adalah sistem yang dinamis dan teratur, namun unsur-unsur
berbahaya dapat mengganggu homeostasis normal dan membuka jalan bagi
atherogenesis. Misalnya, seperti yang dijelaskan kemudian, endotel pembuluh
darah dan sel-sel otot polos bereaksi cepat terhadap mediator inflamasi seperti IL-
6
1 dan TNF-α. Inflamasi ini juga dapat mengaktifkan sel-sel pembuluh darah untuk
menghasilkan IL-1 dan TNF-α. Bertentangan dengan dogma masa lalu yang
menyatakan bahwa hanya sel-sel sistem kekebalan tubuh mensintesis sitokin
tersebut.
Menyadari bahwa sel-sel kekebalan tubuh bukan satu-satunya sumber agen
proinflamasi, penyelidikan ke peran "aktif" sel-sel otot endotel dan halus dalam
perkembangan atherogenesis. Penelitian fundamental ini telah mengidentifikasi
beberapa komponen utama yang berkontribusi terhadap proses inflamasi
aterosklerotik, termasuk disfungsi endotel, akumulasi lipid dalam intima,
penarikan leukosit dan sel-sel otot polos pada dinding pembuluh, pembentukan sel
busa, dan deposisi matriks ekstraselular (Gambar. 5.3), seperti yang dijelaskan di
bagian berikut. Daripada mengikuti urutan jalur sel lesi aterosklerotik terus
berinteraksi dan bersaing satu sama lain, membentuk plak selama beberapa
dekade menjadi salah satu dari banyak kemungkinan profil. Bagian ini
mengkategorikan mekanisme ini menjadi tiga tahap patologis: fatty streak,
perkembangan plak, dan gangguan plak (Gambar 5.4.).
7
Fatty Streak
fatty streak merupakan lesi aterosklerosis yang terlihat paling awal. Pada
pemeriksaan kasar, mereka muncul sebagai daerah perubahan warna kuning pada
permukaan bagian dalam arteri, tetapi mereka tidak menonjol secara substansial
ke lumen arteri atau menghambat aliran darah. Anehnya, garis-garis lemak yang
ada di aorta dan arteri koroner kebanyakan pada orang-orang usia 20. Mereka
tidak menimbulkan gejala, dan di beberapa lokasi di pembuluh darah, mereka
mungkin mereda dari waktu ke waktu. Meskipun inisiasi yang tepat
perkembangan fatty streak tidak diketahui, pengamatan pada hewan menunjukkan
bahwa berbagai stres menyebabkan disfungsi endotel awal, seperti yang
dijelaskan di bagian selanjutnya. Disfungsi tersebut memungkinkan lipid masuk
dan dimodifikasi dalam ruang subendothelial, di mana mereka sebagai mediator
proinflamasi seperti yang menginisiasi penarikan leukosit dan pembentukan sel
busa- keunggulan patologis fatty streak (Gambar. 5.5).
8
Disfungsi Endotel
Cedera pada endotel arteri merupakan
hal mendasar di atherogenesis. Cedera
tersebut dapat terjadi akibat paparan
agen yang beragam, termasuk kekuatan
fisik dan iritasi kimia.
Kecenderungan daerah tertentu pada
arteri (misalnya, titik cabang) untuk
berkembangnya atheromata mendukung
peran stres hidrodinamik. Dalam bagian
lurus arteri, gaya geser laminar normal
(yang lancar) mendukung produksi endotel NO, yang merupakan vasodilator
endogen, penghambat agregasi platelet, dan zat anti-inflamasi (lihat Bab 6). Selain
itu, aliran laminar tidak hanya mengaktifkan KLF-2 seperti dijelaskan di atas,
tetapi juga menekankan ekspresi antioksidan superoksida dismutase enzim, yang
melindungi spesies terhadap oksigen reaktif yang dihasilkan oleh iritasi kimia atau
iskemia transien. Sebaliknya, gangguan aliran yang terjadi pada titik-titik cabang
arteri, yang mengganggu fungsi-fungsi endotel atheroprotective lokal. Oleh
karena itu, arteri dengan beberapa cabang (misalnya, arteri mamaria interna)
menunjukkan resistensi relatif terhadap aterosklerosis, sedangkan pembuluh
bercabang (misalnya, karotid umum dan arteri koroner kiri) adalah daerah umum
untuk pembentukan ateroma.
9
Disfungsi endotel mungkin juga hasil dari paparan "beracun" lingkungan kimia.
Misalnya, merokok tembakau, tingkat lipid beredar abnormal, dan diabetes-semua
faktor risiko yang diketahui untuk aterosklerosis-dapat mempromosikan disfungsi
endotel. Masing-masing daerah ini meningkatkan produksi endotel oksigen reaktif
spesies-terutama, superoksida anion-yang berinteraksi dengan molekul
intraseluler lainnya untuk mempengaruhi metabolisme dan fungsi sintetis
endothelium. Dalam lingkungan seperti itu, sel-sel meningkatkan peradangan
lokal.
Ketika stres fisik dan kimia mengganggu homeostasis endotel normal,
kondisi teraktivasi terjadi kemudian, dimanifestasikan dengan penurunan peran
endotelium sebagai penghalang permeabilitas, pelepasan sitokin inflamasi,
peningkatan produksi molekul adhesi permukaan sel yang merekrut leukosit,
mengubah pelepasan zat vasoaktif (misalnya, prostasiklin dan NO), dan gangguan
yang normal sifat antitrombotik. Efek yang tidak diinginkan dari disfungsi endotel
meletakkan dasar untuk berbagai aktivitas berikutnya dalam perkembangan
aterosklerosis (lihat Gambar. 5.2).
Pemasukan dan Modifikasi Lipoprotein
Migrasi dan Modifikasi Lipoprotein
Endotelium teraktivasi tidak lagi berfungsi sebagai barrier yang efektif terhadap
lipoprotein sirkulasi yang beredar dalam dinding arteri (lihat Kotak 5.1 untuk
ringkasan jalur utama lipoprotein). Peningkatan permeabilitas endotel
memungkinkan masuknya low density lipoprotein (LDL) ke dalam lapisan intima,
proses yang difasilitasi oleh konsentrasi LDL sirkulasi yang tinggi. Selain
10
konsentrasi LDL yang tinggi dari asupan makanan yang berlebihan, ada beberapa
penyebab monogenik tingginya LDL, termasuk mutasi pada reseptor LDL,
apolipoprotein B, dan PCSK9, protease yang terlibat dalam regulasi reseptor
LDL. Sekali masuk ke dalam intima, LDL menumpuk di ruang subendothelial
dengan mengikat komponen matriks ekstraselular dikenal sebagai proteoglikan.
Ini "menjebak" meningkatkan waktu tinggal LDL dalam dinding pembuluh darah,
di mana lipoprotein mungkin mengalami modifikasi kimia penting yang muncul
dalam pengembangan lesi aterosklerosis.
Hipertensi, faktor risiko utama untuk aterosklerosis, dapat meningkatkan retensi
lipoprotein dalam lapisan intima dengan menonjolkan produksi LDL-mengikat
proteoglikan sel-sel otot polos.
Oksidasi adalah salah satu jenis modifikasi LDL yang terperangkap dalam ruang
subendothelial. Hal ini dapat merupakan hasil dari aksi lokal jenis oksigen reaktif
dan enzim pro-oksidan yang berasal dari endotel teraktivasi atau sel otot polos,
atau dari makrofag yang menembus dinding pembuluh darah. Selain itu,
lingkungan mikro ruang subendothelial dapat menyerap LDL teroksidasi dari
antioksidan dalam plasma. Pada pasien diabetes dengan hiperglikemia
berkelanjutan, glikasi LDL dapat terjadi-modifikasi yang pada akhirnya dapat
membuat antigenik LDL dan proinflamasi. Modifikasi biokimia LDL terjadi lebih
awal dan berkontribusi terhadap inflamasi. Mekanisme ini diprakarsai oleh
disfungsi endotel, dan mereka dapat terus meningkatkan peradangan selama usia
plak. Dalam fatty streak, dan kemungkinan seluruh perkembangan plak, LDL
11
termodifikasi (vLDL) meningkatkan penarikan leukosit dan pembentukan sel
busa.
12
13
Penarikan Leukosit
Penarikan leukosit (terutama monosit dan limfosit T) ke dinding pembuluh
merupakan langkah penting dalam atherogenesis. Proses ini tergantung pada
ekspresi LAM pada permukaan luminal endotelial non-adherent yang normal, dan
sinyal chemoattractant (misalnya, protein monosit kemotaktik 1 [-MCP 1], IL-8,
interferon-diinduksi protein-10) yang diapedesis langsung (bagian dari sel melalui
lapisan endotel utuh) ke dalam ruang subintimal. Dua subset utama dari LAM
bertahan dalam plak aterosklerosis yang meradang: superfamili gen
imunoglobulin (khususnya, adhesi sel vaskular molekul 1 [VCAM-1] dan adhesi
antar molekul 1 [-ICAM 1]) dan selektin (khususnya, E dan P -selectin).
Meskipun peran sentral limfosit T dalam sistem kekebalan tubuh, LAM plak dan
sinyal chemoattractant mengarahkan monosit pada pembentukan lesi. Penelitian
terbaru menunjukkan bahwa hiperkolesterolemia mendukung akumulasi dalam
darah khususnya bagian proinflamasi dari monosit, ditandai dengan ekspresi
tingkat tinggi sitokin proinflamasi (misalnya, IL-1 dan TNF-1), dibedakan pada
tikus dengan ekspresi penanda permukaan sel Ly6c. Meskipun kalah jumlah oleh
makrofag, limfosit T melokalisasi dalam plak pada semua tahap, di mana mereka
mungkin memberikan sumber tambahan sitokin yang penting.
mLDL dan sitokin proinflamasi dapat menginduksi LAM dan ekspresi
independen chemoattractant sitokin (kemokin), tetapi mLDL juga berpotensi
merangsang endotel dan sel otot polos untuk menghasilkan sitokin proinflamasi,
sehingga memperkuat aksi langsung. Kemampuan ganda mLDL ini untuk
14
meningkatkan penarikan leukosit dan peradangan secara langsung dan tidak
langsung terus berlanjut sepanjang atherogenesis.
Pembentukan Sel Busa
Setelah monosit mengikuti dan menembus lapisan intima, mereka berdiferensiasi
menjadi makrofag fagositik dan menyerap lipoprotein untuk membentuk sel busa.
Penting untuk dicatat bahwa sel-sel busa tidak timbul dari penyerapan LDL
dengan mekanisme klasik reseptor sel-permukaan LDL- yang dijelaskan dalam
Kotak 5.1, karena kandungan kolesterol yang tinggi dalam sel-sel ini benar-benar
menekan ekspresi reseptor. Selain itu, reseptor LDL klasik tidak mengenali kimia
vLDL. Sebaliknya, makrofag mengandalkan keluarga "pemulung" reseptor yang
lebih cenderung mengikat dan LDL terinternalisasi. Tidak seperti penyerapan
melalui reseptor LDL klasik, vLDL konsumsi oleh reseptor pembersih
menghindari inhibisi umpan balik negatif dan memungkinkan kendurnya
makrofag dengan kolesterol dan kolesterol ester, menghasilkan tampilan sel busa
yang khas. Meskipun penyerapan tersebut awalnya mungkin bermanfaat (dengan
penyerapan partikel LDL proinflamasi), gangguan aliran keluar sel-sel ini,
dibandingkan dengan jumlah masuknya, menyebabkan akumulasi lokal dalam
plak, mengurangi peran pelindung mereka dan memicu apoptosis sel busa dan
pelepasan sitokin proinflamasi yang mendukung perkembangan plak
aterosklerosis. Pusat kaya lipid dari plak, yang dibentuk oleh sel-sel busa nekrotik,
sering disebut inti nekrotik.
Perkembangan Plak
15
Sel-sel endotel memainkan peran sentral dalam pembentukan fatty streak, migrasi
sel otot polos ke intima mendominasi perkembangan plak awal. Selama dekade
pengembangannya, plak aterosklerotik khas memperoleh inti lipid thrombogenic
yang berbeda yang mendasari topi fibrosa pelindung. Tidak semua garis-garis
lemak berkembang menjadi fibrofatty lesi, dan tidak diketahui mengapa beberapa
berkembang dan yang lainnya tidak.
Pertumbuhan plak awal menunjukkan kompensasi remodeling luar dari dinding
arteri yang melindungi diameter lumen dan memungkinkan akumulasi plak tanpa
batasan aliran darah, sehingga tidak menimbulkan gejala iskemik. Tahap ini
bahkan dapat luput dari deteksi dengan angiografi. Pertumbuhan plak kemudian,
dapat melampaui kompensasi pembesaran arteri, membatasi lumen pembuluh, dan
menghambat perfusi. Pengurangan aliran oleh plak tersebut dapat mengakibatkan
iskemia jaringan, menyebabkan gejala seperti angina pectoris (lihat Bab 6) atau
klaudikasio intermiten pada ekstremitas (lihat Bab 15).
Kebanyakan sindrom koroner akut (infark miokard akut dan angina
pectoris tidak stabil) timbul ketika tutup fibrosa dari plak aterosklerosis pecah,
munculnya molekul prothrombotic dalam inti lipid dan pengendapan suatu
trombus akut yang tiba-tiba menyumbat lumen arteri. Seperti dijelaskan dalam
bagian ini, matriks ekstraselular memainkan peran penting dalam memperkuat
topi fibrosa, mengisolasi plak thrombogenic interior dari koagulasi substrat dalam
sirkulasi.
Migrasi Sel Otot Halus
16
Transisi dari fatty streak menjadi plak fibrosa ateromatosa melibatkan migrasi
sel otot polos dari lapiasan arteri media arteri ke dalam intima, proliferasi sel otot
polos dalam intima, dan sekresi makromolekul matriks ekstraselular oleh sel-sel
otot polos. Sel busa, trombosit teraktivasi masuk melalui celah mikro di
permukaan plak, dan sel-sel endotel mengurai semua substrat penanda migrasi
dan proliferasi sel otot polos (Gambar. 5.6).
Sel busa memproduksi
beberapa faktor yang
berkontribusi terhadap
kelancaran penarikan sel
otot polos. Sebagai
contoh, mereka
melepaskan hormon
PDGF (platelet-derived
growth faktor) yang juga
diproduksi oleh trombosit
dan sel endotel yang
sepertinya merangsang
migrasi sel otot polos di
lamina elastis internal ke
dalam ruang subintimal, di
mana mereka kemudian bereplikasi. Hormon PDGF (platelet-derived growth
faktor) tambahan merangsang pertumbuhan sel-sel otot polos yang berda di
17
lapisan intima. Sel busa juga melepaskan sitokin dan faktor pertumbuhan
(misalnya, TNF α, IL-1, faktor pertumbuhan fibroblast , TGF-β) yang lebih lanjut
memicu proliferasi sel otot polos dan sintesis protein matriks ekstraselular. Selain
itu, stimulasi sitokin menginduksi sel otot polos dan aktivasi leukosit, mendorong
pelepasan sitokin lanjut, sehingga memperkuat dan mempertahankan peradangan
pada lesi.
Menurut konsep tradisional, plak tumbuh secara bertahap dan terus menerus,
namun bukti saat ini menunjukkan bahwa perkembangan ini dapat diselingi oleh
peristiwa subklinis dengan serangan replikasi otot polos. Misalnya, bukti
morfologi dari pendarahan intraplaque yang teratasi menunjukkan bahwa
pemecahan kecil keutuhan plak dapat terjadi tanpa tanda-tanda atau gejala klinis.
Pada tingkat sel, pemecahan tersebut mengekspos faktor jaringan dari sel-sel busa,
yang mengaktifkan koagulasi dan pembentukan trombus mikro.
Metabolisme Matriks Ekstraseluler
Sebagai kolagen predominan –jenis sel sintesis, sel-sel otot polos harus melalui
proliferasi mereka, mendukung ratifikasi topi fibrous. Deposisi bersih matriks
tergantung pada keseimbangan sintesis dan degradasi oleh sel-sel otot polos,
diperantarai sebagian oleh kelas enzim proteolitik yang dikenal sebagai matriks
metalloproteinase (MMP). Sementara PDGF dan TGF-β merangsang kelancaran
produksi kolagen interstitial sel otot, sitokin T-lymphocyte, berasal dari cytokine
interferon-γ (IFN- γ) menghambat sintesis kolagen sel otot polos. Selain itu,
sitokin inflamasi merangsang sel busa lokal untuk mengeluarkan kolagen dan
18
elastin-menurunkan MMP, sehingga melemahkan topi fibrosa dan merupakan
predisposisi untuk ruptur (Gambar. 5.7).
Disrupsi Plak
Keutuhan Plak
19
Tarik ulur antara sintesis dan degradasi matriks terus berlanjut selama beberapa
dekade, tapi bukan tanpa konsekuensi. Kematian sel-sel otot polos dan busa, baik
karena stimulasi inflamasi berlebihan atau dengan aktivasi kontak jalur apoptosis,
membebaskan kandungan selular, memberi kontribusi imbibisi lemak dan debris
selular ke inti lipid pertumbuhan. Ukuran inti lipid memiliki implikasi biomekanik
untuk stabilitas plak. Dengan meningkatnya ukuran dan tonjolan ke dalam lumen
arteri, stres mekanik berfokus pada perbatasan plak berbatasan jaringan normal,
daerah bahu socalled. Selain bearin stres meningkat, akumulasi lokal sel busa dan
limfosit T pada situs ini mempercepat degradasi matriks ekstraselular, menjadikan
daerah ini sebagai area yang paling umum terjadinya ruptur plak.
Penimbunan jaringan dan distribusi topi fibrosa merupakan faktor penentu penting
dari
keutuhan plak secara keseluruhan. Sedangkan lesi dengan topi fibrosa yang tebal
dapat menyebabkan penyempitan arteri yang nyata, mereka memiliki lebih sedikit
kecenderungan untuk pecah. Sebaliknya, plak yang memiliki topi yang lebih tipis
(dan sering terlihat kurang obstruktif dengan angiografi) cenderung rapuh, dan
lebih cenderung pecah dan memicu trombosis. Terminologi klinis saat ini
menggambarkan spektrum ekstrim integritas sebagai "plak stabil"(ditandai dengan
topi fibrosa yang tebal dan inti lipid kecil) atau" plak rapuh "(ditandai dengan
topi tipis fibrosa, inti lipid yang kaya, infiltrasi makrofag yang luas, dan
kekurangan sel otot polos;. Gambar 5.8). Meskipun penggunaan umum istilah ini,
penting untuk menyadari bahwa perbedaan ini menyederhanakan heterogenitas
20
plak dan mungkin melebih-lebihkan kemampuan untuk meramalkan "masa depan
klinis" plak yang berdasarkan atas informasi struktural.
Potensi trombogenik
21
Pecahnya plak aterosklerosis tidak pasti menyebabkan kejadian klinis utama
seperti infark miokard dan stroke. Seperti dijelaskan dalam bagian sebelumnya,
trombus nonocclusive kecil dapat diabsorsi ke dalam plak, merangsang
pertumbuhan otot polos lebih lanjut dan deposisi fibrosa (lihat Gambar. 5.8). Hal
ini sebagian besar keseimbangan antara potensi thrombogenic dan fibrinolitik
plak, dan fase fluida darah, yang menentukan apakah gangguan topi fibrosa
menyebabkan transien, nonobstruktif mural trombus atau bekuan oklusif nyata.
Probabilitas peristiwa trombotik besar mencerminkan keseimbangan antara proses
kompetisi koagulasi dan fibrinolisis. Rangsangan inflamasi umumnya dalam
lingkungan mikro plak (misalnya, CD40L) menimbulkan faktor jaringan, inisiator
jalur koagulasi ekstrinsik, dari banyak komponen plak, termasuk sel otot polos, sel
endotel, dan sel-sel busa makrofag yang diturunkan. Disamping meningkatkan
ekspresi faktor jaringan prokoagulan kuat, rangsangan inflamasi mendukung lebih
lanjut trombosis dengan mendukung ekspresi antifibrinolitik (misalnya,
plasminogen activator inhibitor-1) melalui ekspresi antikoagulan (misalnya,
thrombomodulin, molekul heparin seperti, protein S) dan mediator profibrinolytic
(misalnya, aktivator plasminogen jaringan dan jenis urokinase plasminogen
activator; Gambar 5.9.). Selain itu, seperti yang dijelaskan sebelumnya,
endotelium teraktivasi juga mendorong pembentukan trombin, koagulasi, dan
deposisi fibrin pada dinding pembuluh darah.
Kecenderungan seseorang terhadap koagulasi dapat diperkuat oleh genetika
(misalnya, kehadiran prokoagulan protrombin mutasi gen), kondisi komorbiditas
(misalnya, diabetes), dan / atau faktor gaya hidup (misalnya, merokok, obesitas
22
viseral). Akibatnya, konsep "plak rapuh" telah diperluas untuk itu dari "pasien
rentan," untuk mengakui kontributor lain pada risiko vaskular seseorang.
Komplikasi Aterosklerosis
Plak aterosklerotik tidak terdistribusi secara merata di seluruh pembuluh darah.
Mereka biasanya pertamakali berkembang pada bagian dorsal aorta abdominalis
dan arteri koroner proksimal, diikuti oleh arteri poplitea, aorta torakalis
descenden, arteri karotis interna, dan arteri renalis. Oleh karena itu, daerah yang
diperfusi oleh pembuluh ini paling sering menderita akibat aterosklerosis.
Komplikasi aterosklerosis plak (termasuk kalsifikasi, ruptur, perdarahan, dan
embolisasi) dapat menimbulkan dampak klinis yang mengerikan karena restriksi
akut aliran darah atau perubahan dalam integritas dinding pembuluh darah.
Komplikasi ini, yang dibahas secara lebih rinci dalam bab-bab selanjutnya, antara
lain sebagai berikut:
23
Kalsifikasi plak aterosklerosis, yang mengendap dipembuluh darah (seperti
kekakuan
dinding pembuluh darah dan meningkatkan kerapuhannya.
Ruptur atau ulserasi plak aterosklerotik, yang mengekspos procoagulants
dalam
plak ke dalam aliran darah, menyebabkan trombus terbentuk pada area
tersebut. Trombus tersebut dapat menyumbat pembuluh dan mengakibatkan
infark organ yang terlibat. Atau, bahan trombus dapat dimasukkan ke dalam
lesi dan menambah sebagian besar plak.
Perdarahan ke dalam plak karena pecahnya topi fibrosa atau pembuluh mikro
yang terbentuk dalam lesi. Sehingga hematoma intramural lebih lanjut dapat
mempersempit lumen pembuluh darah.
Embolisasi dari pecahan ateroma yang terdisrupsi ke bagian distal vaskular.
Melemahnya dinding pembuluh darah: subjek plak fibrosa disekitar lapisan
medial meningkatkan tekanan, yang dapat menimbulkan atrofi dan hilangnya
jaringan elastis pada ekspansi arteri selanjutnya, membentuk aneurisma.
Pertumbuhan plak dalam pembuluh darah kecil, menjadi sumber perdarahan
intraplaque dan perpindahan leukosit lebih lanjut.
Komplikasi plak aterosklerotik dapat mengakibatkan konsekuensi klinis yang
spesifik dalam sistem organ yang berbeda (Gambar. 5.10). Dalam kasus plak
koroner, lesi dengan ekspansi progresif secara bertahap dan topi fibrosa tebal
cenderung mempersempit lumen pembuluh dan menyebabkan ketidaknyamanan
dada yang intermiten saat beraktivitas (angina pectoris). Sebaliknya, plak yang
24
tidak membahayakan lumen pembuluh tetapi memiliki karakteristik kerentanan
(topi fibrosa tipis dan inti lipid yang besar) bisa pecah, menyebabkan trombosis
akut dan infark miokard (lihat Bab 7). Plak nonstenotic seperti sering banyak dan
tersebar di seluruh cabang arteri, dan karena mereka tidak membatasi aliran arteri,
mereka tidak menimbulkan gejala dan sering tidak terdeteksi dengan tes latihan
atau angiografi.
Deskripsi yang disajikan di sini aterogenesis dan komplikasinya dapat
menjelaskan
keterbatasan pengobatan secara luas digunakan. Sebagai contoh, intervensi
perkutan (angioplasti dan penempatan stent) pada stenosis koroner gejala secara
25
efektif mengurangi angina pectoris, namun tidak selalu mencegah infark miokard
di masa depan atau memperpanjang usia. Perbedaan ini mungkin mencerminkan
banyaknya plak nonocclusive yang berisiko mempmenyebabkan peristiwa
trombotik. Oleh karena itu perubahan gaya hidup dan terapi obat yang menekan
faktor risiko pembentukan plak, dan mengurangi faktor yang berhubungan dengan
"kerentanan," memberi dasar yang penting untuk mencegah perkembangan dan
komplikasi aterosklerosis.
Faktor Risiko Aterosklerosis
Pada awal abad ke-20, secara luas diyakini bahwa aterosklerosis adalah proses
penuaan yang tak terelakkan. Namun pada tahun 1948, Framingham Heart Study
mulai menguji hubungan antara atribut tertentu dan penyakit kardiovaskular,
membuat konsep faktor risiko aterosklerosis. Di antara penelitian berikutnya,
Multiple Risk Faktor Intervention Trial (MRFIT) melakukan skrining terhadap
lebih dari 325.000 laki-laki berkorelasi dengan faktor risiko penyakit
kardiovaskular dan kematian berikutnya.
Studi-studi ini dan lain-lain telah menetapkan pentingnya faktor risiko yang dapat
dimodifikasi terhadap aterosklerosis, termasuk tingkat aberan sirkulasi lipid
(dislipidemia), merokok tembakau, hipertensi, diabetes mellitus, dan kurangnya
aktivitas fisik dan obesitas (Tabel 5.1). Faktor risiko nonmodifikasi utama
termasuk usia, jenis kelamin laki-laki usia lanjut, dan keturunan yaitu riwayat
penyakit jantung koroner antara kerabat tingkat pertama pada usia muda (sebelum
usia 55 relatif untuk laki-laki atau sebelum usia 65 untuk saudara perempuan).
26
Di samping ini prediksi standar, tanda-tanda biologis tertentu yang terkait dengan
perkembangan kejadian kardiovaskular telah mengalami evaluasi yang ketat
sebagai penanda risiko yang belum difahami. Ini termasuk peningkatan kadar
metabolit asam amino homosistein sirkulasi, partikel khusus lipoprotein Lp (a),
dan beberapa indikator inflamasi, termasuk reaktan protein C-reaktif fase akut
(CRP). Selain itu, studi terbaru genom wide association study (GWAS) telah
berusaha untuk mengidentifikasi varian lokus genetik yang berhubungan dengan
peningkatan risiko kardiovaskular. Bagian berikut membom Metahas faktor-faktor
risiko dan tanda biologis.,
Tabel 5.1
Faktor Resiko yang Dapat Dimodifikasi
Dislipidemia
Merokok
Hipertensi
Diabetes Mellitus, Sindrom Metabolik
Kurangnya Aktivitas Fisik
Faktor Resiko yang Dapat Dimodifikasi
Usia Lanjut
Jenis Kelamin, pria
Hereditas
27
Faktor Risiko tradisional
Dislipidemia
Bukti besar dan konsisten menetapkan tingkat lipid yang abnormal dalam sirkulasi
sebagai faktor risiko utama untuk aterosklerosis. Studi observasional telah
menunjukkan bahwa di Amerika Serikat dan masyarakat lain di mana konsumsi
lemak jenuhnya tinggi dan hiperkolesterolemia yang lazim, terdapat kematian
akibat penyakit koroner yang lebih banyak dibandingkan di negara-negara yang
secara tradisional asupan lemak jenuh dan kolesterol serumnya rendah (misalnya,
pedesaan Jepang dan negara-negara Mediterania tertentu). Demikian pula, data
dari Framingham Heart Study dan kohort lain menunjukkan bahwa risiko penyakit
jantung iskemik meningkat pada kondisi kadar kolesterol total serum yang lebih
tinggi. Risiko koroner adalah sekitar dua kali lebih tinggi untuk orang dengan
kadar kolesterol total 240 mg/dL dibandingkan dengan orang yang kadar
kolesterolnya 200 mg/dL.
Secara khusus, peningkatan kadar LDL sirkulasi berkorelasi dengan peningkatan
insiden aterosklerosis dan penyakit arteri koroner. Ketika secara berlebihan, LDL
dapat terakumulasi dalam ruang subendothelial dan mengalami modifikasi kimia
yang lebih lanjut merusak intima, seperti yang dijelaskan sebelumnya, mengawali
dan melanjutkan perkembangan lesi aterosklerotik. Dengan demikian, LDL
umumnya dikenal sebagai "kolesterol jahat." Sebaliknya, peningkatan partikel
high density lipoprotein (HDL) muncul untuk melindungi terhadap aterosklerosis,
mungkin karena kemampuan HDL untuk mengangkut kolesterol dari jaringan
perifer kembali ke hati untuk dibuang (disebut "transportasi kolesterol terbalik";
28
lihat Kotak 5.1) dan karenanya diduga bersifat antioksidan dan anti-inflamasi.
Dengan demikian, HDL dijuluki "kolesterol baik."
LDL serum dapat menetap karena berbagai alasan, termasuk diet tinggi lemak
atau kelainan pada mekanisme clearance LDL-reseptor. Pasien dengan cacat
genetik pada reseptor LDL, yang mengarah ke kondisi yang dikenal sebagai
hiperkolesterolemia familial, tidak dapat membuang LDL dari peredaran darah
secara efisien. Heterozigot dengan kondisi ini memiliki satu gen normal dan satu
yang rusak untuk reseptor. Mereka menunjukan tingkat LDL plasma yang tinggi
dan mengembangkan atherosclerosis prematur. Homozigot yang benar-benar
kekurangan reseptor LDL fungsional mungkin mengalami kejadian vaskular,
seperti infark miokard akut, pada awal dekade pertama kehidupan.
Semakin banyak bukti implikasi triglyceride- lipoprotein yang kaya, seperti
density lipoprotein (VLDL) dan intermediate density lipoprotein (IDL) yang
sangat rendah pada perkembangan aterosklerosis. Namun, tetap belum ditentukan
apakah partikel-partikel ini berpartisipasi secara langsung dalam atherogenesis
atau hanya menjaga kondisi rendahnya tingkat kolesterol HDL. Dari catatan,
diabetes mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol umumnya berasosiasi dengan
kombinasi hipertrigliseridemia dan tingkat HDL yang rendah.
Lipid-Mengubah Therapy
Strategi yang memperbaiki kadar lipid yang abnormal dapat membatasi akibat
dari aterosklerosis. Banyak penelitian besar pada pasien dengan penyakit jantung
koroner menunjukkan bahwa npengaturan pola makan (diet) atau i pengurangan
kolesterol serum secara farmakologi dapat memperlambat perkembangan plak
29
aterosklerosis. Percobaan ini merupakan dasar dari pedoman skrining yang
disusun oleh National Cholesterol Education Program panel, yang
merekomendasikan pemeriksaan profi lipid puasa setiap lima tahun untuk semua
orang dewasa. Pedoman menentukan tingkat kolesterol "optimal" LDL < 100
mg/dL. Penderita dengan aterosklerosis, atau mereka yang memiliki risiko sama
(misalnya, diabetes), harus menerima pengobatan untuk mencapai tujuan ini.
bahkan target lebih rendah dari? 70 mg / dL direkomendasikan untuk pasien
dengan penyakit aterosklerosis pada risiko tertinggi k (orang dengan resiko
mendapatkan kejadian vaskular masa depan) yang baru saja menderita sindrom
koroner akut (lihat Bab 7) dan mereka yang memiliki beberapa faktor risiko,
terutama diabetes, sindrom metabolik (dijelaskan kemudian dalam bab ini), atau
merokok tembakau.
Diet dan olahraga terdiri dari dua komponen penting dari senjata pengurangan
risiko. Sebagai contoh, Lyon Diet Heart Study menunjukkan bahwa pasien dengan
penyakit koroner yang secara acak melakukan diet gaya Mediterania mengalami
penurunan risiko kekambuhan kejadian kardiak. Diet yang diterapkan dalam
penelitian ini meliputi penggantian lemak jenuh dengan lemak tak jenuh ganda
(terutama asam α-linolenic, Asam lemak omega-3). Pada bukti vitro menunjukkan
bahwa lemak tak jenuh ganda dapat mengaktifkan faktor transkripsi (reseptor α
peroksisom proliferator teraktivasi [PPAR-α], atau pasangan obligatnya, reseptor
retinoid X), yang meningkatkan ekspresi apoprotein HDL utama (apo AI) dan
enzim lipoprotein lipase, dan menghambat ekspresi sitokin yang diinduksi LAM
pada sel endotel. Tindakan ini mungkin mencegah aterogenesis. Aktivitas fisik
30
dan pengurangan berat badan berlebih juga dapat meningkatkan profil lipid,
terutama dengan menurunkan trigliserida dan meningkatkan HDL.
Ketika modifikasi gaya hidup gagal mencapai nilai target, agen farmakologis
dapat memperbaiki kadar lipid abnormal. Kelompok utama dari agen-mengubah
lipid (lihat Bab 17) meliputi inhibitor HMG-CoA reduktase (juga dikenal sebagai
statin), niasin, turunan asam fibric, inhibitor penyerapan kolesterol dalam usus,
dan asam empedu- agen yang mengikat. Statin telah muncul sebagai obat penurun
LDL yang paling efektif. Mereka menghambat tingkat pembatasan enzim yang
bertanggung jawab untuk biosintesis kolesterol. Pengurangan konsentrasi
kolesterol intraseluler mendorong peningkatan ekspresi reseptor LDL-dan dengan
demikian ditambah pembuangan partikel LDL dari aliran darah. Statin juga
menurunkan tingkat VLDL sintesis oleh hati (sehingga menurunkan sirkulasi
kadar trigliserida), dan meningkatkan HDL dengan mekanisme yang tidak
diketahui.
Uji klinis utama mengevaluasi terapi statin menunjukkan penurunan kejadian
penyakit jantung iskemik, terjadinya stroke, dan (dalam banyak kasus) angka
kematian (Gbr. 5.11). Manfaat yang didokumentasikan dalam studi ini telah
diperluas untuk orang-orang dengan kisaran luas LDL, dengan atau tanpa
diketahui penyakit aterosklerosis sebelumnya sudah ada. Selain itu, efeknya
tergantung pada tingkat penurunan LDL yang dicapai, seperti yang ditunjukkan
oleh penelitian PROVE IT TIMI 22 dan TNT, menunjukkan bahwa terapi statin
intensif (menghasilkan kadar LDL) memperbaiki hasil kardiovaskular pada
penyakit jantung koroner akut dan kronis lebih dari dosis moderat statin.
31
Manfaat klinis statin tampaknya berasal dari beberapa mekanisme. Kombinasi
menurunkan LDL dan meningkatkan HDL dapat mengurangi kadar lemak plak
aterosklerotik dan dengan demikian secara menguntungkan mempengaruhi
aktivitas biologis mereka. Tindakan yang berpotensi menguntungkan lainnya
(yaitu "efek pleiotropik") meliputi peningkatan sintesis NO, peningkatan aktivitas
fibrinolitik, penghambatan proliferasi otot polos dan penarikan monosit, dan
penurunan produksi matriks makrofag -enzim pendegradasi. Dalam studi vitro
menunjukkan bahwa statin juga dapat mengurangi peradangan dengan
32
menghambat sitokin makrofag TNFα, IL-1, dan IL-6, dengan demikian
mengurangi ekspresi endotel LAM dan produksi faktor jaringan makrofag.
Beberapa efek pleiotropic mungkin akibat dari aktivasi faktor transkripsi KLF2
dan gangguan prenilasi protein G kecil yang terlibat dalam regulasi fungsi
inflamasi sel pembuluh darah dan leukosit. Uji klinis telah mendukung aksi anti-
inflamasi statin karena mereka mengurangi kadar plasma CRP, penanda serum
peradangan dijelaskan kemudian. Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa eksperimen
sulit untuk memisahkan efek penurunan LDL pada statin dari mekanisme anti-
inflamasinya karena peran penting dari LDL teroksidasi dalam memulai kaskade
inflamasi. Meskipun demikian, akumulasi data klinis dan eksperimental
menunjukkan bahwa setidaknya sebagian manfaat statin berasal dari mekanisme
selain penurunan LDL.
Merokok Tembakau
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa merokok tembakau meningkatkan
risiko aterosklerosis dan penyakit jantung iskemik. Bahkan merokok yang
minimal meningkatkan risiko, dan perokok berat memiliki risiko terbesar dari
kejadian kardiovaskular.
Merokok tembakau dapat menyebabkan penyakit aterosklerosis dalam beberapa
cara, termasuk peningkatan modifikasi oksidatif LDL, penurunan sirkulasi kadar
HDL, disfungsi endotel karena hipoksia jaringan dan peningkatan stres oksidatif,
meningkatkan daya lekat platelet, peningkatan ekspresi LAM terlarut, stimulasi
yang tidak seharusnya dari sistem saraf simpatis oleh nikotin, dan pergentian
oksigen oleh karbon monoksida pada hemoglobin. Ekstrapolasi dari binatang
33
percobaan menunjukkan bahwa merokok tidak hanya mempercepat aterosklerosis,
tetapi juga meningkatkan kecenderungan untuk trombosis-kedua komponen dari
"pasien rentan."
Untungnya, berhenti merokok dapat membalikkan beberapa hasil yang
merugikan. Orang-orang yang berhenti merokok sangat mengurangi kemungkinan
penyakit jantung koroner, dibandingkan dengan mereka yang terus merokok.
Dalam satu studi, setelah tiga tahun penghentian, risiko penyakit arteri koroner
untuk mantan perokok menjadi mirip dengan subjek yang tidak pernah merokok.
Hipertensi
Tekanan darah tinggi (baik sistolik maupun diastolik) menambah risiko
berkembangnya aterosklerosis, penyakit jantung koroner, dan stroke (lihat Bab
13). Hubungan tekanan darah tinggi dengan penyakit jantung tampaknya tidak
memiliki batas tertentu. Sebaliknya, risiko meningkat terus menerus dengan nilai
tekanan semakin tinggi. Tekanan sistolik memprediksi hasil yang merugikan lebih
andal daripada tekanan diastolik, terutama pada orang tua.
Hipertensi dapat mempercepat aterosklerosis dalam beberapa cara. Penelitian pada
hewan telah menunjukkan bahwa tekanan darah tinggi melukai endotelium
pembuluh darah dan dapat meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah
terhadap lipoprotein. Selain menyebabkan kerusakan endotel secara langsung,
peningkatan stres hemodinamik dapat meningkatkan jumlah reseptor pembersih
pada makrofag, sehingga meningkatkan perkembangan sel-sel busa. Regangan
sirkumferensial siklik, meningkat pada arteri hipertensif, dapat meningkatkan
kelancaran produksi proteoglikan oleh sel otot polos yang mengikat dan
34
mempertahankan partikel LDL, meningkatkan akumulasinya dalam intima dan
memfasilitasi modifikasi oksidatif. Angiotensin II, mediator hipertensi, bertindak
tidak hanya sebagai vasokonstriktor, tetapi juga sebagai stimulator stres oksidatif
(melalui aktivasi NADPH oksidase, sumber anion superoksida, O2) dan sebagai
sitokin proinflamasi. Dengan demikian, hipertensi juga dapat meningkatkan
patogenesis dengan berkontribusi terhadap pro-oksidan dan area inflamasi.
Terapi Antihipertensi
Seperti dislipidemia, pengobatan hipertensi harus dimulai dengan perubahan gaya
hidup, namun seringkali memerlukan intervensi farmakologis. PenelitianDietery
Aproaches to Stop Hypertension (DASH) menunjukkan bahwa diet tinggi buah-
buahan dan sayuran, dengan produk susu rendah lemak dan pengurangan kadar
natrium secara keseluruhan, secara signifikan memperbaiki tekanan darah sistolik
dan diastolik. Olahraga teratur juga dapat mengurangi tingkat tekanan darah
istirahat. Banyak obat yang efektif menurunkan tekanan darah, seperti yang
dijelaskan dalam Bab 13 dan 17.
Diabetes Mellitus dan Sindrom Metabolik
Insiden global diabetes mellitus diperkirakan mencapai 170 juta orang dan
diperkirakan tumbuh 40% di seluruh dunia pada tahun 2030. Di Amerika Serikat
saja, 18,2 juta orang penderita diabetes, dan proyeksi menunjukkan bahwa satu
dari setiap tiga anak yang lahir pada tahun 2000 akhirnya akan berkembang ke
arah kondisi ini. Dengan tiga sampai lima kali lipat peningkatan risiko kejadian
koroner akut, 80% pasien diabetes menyerah pada aterosklerosis -kondisiterkait,
termasuk penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit arteri perifer. Oleh
35
karena itu, beberapa orang menganggap diabetes dan aterosklerosis adalah resiko
yang setara, meningkat ke kategori risiko yang sama seperti yang orang-orang
dengan riwayat infark miokard.
Kecenderungan pasien diabetes menderita aterosklerosis sebagian besar mungkin
berhubungan dengan glikasi nonenzimatik lipoprotein (yang meningkatkan
penyerapan kolesterol oleh makrofag pembersih, seperti yang dijelaskan
sebelumnya), atau kecenderungan prothrombotic dan zat antifibrinolytic yang
sering timbul. Penderita diabetes sering memiliki gangguan fungsi endotel, diukur
dengan pengurangan bioavailabilitas NO dan peningkatan adhesi leukosit. Kontrol
ketat kadar serum glukosa pada pasien diabetes mengurangi risiko komplikasi
mikrovaskular, seperti retinopati dan nefropati. Setidaknya satu studi juga
menunjukkan penurunan dampak makrovaskular, seperti infark miokard dan
stroke, pada pasien dengan diabetes tipe 1 yang mengikuti rejimen antidiabetes
kuat. Selain itu, kontrol hipertensi dan dislipidemia pada pasien diabetes secara
meyakinkan mengurangi risiko komplikasi jantung dan serebrovaskular.
Sindrom metabolik (sebelumnya dikenal sebagai " sindrom resistensi insulin" atau
"Sindrom X") adalah deskriptor untuk pengelompokan faktor risiko, termasuk
hipertensi, hipertrigliseridemia,HDL rendah, resistensi insulin seluler (sering
menimbulkan intoleransi glukosa), dan obesitas visceral (jaringan adiposa yang
berlebihan di perut). Konstelasi ini dihubungkan dengan risiko tinggi untuk
aterosklerosis pada pasien diabetes dan non-diabetes, Survei Kesehatan dan
Pemeriksaan Gizi Nasional memperkirakan bahwa secara mengejutkan 44%
orang Amerika memiliki sindrom metabolik berdasarkan pedoman saat ini.
36
Timbulnya resistensi insulin pada sindrom ini mendorong aterogenesis jauh
sebelum orang-orang yang terkena dampak nyata perkembangan diabetes.
Kadar Estrogen
Penyakit kardiovaskular mendominasi penyebab lain kematian pada wanita,
termasuk kanker payudara dan lainnya. Sebelum menopause, wanita memiliki
insiden lebih rendah untuk kejadian koroner daripada laki-laki. Setelah
menopause, bagaimanapun, pria dan wanita memiliki tingkat fresiko yang sama.
Pengamatan ini menunjukkan bahwa estrogen (kadarnya menurun setelah
menopause) mungkin memiliki sifat atheroprotective. Kadar estrogen fisiologis
pada wanita premenopause meningkatkan HDL dan LDL yang rendah. Secara
eksperimental, estrogen juga menunjukkan fungsi antioksidan berpotensi dan aksi
antiplatelet dan memperbaiki kondisi endotelium (vasodilatasi dependen).
Studi observasi awal menunjukkan bahwa terapi hormon mengurangi risiko
penyakit arteri koroner pada wanita pasca menopause, mendorong banyak dokter
untuk meresepkan obat tersebut untuk tujuan pencegahan kardiovaskular. Namun,
Study Heart and Estrogen/ Progestin Replacement menunjukkan hubungan antara
penggunaan hormon tersebut dan peningkatan risiko awal kejadian vaskular pada
wanita dengan yang sebelumnya sudah menderita penyakit koroner. Studi
pencegahan primer acak berikutnya dari Women’s Health Initiative yang diakhiri
sebelum waktunya karena pengobatan estrogen plus progestin meningkatkan
risiko kardiovaskular sebesar 24% secara keseluruhan, dengan risiko mencolok
81% lebih tinggi selama tahun pertama terapi. Dari catatan, hasil yang
mengganggu tidak muncul dalam kelompok pasien acak untuk terapi estrogen
37
tunggal. Analisis lebih lanjut akan membantu menentukan apakah terapi hormon
yang aman memungkinkan. Sementara itu, karena data percobaan klinis yang
tersedia saat ini tidak menunjukkan bahwa terapi hormon gonad adalah
kardioprotektif dan bahwa hal itu sebenarnya bisa berbahaya, terapi tersebut tidak
boleh dimulai untuk satu-satunya tujuan mengurangi risiko kardiovaskular.
Biomarker Risiko Kardiovaskular
Meskipun identifikasi faktor risikon yang pasti baru saja dijelaskan, salah satu
dari lima kejadian kardiovaskular terjadi pada pasien kekurangan atribut ini.
Dalam hubungannya dengan perkembangan pengetahuan tentang patogenesis
aterosklerosis, beberapa penanda risiko baru telah muncul. Biomarker ini
memainkan tiga peran utama: (1) sebagai sarana untuk membantu stratifikasi
risiko penyakit aterosklerosis dan dengan demikian memandu pilihan terapi, (2)
sebagai langkah klinis untuk menilai keberhasilan pengobatan, dan (3) sebagai
target terapi potensial rejimen baru.
Kurangnya Aktivitas Fisik
Latihan dapat mengurangi aterogenesis dalam beberapa cara. Selain efek
menguntungkan pada profi le lipid dan tekanan darah, olahraga meningkatkan
sensitivitas insulin dan produksi NO oleh endotel . Studi prospektif jangka
panjang pada laki-laki dan perempuan menunjukkan bahwa bahkan kegiatan
sederhana, seperti jalan cepat, untuk sesedikitnya 30 menit per hari dapat
melindungi dari mortalitas kardiovaskular.
Lipoprotein (a)
38
Lipoprotein (a), disebut sebagai Lp (a) dan diucapkan "LP-kecil-a," telah
diidentifikasi sebagai faktor risiko independen untuk penyakit arteri koroner pada
beberapa studi. Lp (a) adalah varian dari LDL yang merupakan apolipoprotein
utama (apo B-100) ditautkan dengan jembatan disulfida ke protein lain, apo (a).
Secara struktural Apo (a) menyerupai plasminogen, suatu protein plasma penting
dalam lisis endogen bekuan fibrin (lihat Bab 7). Dengan demikian, efek
merugikan yang terkait dengan Lp (a) mungkin berhubungan dengan persaingan
dengan aktivitas plasminogen normal. Lp (a) mampu masuk ke intima arteri, dan
pada penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa hal itu memicu peradangan dan
trombosis.
Tingkat Lp (a) dalam populasi yang tidak berimbang dan tidak terdistribusi
normal, menunjukkan prevalensi tingkat trailing yang lebih tinggi. Seperti
homosistein, tidak semua studi populasi mendukung hubungan antara Lp (a) dan
kejadian kardiovaskular, meskipun orang-orang dengan tingkat Lp (a) yang tinggi
tampaknya meningkatkan risiko. Analisis acak terbaru GWAS dan Mendel juga
mendukung hubungan sebab akibat antara Lp (a) dan kejadian kardiovaskular.
Diet dan olahraga memiliki dampak kecil pada tingkat Lp (a). Agen untuk
menurunkan lipid saat ini, niacin memiliki efek terbesar pada Lp (a), menurunkan
konsentrasinya sebanyak 20%. Namun, sejauh ini, tidak ada bukti bahwa
pengurangan Lp (a) dengan terapi obat memperbaiki kondisi kardiovaskular.
Protein C-Reactive dan Penanda Peradangan lain
Karena patogenesis aterosklerosis melibatkan peradangan pada setiap tahap,
penanda peradangan telah mengalami evaluasi sebagai prediktor risiko jantung.
39
Ingat bahwa proses masuknya lipoprotein dan modifikasi pada dinding pembuluh
memicu pelepasan sitokin, diikuti oleh infiltrasi leukosit, pelepasan sitokin
berlebih, dan migrasi otot polos (dan juga prolifelarisi didalam intima) kelapisan
intima. Sitokin yang terlibat (misalnya, IL-6) memobilisasi ke hati dan memicu
peningkatan produksi reaktan fase akut, termasuk CRP, fibrinogen, dan serum
amyloid A.
Molekul-molekul ini, CRP telah menunjukkan kemungkinan besar sebagai
penanda inflamasi sistemik derajat rendah berhubungan yang dengan penyakit
aterosklerosis. Sebuah studi besar pada pria dan wanita yang tampak sehat
menunjukkan bahwa orang-orang dengan kadar CRP basal yang lebih tinggi
memiliki risiko sangat tinggi untuk dampak kardiovaskular yang merugikan,
terlepas dari kadar kolesterol serum. Studi prospektif terbaru menegaskan CRP
memiliki sensitivitas tinggi sebagai prediktor independen infark miokard, stroke,
penyakit arteri perifer, dan kematian jantung mendadak. Meskipun berfungsi
sebagai penanda risiko tidak dimasukkan dalam algoritma tradisional, tidak ada
bukti meyakinkan bahwa CRP itu sendiri sebenarnya merupakan mediator
aterogenesis.
Data terbaru mendukung penggunaan tingkat CRP untuk memandu terapi.
Percobaan JUPITER, sebuah studi untuk 17.800 orang yang sehat dengan tingkat
CRP di atas rata-rata tetapi tanpa LDL tinggi, menunjukkan penurunan insiden
kejadian kardiovaskular utama di antara pasien yang diobati dengan statin.
Genetika
Predisposisi genetik, yang tercermin dari sejarah keluarga, merupakan faktor
40
risiko utama untuk aterosklerosis nonmodifiable. Sementara gen penyebab secara
langsung tetap sulit dipahami, GWAS baru-baru ini telah mengidentifikasi
sejumlah lokus yang berhubungan dengan penyakit aterosklerosis. Koneksi
terkuat dengan CAD dan infark miokard terlokalisasi ke kromosom 9p21.3. Regio
ini mengandung gen-gen yang meng-kode dua cyclin-dependent kinase inhibitor
yang terlibat dalam regulasi siklus sel dan dapat berpartisipasi dalam jalur
inhibitor TGF-β. Asosiasi lain dengan CAD termasuk lokus pada kromosom
6q25.1, yang memetakan sebuah gen yang mengkodekan C1-tetrahydrofolate
synthase mitokondria terlibat dalam sintesis metionin, dan kromosom 2q36.3,
sebuah regio yang dikenal tanpa gen fungsional. Masih terlalu dini untuk
mengetahui apakah temuan tersebut pada akhirnya akan menghasilkan
peningkatan identifikasi, pencegahan, dan pengobatan penyakit Aterosklerosis.
Agen Infeksi pada Atherogenesis
Beberapa studi telah mengidentifikasi agen infeksi (misalnya, virus herpes,
Chlamydia pneumoniae) dalam beberapa lesi aterosklerotik, menimbulkan
pertanyaan peran potensial mereka dalam atherogenesis. Studi ini telah
menimbulkan kontroversi besar, dan bukti peran kausal yang masih kurang.
Meskipun tidak jelas apakah infeksi benar-benar memainkan peran dalam
aterogenesis, produk virus dan mikroba masuk akal bisa memicu aspek
aterogenesis. Sampai saat ini, sejumlah percobaan yang mendukung belum
menunjukkan bahwa pengobatan antibiotik ditujukan terhadap agen infeksi
mengurangi risiko kejadian penyakit jantung di masa depan pada korban sindrom
koroner akut.
41
Pandangan
Meskipun akumulasi pengetahuan tentang patogenesis aterosklerosis dan gejala
sisa klinis, penyakit ini tetap menjadi penyebab utama kematian di dunia modern.
Meskipun perbaikan dalam perawatan kardiovaskular telah mengurangi angka
kematian, kondisi ini akan terus menjadi ancaman karena usia penduduk dan
negara-negara berkembang, kebiasaan diet yang buruk dan gaya hidup Barat.
Penelitian yang sedang berlangsung dari biologi aterosklerosis, serta kemajuan
dalam prosedur terapi dan obat-obatan, pasti akan terus memajukan kemampuan
kita untuk memerangi kondisi ini. Namun kita belum sepenuhnya memanfaatkan
apa yang sudah kita tahu- bahwa banyak risiko kardiovaskular yang dimodifikasi.
Kontrol yang efektif faktor risiko yang dijelaskan sebelumnya tetap menjadi
komponen penting untuk menjinakkan momok global ini. Hal ini di sini bahwa
hubungan dokter pasien-dan peran profesional medis sebagai tokoh masyarakat
mengadvokasi gaya hidup sehat tetap menjadi hal penting.
RINGKASAN
1. Pada awal aterogenesis, rangsangan merugikan dan inflamasi mengaktifkan
endotel dan Sel-sel otot polos. Kaskade yang dihasilkan dari peristiwa
penarikan sel imun pada dinding pembuluh, inflamasi persisten diyakini
mendasari perkembangan penyakit (lihat Gambar. 5.2).
2. Mekanisme yang berkontribusi terhadap aterosklerosis bentuk pembentukan
plak selama beberapa dekade (lihat Gambar. 5.3 melalui 5.7). Plak dapat
menampilkan fitur yang berhubungan dengan stabilitas klinis atau
42
kecenderungan untuk memprovokasi kejadian trombotik (disebut "rentan"
plak, lihat Gambar 5.8.).
3. Ekspresi klinis aterosklerosis biasanya hasil dari penyempitan lumen
pembuluh, dari kalsifikasi atau melemahnya dinding arteri, atau dari gangguan
plak dengan pembentukan trombus ditumpangkan. Manifestasi umum meliputi
angina pektoris, infark miokard, stroke, dan penyakit arteri perifer (lihat
Gambar. 5.10).
4. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk aterosklerosis termasuk
dislipidemia, merokok, hipertensi, dan diabetes. Faktor risiko Nonmodifiable
termasuk usia lanjut, jenis kelamin laki-laki, dan riwayat keluarga penyakit
koroner prematur. Biomarker baru, seperti CRP, mungkin berguna dalam
menentukan resiko lebih lanjut.
Ucapan Terima Kasih
Contributors to the previous editions of this chapter were James L. Young, MD;
Rushika Fernandopulle, MD; Gopa Bhattacharyya, MD; Mary Beth Gordon, MD;
and Joseph Loscalzo, MD, PhD.
Bacaan Tambahan
Ding K, Kullo IJ. Genome-wide association studies for atherosclerotic vascular disease and its risk factors. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:63–72.
Emerging Risk Factors Collaboration. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease,
stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302:412–423. Epstein SE, Zhu J, Najafi AH, et al. Insights into the role of infection in
atherogenesis and in plaque rupture. Circulation. 2009;119:3133–3141. Iqbal R, Anand S, Ounpuu S, et al. Dietary patterns and the risk of acute
myocardial infarction in 52 countries: results of the INTERHEART study. Circulation. 2008;118:1929–1937.
43
Kuklina EV, Yoon PW, Keenan NL. Trends in high levels of low-density lipoprotein cholesterol in the United States, 1999–2006. JAMA. 2009;302:2104–2110.
Libby P, Nahrendorf M, Pitter MJ, et al. Diversity of denizens of the atherosclerotic plaque: not all monocytes are created equal. Circulation. 2008; 117:3168–3170.
Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Infl ammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54:2129–2138.
Melander O, Newton-Cheh C, Almgren P, et al. Novel and conventional biomarkers for prediction of incident cardiovascular events in the community. JAMA. 2009;302:49–57.
Miller DT, Ridker PM, Libby P, et al. Atherosclerosis: the path from genomics to therapeutics. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1589–1599. O’Keefe JH, Carter MD, Lavie CJ. Primary and secondary prevention of cardiovascular diseases: a practical evidence-based approach. Mayo Clin Proc. 2009;84:741–757.
Ridker PM. C-reactive protein: eighty years from discovery to emergence as a major risk marker for cardiovascular disease. Clin Chem. 2009;5: 209–215.
Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and
women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–2207. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, et al. Genomewide association analysis of
coronary artery disease. N Engl J Med. 2007;357:443–453. Schunkert H, Götz A, Braund P, et al. Repeated replication and a prospective
meta-analysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease.
Circulation. 2008;117:1675–1684.
44
45