REAKSI INFLAMASI

22
TUGAS PAPER P2NM REAKSI INFLAMASI PADA ATHEROSKLEROSIS Dosen Pengampu Dr. Ari Udiyono, MKes Disusun oleh : Kelompok II Ari Winarni Wijanarko 25010110120008 Rabiatul Syakdiah 25010110120009 Aning Isfandyari 25010110120010 Fely Fitriyana Aprilly 25010110120011 Hanna Hulwiyyah 25010110120012 Ajeng Putri Maharani 25010110120013 Widya Ratna Wulan 25010110120014 Santy Kusno Handoyo 25010110120073 Ria Nuril Hidayati 25010111150004 KELAS A 2010

Transcript of REAKSI INFLAMASI

Page 1: REAKSI INFLAMASI

TUGAS PAPER P2NM

REAKSI INFLAMASI PADA ATHEROSKLEROSIS

Dosen Pengampu

Dr. Ari Udiyono, MKes

Disusun oleh :

Kelompok II

Ari Winarni Wijanarko 25010110120008Rabiatul Syakdiah 25010110120009Aning Isfandyari 25010110120010Fely Fitriyana Aprilly 25010110120011Hanna Hulwiyyah 25010110120012Ajeng Putri Maharani 25010110120013Widya Ratna Wulan 25010110120014

Santy Kusno Handoyo 25010110120073Ria Nuril Hidayati 25010111150004

KELAS A 2010

FAKULTAS KESEHATAN MASYARAKAT

UNIVERSITAS DIPONEGORO

2012

Page 2: REAKSI INFLAMASI

REAKSI INFLAMASI PADA ATHEROSKLEROSIS

Inflamasi memegang peranan penting pada semua tahapan dari atheroskerosis. Plak yang stabil ditandai dengan infiltrat inflamasi kronik, sementara plak yang rentan dan rusak ditandai dengan inflamasi “aktif” yang terlibat dalam penipisan dari penutup fibrous, yang memacu plak untuk pecah. Meskipun ruptur dari plak atherosklerotik tunggal yang rentan dapat menyebabkan kejadian tersebut, terdapat banyak macam dari plak, beberapa diantaranya rapuh. Keberadaan dari berbagai bentuk plak yang rapuh menandakan bahwa atherosclerosis merupakan proses inflamasi difus. Tantangan saat ini adalah mengenali morfologis dan penanda molekul yang dapat membedakan plak stabil dari yang rapuh, sehingga memungkinkan stratifikasi dari pasien dengan resiko tinggi untuk kejadian kardiovaskuler dan cerebrovaskuler akut sebelum sindroma klinik terjadi. Dengan tujuan tersebut dalam pikiran, artikel ini merangkum riwayat alamiah dari plak atherosclerosis, yang dipusatkan pada mekanisme molekuler yang mempengaruhi perkembangan plak dan penanda serum yang berhubungan dengan inflamasi plak.

Atherosklerosis memiliki sistem spektrum luas dari tampilan klinik. Beberapa pasien simptomatis sepnjng hidupnya, meskipun mereka memiliki banyak plak atherosklerotik dalam pembuluh drahnya. Yang lainnya memiliki gejala iskhemik seperti infrak myokard dan stroke. Keadaan pertma biasanya ditandai dengan pertumbuhan yang lambat, lesi yang tenangyang disebut “plak stabil”. Dalam keadaan kedua, kejadian klinik yang berhubungan dengan satu atau lebih “plak yang tidak stabil”. Gejala-gejala klinik dari atheroma terjadi pada orang dewasa dan biasanya melibatkan thrombosis. Resiko dari thrombosis mayor dan komplikasi thromboemboli dari atherosclerosis lebih berhbungan dengan ketidakstabilan dari theroma daripda terhadap penyebaran dari penyakit. Angina stabil berhubungan dengan plak fibrous licin pada arteri koronarius, sementara angina yangtidak stabil, infark miokard akut (AMI) dan kematian jantung mendadak sering selalu berhubungan dengan plak yang ireguler atau yang pecah. Hal yang serupa, pada pasien dengan penyakit arteri carotis, ketidakteraturan dan kerusakan plak  berhubungan dengan kejadian iskhemik otak. Pasien dengan plak ireguler atau ulserasi(seperti yang ditunjukkan dari angiografi arteri carotis) memiliki resiko yang lebihtinggi untuk stroke iskhemik tanpa berhubungan dengan tingkat dari stenosis darilumen pembuluh darah .

Inflamasi merupakan salah satu komponen dari semua bentuk plak. Lebih jauh, hubungan topografi diantara infiltrat inflamasi, pecahnya plak dan thrombosis dibuktikan oleh van der Wall dkk , yang menunjukkan peran patogen dari makrofag pada tempat dimana penutupnya rusak pada pasien dengan AMI berat. Pengamatan lebih jauh menunjukkan peran dari makrofag teraktivasi dan limfosit T teraktivasi pada destabilisasi plak. Kombinasi dari makrofag dan limfosit pada plak yang rapuh berhubungan dengan sekresi sitokin dan enzim perusak yang berakibat pada penipisan dari penutup fibrous, yang menyebabkan lesi sehingga pecah.

Riwayat Alamiah dari Plak Atherosklerotik

Lesi atherosklerotik, menurut klasifikasi American Heart Association saat ini dimodifikasi oleh Virmani dkk (4) dan Naghavi (10) dibagi menjadi 2 kelompok; lesi intima non atherosklerotik dan lesi atherosklerotik progresif. Kelompok ketiga dari lesi, plak atherosklerotik yang sembuh

Page 3: REAKSI INFLAMASI

untuk menandai lesi atherosklerotik  berdasarkan ketebalan dari penutup fibrous dan tingkatan dari infiltrate inflamasi. Begitu lesinya berkembang dari lapisan lemak mejadi atheroma yang meningkat dari lesi diatasi dengan pembentukan adaptasi positif dari pembuluh darah, untuk mempertahankan ukuran dari lumen. Perluasan ini berlanjut hingga lesinya menyebabkan pembuluh darah melebar hingga 180% dari daerah sebenarnya. Lesi yang berisi makrofag yang berasal dari monosit, otot sel polos dan limfosit T. Interaksi antara tipe-tipe sel ini dan jaringan ikat menentukan perkembangan dan pemebntukan plak termasuk komplikasi yang penting seperti thrombosit dan plak.

Lesi intima non atherosklerotik Sebagian besar dari lesi orang dewasa berasal dari lesi awal intima yang terdiri dari penebalan tunika intima dan lapisan lemak.

 Penebalan Intima. Penebalan intima terutama melibatkan sel otot polos pada matriks yang kaya proteoglikan. Distribusi dari lesi tersebut pada anak-anak berhubungan dengan penyebaran dari lesi atherosklerotik pada orang dewasa. Replikasi sel sedang telah ditunjukkan pada lesi awal, dimana sel otot polos dari lesi orang dewasa biasanya klonal. Terdapat sangat sedikit pemeriksaan dari  perkembangan lesi intima awal pada manusia, dan tidak ada satupun yang menjelaskan mekanisme patologis yang tepat dari perkembangan.

 Lapisan lemak. Lapisan lemak yang berhubungan dengan xanthomatoma intima dan ditandai dengan akumulasi makrofag yang kaya lemak pada lapisan intima. Tipe-tipe lesi ini dapat berisi beberapa sel otot polos dan limfosit T.

Lesi Atherosklerotik Progresif Plak stabil. Plak dengan penebalan intima patologis ditandai dengan penebalan intima yang

berhubungan dengan deposisi lemak tanpa adanya bukti nekrosis (4). Daerah yang menutupi lemak kaya akan sel otot polos dan proteoglikan dan dapat berisi berbagai amcam makrofag dan limfosit T (Gambar 1B dan 2A). .

Page 4: REAKSI INFLAMASI

Atheroma dengan penutup fibrous memiliki inti lemak besar yang berisi lemak ekstrasel, kristal kolesterol dan sisa nekrotik yang ditutupi oleh penutup fibrous tebal.Penutup tersebut terdiri dari sel otot polos pada matriks kolagen-proteoglikan, dengan berbagai macam infiltrasi oleh makrofag dan limfosit T (Gambar 1C dan 2B). Berbagai jumlah sel inflamasi (sel foam makrofag dan limfosit T) juga ada pada tepi plak, di dekat inti nekrotik lemak. Tipe lesi ini dapat berkembang menjadi lesi stabilyang sangat terkalsifikasi atau terjadi komplikasi seperti perdarahan mural.

Plak tanpa atau dengan inti nekrotik lemak kecil dan penutup fibroustebal di atas akumulasi yang banyak dari kalsium pada intima dengan dengan tunika med i a d i s ebu t s ebaga i f i b roka l s i f i k (Gambar 1D) . Pene l i t i an b iok imiawi m e n u n j u k k a n b a h w a k e r u s a k a n i n t i m a s e r i n g t e r j a d i p a d a p e r m u k a a n y a n g terkalsifikasi dan jaringan arteri tidak terkalsifikasi disekitarnya, dan sepertinya bahwa kalsifikasi memegang peranan aktif dalam kerusakan plak. Penelitian dengan CT sinar elektron mengungkap bahwa sebagian besar dari pasien dengan AMI atau angina tidak stabil memiliki kadar kalsium koronarium yang dapat diukur dengan CT s ina r e l ek t ron . Seba l i knya , Hun t dkk menun jukkan bahwa pa s i en dengan  penyakit arteri carotis dan kalsifikasi dari plak arteri carotis memiliki gejala lebih sedikit dari stroke dan Transient Ischemic Attack  (TIA) daripada yang tanpa kalsifikasi. A t h e r o m a p a d a a r t e r i c a r o t i s d a n k o r o n a r i u m s e p e r t i n y a m u n c u l p a d a  permukaan, yang mengakibatkan lepasan dari nodul yang terkalsifikasi.

Atheroma dengan penutup fibrous tipis, juga disebut plak resiko tinggi atau rentan merupakan plak yang cenderung pecah, melepaskan bahan-bahan thrombogenik dan menyababka terbentuknya thrombus. Lesi yang ditandi dengan inti nekrosis besar berisi banyak celah-celah kolesterol. Penutup yang diatasnya kaya akan sel inflamasi makrofg dan limfosit T, dengn sedikit sel otot polos (Gambar 1E dan 2C)

Burke dkk mengartikan plak yang rapuh pada arteri koronarius sebagai lesi dengan ketebalan penutup ≤65 μm. Pada arteri carotis, ketebalan penutup dari lesi yang rapuh adalah ≤ 165 μm. (A Mauriello, data yang tidak dipublikasikan, Januari2007).

Atheroma dengan penutup fibrous tipis paling sering diamati pada proximaldari arteri koronarius dari pasien dengan AMI mematikan. Pembuluh darah yang menunjukkan atheroma dengan penutup fibrous tipis biasanya tidak menunjukkan penyempitan yang parah tetapi memperlihatkan remodeling yang positif. Pada atheroma dengan penutup fibrous yang tipis, panjang inti nekrotik kira-kira 2-17 mm (rata-rata 8 mm), dan daerah belah lintang yang mendasari menyempit pada kira-kira 75% kasus adalah kurang dari 75% (diameter stenosis, <50%). Daerah dari intinekrotik pada sedikitnya 75% dari kasus adalah ≤ 3 mm2.

Plak thrombosis yang tidak stabil. Thrombi terjadi sebagai akibat dari 3kejadian; ruptur plak, erosi plak atau lebih jarang nodul yang terkalsifikasi. Ulserasi dan ruptur plak telah didefinisikan berbagai macam dan digunakan bergantian dalam literatur dan berhubungan dengan adanya plak yang rapuh. Pengamatan bahwa sebagian besar plak yang ruptur ditutupi oleh thrombus dengan atau tanpa sumbatan lumen menyediakan bukti yang meyakinkan bahwa plak-plak ini berhubungan sebagai penyebab dari kejadian-kejadian klinik.

Page 5: REAKSI INFLAMASI

Ruptur dari plak diartikan sebgai daerah dari kerusakan penutup fibrous dimana thrombus yang mendasarinya merupakan kelanjutan dari inti nekrotik yang mendasarinya (Gambar 1G dan 1J). Lesi yang rupture ditandai dengan intinekrotik yang besar dan penutup fibrous yang rusak oleh makrofag dan limfosit (Gambar 2D). Isis el otot polos di dalam penutup fibrous pada daerah yang ruptur dapat agak menyebar.

E r o s i p l a k d i k e n a l i k e t i k a p e m o t o n g a n s e r i a l d a r i b a g i a n a r t e r i y a n g mengalami thrombosis gagal mengungkap rupturnya penutup fibrous. Secarakhusus, tidak ada endotel pada daerah yang erosi (Gambar 1F). Tunika intima yang terpapar terutama terdiri dari sel otot polos dan proteoglikan dan agak mengejutkan daerah yang erosi mengalami inflamasi minimal. Tidak seperti sebuah ruptur,erosi dapat terjadi pada daerah dengan penebalan tunika intima yang patologis. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa erosi plak berhubungan dengan adanya selmass pada penutup dan terjadi sebagai akibat dari protease sel mast.

Lainnya, penyebab yang jarang dari lesi thrombosis adalah nodul kalsifikasi. Istilah ini ditujukan untuk lesi dengan kerusakan penutup fibrous dan thrombus yang berhubungan dengan nodul kalsifikasi padat yang muncul. Tidak jelas apakah penutup fibrous rusak karena tekanan fisik yang diberikan oleh nodul itu sendiri, karena protease yang berasal dari infiltrat sel disekitarnya atau keduanya.

Mekanisme seluler dan molekuler yang bertanggung jawab untuk pembentukan thrombus pada plak atherosclerosis, apakah ruptur, stenosis atau lepas masih sedikit diketahui. Seperti yang disebutkan oleh trias Virchow, kejadian dari thrombosis arteri bergantung pada substrat dinding arteri, karateristik rheologi lokal dari aliran darah, dan factor sistemik pada darah yang beredar.

Meskipun substrat thrombogenik yang bergantung pada plak dan faktor rheologis yang dilibatkan pada pembentukan thrombus pada arteri carotis, perandari faktor sistemik lebih sedikit diketahui.

Pemahaman saat ini tentang mekanisme patofisiologis dari atherothrombosisd id a sa rk an pe ne l i t i an pa t o l og i s , ek spe r imen t a l dan k l i n i k da r i s i n d r om a a r t e r i koronarius akut (ACS). Paparan dari substrat thrombogenik, yang diwakili oleh lemak de ng an subs t r a t t h romb og en ik , s eb ag i an be sa r t e r l e t ak pa da dae rah ya ng kaya makrofag, merupakan faktor kunci yang menentukan thrombogenositas dari sebuahlesi. Tingkat dari stenosis yang disebabkan oleh plak yang ruptur dan thrombusmural yang mendasari juga menentukan thrombogenositas, karena mengubah aliran pada daerah lesi. Perubahan geometri pembuluh darah yang meningkatkan tenagamemotong yang langsung berhubungan dengan kecepatan aliran dan secara terbalik  berhubungan dengan tenaga ketiga dari diameter lumen dapat berakibat pada peningkatan dari deposisi trombosit pada puncak dari stenosis. Proses inimenyebabkan lingkaran setan, yaitu pembentukan thrombus mural dapat berperan pada vasokonstriksi melalui f ak to r - f ak to r ya ng d i l epa s ka nda r i t h r om bos i t ( s e ro ton inda n t h r o m b o x a n A 2 ) , s e b a l i k n y a meningkatkan pemotongan darideposisi t h r o m b o s i t y a n g bergantung pada tenaga.

Page 6: REAKSI INFLAMASI

Saat ini, beberapa plak arteri carotis yang tersisa aktif secara thrombotic selama jangka waktu yang lama setelah kejadian klinik emboli ke jaringan vaskuler intracranial. Pola plak ini ditandai dengan pembentukan thrombus yang terdiri dari jaringan fibrous yang tercampyr dengan matriks proteoglikan yang berisi jaringan saluran berdinding tipis dan luas. Daerah kecil dari thrombosis telah dikenali hingga lebih dari 30 buln setelah kejadian cerebrovaskuler aktif pertama. Plak tersebut tetap ada hingga 53,8% plak dari pasien yang menjalani pembedahan 24 minggu setelah mulainya gejala.

Lesi yang Sembuh

Lesi yang sembuh sering menunjukkan sumbatan total dari lumen dan berisil ap i s an nya t a da r i ko l agen yang pada t . I n t i nek ro t i k b i a sanya t i dak ada , t e t ap i  beberapa lesi dengan ruptur yang membaik menunjukkan berbagai lapisan dari lemak dan inti nekrotik, menunjukkan berbagai episode dari thrombosis (Gambar 1J).

Penelitian morfologis dari arteri koronarius menunjukkan bahwa perkembangan plak dibawah 50% dari lumen potongan serat lintang yang menyumpit biasanya terjadi akibat dari rupture yang berulang. Sebagian besar diantaranya secara klinik tenang. Hal yang sama dapat benar pada penyakit arteri carotis.

Page 7: REAKSI INFLAMASI

Faktor Molekuler yang Bekerja pada Riwayat Alamiah dari Atherosklerosis

Permulaan Plak Cedera endotel telah diajukan pada awal dan secara klinik berhubungan

dengan kejadian patofisiologis pada proses patofisiologi. Pasien dengan disfungsi endotel memiliki resiko yang meningkat untuk kejadian kardiovaskuler selanjutnya, termasuk stroke. Kehilangan aktivitas biologis dari endotel mengurangi nitrit oksida (NO) dan berhubungan dengan peningkatan ekspresi dari factor prothrombin, molekul adhesi proinflamasi, sitokin dan faktor kemotaktil. Sitokin dapat menurunkan biavailabilitas NO, meningkatkan produksi dari spesies oksigen reaktif (ROS). ROS mengurangi aktivitas NO secara langsung baik dengan bereaksi dengan sel endotel, dan secara tidak langsung mellui modifikasi oksidatif dri iNOS (inducible Nitrit Oxide Synthase) atau guanyl cyclase. Bio availabilitas NO yang rendah akan meningkatkan ekspresi molekul vascular adhesion molecule-1 (VCAM-1). VCAM-1 mengikat monosit dan limfosit pada endotel, langkah pertama dalam invasi pad dinding vaskuler, melalui induksi dari ekspresi factor nuclear kB. Efek lainnya dari NO dalah inhibisi dari pelekatan leukosit. Penurunan dari NO akan memicu ekspresi dari protein kemotaktik monosit 1 (MPC-1), yang merekruitmonosit. NO dalam keeimbangan yang sensitive dengan endothelin (ET-1), yang mengatur tonus pembuluh darah.

Konsentrasi pertama ET-1 meningkat pada pasien dengan artherosklerosis yeng lanjut dan berhubungan dengan keparahan dari penyakit. Selain aktivitas vasokonstruksinya, ET-1 juga mempromosikan perlekatasn leukosit dan pembentukan thrombus. Disfungsional endotel mengespresikan P-selektin (dengan stimulasi dari agonis seperti thrombin) dan E-selektin (yang diinduksi oleh interleukin-1 [IL-1] atau tumor nekrosis factor- α (TNF- α). Ekspresi baik dari intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) oleh makrofag maupun endotel dan dari VCM-1 oleh sel endotel yang diinduksi oleh sitokinin inflamasi seperti IL-1, (TNF- α) dan interferon-(TNF- α) [IFN-γ]. Sel endotel juga menghasilkan MCP-1, monocyte-stimulating factor (M-CSF) dan IL-6, yang lebih jauh memperkut rangkaian inflamasi. Produksi IIL-6 oleh sel otot polos mewakili stimulus utama untuk produksi C-reaktif protein (Gambar 3C). Bukti saat ini menunjukkan bahwa CRP dapat berperan dalam keadaan pro inflamasi dari plak baik dengan perekrutan monosit dan dengan menstimulasi monosit melepaskan IL-1 dan TNF-α. Endotel yang rusak mengizinkan jalan lemk ke dalam ruang subendotel. Lapisan lemak mewakili langkah pertama dalam proses atherosclerosis. (Gmbr.4).

Page 8: REAKSI INFLAMASI

Plak Fibroatheromatosus yang Berkembang

Perkembangan dari atheroma dimodulasi oleh respon imun alamiah dana d a p t i f . R e s e p t o r p a l i n g p e n t i n g u n t u k i m u n i t a s a l a m i a h p a d a atherothrombosis adalah reseptor pemakan dan reseptor seperti Toll. Imunitasadaptif jauh lebih spesifik daripada imunitas alamiah tetapi mungkin memerlukan  beberapa hari atau bahkan minggu untuk dapat dimobilisasi penuh. Imunitas ini me l i b a tkan r e spo n im un yang terorganisasi yang menyebabkan pembentukan dari reseptor sel Tdan B dan immunoglobulin, yang da pa t me nge na l i an t i g en a s i ng .

Plak stabil. Makrofag akan memfagositosis lemak yang tertimbun pada tunikain t ima me la lu i bebe rapa r e sep to r , t e rmasuk r e sep to r pembe r s ih A dan CD. Pengaturan kembaliUptake da r i l i pop ro t e in dens i t a s r endah me la lu i r e sep to r    pembersih menyebabkan akumulasi lemak dan pembentukan sel “foam”. Makrofagyang penuh lemak (sel foam) akan membentuk lapisan lemak menghasilkan sitokin proinflamasi yang meningkatkan respon inflamasi lokal pada lesi, matriksmetalloprotein (MMP), faktor jaringan ke dalam matriks lokal dan faktor pertumbuhan pada pertumbuhan lesi. M-CSF bekerja sebagai stimulator utama dalam proses ini, bersama dengan granulocyte-macrofag-stimulating factor  dan IL-2 untuk limfosit. Limfosit memasuki intima dengan mengikat molekul adhesi (VCAM-1, P- selektin, ICAM-1, MCP-1 [CCL2] dan IL-8 [CxCL8]). Infiltrat yang terdiri darit e ru t ama l imfos i t T CD4 + mengenali antigen yang terikat pada molekul major histocompability complex (MHC) kelas 2 yang terlibat dalam presentasi antigen padal i m f o s i t T , s e h i n g g a m e m i c u r e s p o n i m u . M o l e k u l M H C k e l a s I I y a n g diekspresikan oleh sel endotel, makrofag dan sel otot polos pembuluh darah padadekat dari limfosit T teraktivasi pada plak atherosklerotik. Sitokin pro inflamasim e n g a t u r t i t i k p e n g e n d a l i s e n t r a l t r a n s k r i p s i o n a l terutama yang dimediasi olehfak to r nu k l ea r kB .Se l f oa m m a k r o f a g m e n g h a s i l k a n sitokin yang mengaktivasi selo t o t p o l o s t e t a n g g a , y a n g  berakibat pada produksimatriks ekstraseluler.

Page 9: REAKSI INFLAMASI

Siklus berulang dari inflamasi menyebabkan akumulasi dari makrofag, beberapa diantaranya mati di daerah tersebut, menghasilkan yang disebut inti nekrotik, dan memacu proliferasi dan migrasi sel otot polos di daerah lesi untuk membentuk penutup fibrous tebal dari lesi atherosklerotik tebal yang berkembang dan rumit. Lesi-lesi ini asimptomatik dan sering tidak dikenali.

Plak menjadi rapuh. Pergeseran ke arah pola Th1. Sel T di dalam plak dapat menjumpai antigen seperti LDL yang teroksidasi ( OxLDL). Jumlah dari sel T teraktivasi yang diekspresikan oleh reseptor IL-2 ( CD25) dipengaruhi oleh pengobatan menurunkan lemak dengan statin dan berhubungan dengan akumulasi IL-2 dengan label 99m Tc pada plak arteri carotis yang rapuh. Lebih jauh, respon sel T dapat dipicu oleh serangan panas protein berasal dari endogen maupun mikroba.

Mas ih t i dak d ike t ahu i kenapa r e spon i n f l amas i awa l men j ad i keadaan inflamasi kronik. Namun, ketika lingkungan mikro di plak memicu recruitment selektif dan aktivasi dari sel T Th1, sebaliknya akan mengawali rangkaian inflamasiyang poten.

Kombinasi dari IFN-γ dan TNF-α akan meningkatkan ekspresi dari fraktalin(CX3CL1) (44). Endotel yang diaktivasi IL-1 dan TNF-α juga mengekspresikan f r ak t a l i ne (ben tuk yang t e r i ka t pada membran ) , s eca r a l angsung memed ia s i  penangkapan dan perlekatan dari CX3CR-1 yang mengekspresikan leukosit dan m e n y e b a b k a n a k t i v a s i t a m b a h a n ( 4 5 ) . J a r i n g a n s i t o k i n m e m p r o m o s i k a n  perkembangan dari jalur Th1, yang sangat mendukung inflamasi dan memicu aktivasi makrofag, produksi superoksida dan aktivitas protease. Secara khusus, sel T Th1melepaskan IFN-γ, yang memegang peranan penting dalam atherosklerosis karena m e n g a k t i v a s i m a k r o f a g , m e m p r o m o s i k a n p r o t e i n p r o k o a g u l a n d a n s e k r e s i metalloproteinase, menghambat proliferasi otot polos dan menurunkan pengaturan α-aktin dan ekspresi kolagen (gambar 4) .

Page 10: REAKSI INFLAMASI

Determinan Patobiologis dari Rupturnya Plak Plak yang cenderung ruptur ditandai dengan inti lemak nekrotik yang besar dan dipisahkan

dari lumen pembuluh darah disekitarnya oleh penutup fibrous tipis yang berisi makrofag, limfosit T dan sel inflamasi lainnya. Aktivitas inflamasi pada penutup plak telah dihubungkan dengan insidensi lebih tinggi dari iskhemik neu ro log i s p r eope ra s i dan ke j ad i an ka rd iovasku l e r . Penen tu  patobiologis mayor dari rupturnya plak merupakan ekspresi dari faktor-faktor yang melemahkan penutup fibrous dan pembuluh darah mikro yang baru terbentuk (vasavasorum).

Ekspresi dari Faktor-Faktor yang Melemahkan Penutup FibrousPenutup fibrous menutupi sisi lumen dari palk, membentuk dinding anti

thrombotic antara inti nekrotik lemak yang sangat thrombogenik dan factor prothombotik yang beredar. Ketahannya terhadap tenaga putaran dna tekanan permukaan bergantung pada adanya sel otot polos yang berfungsi dan matriks ekstrasel yang berhubungan mempertahankan fibrous

Pe ran da r i i n t i nek ro t i k l emak s ebaga i f ak to r yang me lemahkan mas ih diperdebatkan. Beberapa penulis menunjukkan lebih banyak lemak yang dapat diambil pada pasien simptomatis dibandingkan dengan yang asimptomatis. Sebaliknya, Bassiouny dkk menunjukkan bahwa pada plak arteri carotis, faktor yang paling penting untuk rupturnya plak adalah jarak dari inti nekrotik lemak dari penutup fibrous. Migrasi sel ke dalam lesi, proliferasi dari elemen-elemen di lesi dan produksi dan degradasi dari matriks ekstrasel merupakan semua faktor di dalam transisi dari plak stabil ke arah rapuh. Jumlah yang terbatas dari sel T mengikuti jalur Th1 menginisiasi produksi dari rangkaian sitokin yang mengatur transisi dari plak yang stabil menjadi tidak stabil (Gambar 4) .

Di antara plak, sel foam dan makrofag yang berasal dari monsit menghasilkan enzim yang mendegradasi matriks, sitokin, dan faktor pertumbuhan yang mengurangi stabilitas dari matriks ekstraseluler. Khususnya IFN-γ menekan sintesis dari kolagen,komponen utama dari penutup fibrous , sedangkan infiltrasi dari sel mononuklear menghasilkan pelepasan dari protease, yang juga menyebabkan kerusakan plak .

ROS yang dihasilkan diantara plak memiliki peranan penting untuk keutuhan strukturalnya .Deregulasi dari produksi oksidan mempromosikan aktivasi dari enzim yang mendegradasi matriks pada penutup fibrous dari plak. Lebih jauh, fungsi NO yang terganggu, disertai dengan oksidatif yang berlebihan, dapat mengaktivasi MMP (MMP-2 dan MMP-9) yang melemahkan penutup fibrous. Mekanisme l a i nnya yang be r t anggung j awab un tuk pen ip i s an da r i penu tup f i b rous ada l ah apoptosis dari sel otot polos. Faktanya, terdapat bukti untuk apoptosis berlebihan dari sel otot polos pada penutup fibrous pada atherosklerosis lanjut seperti halnya pada plak yang dikultur.

Tenaga Fisik yang Bekerja pada Penutup Fibrous

Bukti tidak langsung, sebagian besar berasal dari bentum matematika, menunjukan bahwa tenaga putar, tekanan lapisan dan vasopasme dapat memicu rupture yang tiba-tiba dari plak yang telah dimodifikasi oleh factor-faktor yang telah ijelaskan sebelumnya.

Page 11: REAKSI INFLAMASI

Tenaga pemotong secara langsung berhubungan dengan kecepatan aliran dan berhubungan terbalik dengan tenaga ketiga dari diameter lumen dan berperan dalam menentukan rupturnya plak dan pertumbuhan thrombus. Tenaga ini bekerja  berdampingan pada permukaan dari komponen plak dengan berbagai tingkatan dari penyesuaian, sehingga menyerupai pergeseran dari penutup fibrous diatas inti nekrotik lemak.

Ke r j a pemicu l a i nnya dapa t be rupa va sospasme , yang menekan i s i p l ak  melalui penutup plak yang melemah, menghasilkan efek seperti letusan gunung berapi Menurut hukum Laplace, tekanan sirkum ferensial yang diinduksi oleh tekanan darah pada plak merupakan hasil dari tekanan endoluminal dikali radius lumen. Maka dari itu, secara teoritis, plak stenosis sedang atau ringan, jika ditutupi oleh penutup yang tipis, berada pada resiko yang lebih besar untuk ruptur daripada dengan stenosis berat

Faktor-Faktor yang Potensial Berperan terhadap Instabilitas Plak Inflamasi Tunika AdventisiaTunika adventitia terlibat pada proses inflamasi dari atherosklerosis. Informasi ini, diperoleh terutama

dari aorta menunjukkan peran yang aktif dari lesi adventitia dalam menghasilkan respon imun (57-59). Houtkamp dkk menunjukkan adanya agregat folikuler yang tersusun dari sel T dan B, sel retikulodendritik (CD21+), dan makrofag pada tunika adventitia aorta. Infiltrat ini menyusun jaringan limfoid yang dimediasi oleh mukosa dan bisa berperan aktif dalam respon imunitas humoraldari atherosklerosis lanjut.

Pada aorta abdominal, tingkat inflamasi ditemukan lebih tinggi pada tunika media dan adventitia dibawa plak yang ruptur daripada tunika media dan adventitia dibawa lapisan lemak atau plak flbrous.

Sedikit penelitian telah dilakukan untuk arteri koronarius. Kohchi dkk dan Stratford mengamati peningkatan yang signifikan pada tingkat inflamasi tunika adventitia pada pasien dengan AMI yang mematikan. Tidak satupun kelompok yang berhubungan dengan infiltrat adventitia dengan tipe plak. Lebih baru, Higuchi dkk menunjukkan limfosit yang lebih signifikan dan pembuluh darah mikro pada lesikoronarius yang terkena daripada pada lesi stabil pada pasien dengan AMI yang mematikan. Maseri dkk membuat hipootesis peran dari infiltrat inflamasi adventitia pada vasospasme koronarius. Pada lapisan luar dari adventitia dari arteri koronarius yang berhubungan dengan infark pada pasien dengan infark miokard, selain limfosit dan makrofag,  banyak sel mas ditemukan dalam kontak dengan serabut saraf sensoris. Stimulasineu rogen ik da r i s e l mas t pada t un ika adven t i t i a da r i a r t e r i ko rona r iu s dapa t menyebabkan pelepasan bahan-bahan vasoaktif (yaitu histamin dan leukotrien) yang dapat berperan terhadap kompleks neurohormonal yang menyebabkan vasokonstriksi abnormal dari pembuluh darah koroner.   Neoangiogenesis

Pada tepi dari plak, pleksus yang baru terbentuk dari pembuluh darah kecil dan besar sering terlihat. Analisis chip gen dengan pemeriksaan mikro mengungkap bahwa pembuluh darah yang baru terbentuk berhubungan dengan peningkatan ekspresi gen angiogenik (yaitu angiopoetin 2, inducer angiogenik 61 dan neuropilin1). Pembuluh - pembuluh darah ini lemah dan dengan demikian mungkin bertanggung jawab terhadap perdarahan intraplak. Perdarahan intraplak menyebabkan peningkatan tiba-tiba dari volume dan tekanan plak, yang menyebabkan instabilitas dari plak..

Page 12: REAKSI INFLAMASI

Lebih jauh, endotel yang mengalami inflamasi mengekspresikan kadar yang tinggi dari E-selektin, iCAM-1 dan VCAM-1. Maka dari itu, sel endotel yang teraktivasi ini mungkin menjadi sumber lokal dari leukosit yang direkruit ke dalam lesi atherosklerotik. Pembuluh darah mikro pada plak yang kaya lemak juga mengekspresikan peningkatan dari kadar iCAM-1, VCAM-1, E-selektin dan CD40. Ekspresi dari ikatan CD40 menonjol dalam proses yang berhubungan dengan angiogenesis dan inflamasi, CD 40 dan lawannya ligan CD40 (CD40L, juga disebutCD 154) bisa memegang peranan penting baik dalam perkembangan dan destabilisasi dari plak atherosklerotik baik yang eksperimental maupun manusia. Interaksi antara CD40 dan CD40L menstimulasi sel endotel untuk mengekspresikan molekul adhesidan menghasilkan beberapa sitokin dan khemokin yang pro inflamasi. Lebih jauh, ikatan dari CD 40 berakibat pada produksi dari metaloproteinase, fibroblast  growth factor, dan vascular endothelial growth factor  dan mempromosikan angiogenesis yang bergantung pada vascular endothelial growth factor (Gambar 4).

Sa lu r an da rah ba ru yang t e rben tuk pada p l ak j uga be rhubungan dengan infiltrat mononuklear. Neovaskularisasi dan ekspresi dari molekul adhesi oleh pembuluh darah mikro pada tempat dimana plak yang rapuh dapat mempertahankan influks dari sel inflamasi dan maka dari itu berperan dalam destabilisasi plak. Lebih jauh, infiltrasi dari sel mononuklear menstimulasi pelepasan dari protease (MMP), yang menyebabkan kerusakan plak.

  Perdarahan Plak Pe rda rahan i n t r ap l ak memfas i l i t a s i pe rkembangan yang l eb ih cepa t

dan rupturnya plak. Asal dari perdarahan plak ini tidak diketahui. Telah diduga bahwa perdarahan ke dalam plak terjadi dari retakan atau celah yang berasal dari permukaanlumen (70). Retakan dari penutup fibrous terjadi pada bagian yang paling sempit, khususnya pada daerah tepi, sehingga memungkinkan masuknya darah ke dalam intinekrotik. Jalan lainnya, perdarahan intraplak telah dianggap sekunder dari rupturnya vasa vasorum (71), ciri-ciri umum dari lesi yang lanjut menunjukkan rupturnya plak dan thrombosis luminal.

Pada neoang iogenes i s , pembu luh da rah ba ru supe r f i s i a l dan p ro funda menunjukkan tanda khas aspek angiomatosus, dengan dinding yang relatif lebih tipis. Pembuluh darah yang kecil dan rapuh dapat memperlihatkan penyebab pertama dari perubahan morfologis yang menyebabkan perdarahan intramural. Densitas pembuluh darah kecil terbukti meningkat pada lesi dengan infiltrat makrofag berat pada penutup fibrous dan pada tepi dari plak (72).

P e r d a r a h a n i n t r a p l a k u m u m p a d a l e s i a t h e r o s k l e r o t i k k o r o n e r l a n j u t . Perdarahan intraplak berperan pada pertumbuhan dari inti nekrotik lemak karena ekstravasasi sel darah merah memberikan kolesterol pada lesi. Faktanya, Kolodgie dkk (73) mengenali glikophorin A, sebuah protein eritrosit, pada lesi-lesi awal seperti penebalan tunika intima patologis atau atheroma penutup fibrous. Fibroatheroma dengan nekrosis inti stadium lanjut atau penutup yang tipis menunjukkan peningkatan yang nyata pada ekspresi glikophorin A, yang berhubungan dekat dengan celahan kolesterol dan berhubungan dengan infiltrat makrofag yang lebih besar.

Page 13: REAKSI INFLAMASI

Pada arteri carotis, seperti pada arteri koroner, adanya perdarahan intraplak sepertinya menstimulasi perkembangan plak seperti yang saat ini diperlihatkan oleh Takaya dkk (74) dan Saam dkk (75) dengan bantuan penelitian MRI.

 Inflamasi Difus dan KerapuhanMeskipun hipotesis utama berpusat pada tanggung jawab dari rupturnya

plak atherosklerotik rapuh spesifik (1) untuk ACS, beberapa pengamatan fisiologis, klinik dan angiografi menunjukkan bahwa penyebab utama dari instabilitas koroner tidak ditemukan pada kerapuhan pada plak atherosklerotik tunggal tetapi dengan adanya plak  rapuh  yang  multiple pada seluruh  rangkaian  koroner,  berhubungan  dengan a d a n y a   p r o s e s   i n f l a m a s i d i f u s . P e n e l i t i a n   a n g i o g r a f i   t e r b a r u menunjukkan plak rapuh yang multipel pada pasien dengan angina tidak stabil dan pada pasien dengan infark miokard transmural. Penelitian aliran sitometri menunjukkan infiltrat inflamasi aktif multisentris pada pembuluh darah koroner dari pasien dengan AMI yang mematikan . Dukungan untuk hipotesis multisentris ditunjukkan oleh Buffon  dkk  dengan  dasar  aktifitas myeloperoxidase (MPO) neutrofil pada pembuluh darah koroner pasien dengan angina yang tidak stabil.

Selain itu, kami melakukan penelitian morfologis dan menunjukkan infiltrate inflamasi dari makrofag teraktivasi dan limfosit T pada seluruh rangkaian koroner (termasuk plak stabil) pada orang-orang dengan AMI yang mematikan. Plak-plak ini menunjukkan peningkatan 2-4 kali lipat lebih tinggi dari infiltrat inflamasi pada sampel dari individu yang disesuaikan usia dengan angina stabil kronik atau tanpa riwayat klinik penyakit jantung dan dengan penyebab kematian selain jantung. Lebih jauh, pada penelitian ini, pemeriksaan histopatologis mengungkap rata-rata 6,7 plak koroner yang rapuh per pasien dengan AMI yang mematikan, selain plak dengan thrombosis endoluminal, dibandingkan dengan 0,8 hingga 1,4 lesi rapuh per pasien pada individu dengan angina stabil kronik dan pada orang-orang tanpa riwayat klinik  penyakit jantung.

Lebih jauh, saat ini kami menunjukkan bahwa limfosit T yang teraktivasi akan me ng in f i l t r a s i  m i oka rd iu m  ba ik  pa da  dae ra h  pe r i   i n f a rk  da n  yang   j au h ,da erah miokardium yang tidak terpengaruh pada pasien dengan AMI pertama. Kejadian simultan dari inflamasi koroner difus dan inflamasi miokardium pada pasien ini lebih jauh mendukung konsep bahwa baik kerapuhan koroner maupun miokardium terjadi  pada  pathogenesis  pada AMI  yang mematikan. Sehingga AMI cenderung sebagai akibat dari proses inflamasi kronik difus”aktif”yang menentukan destabilisasi darilesi pada keseluruhan rangkaian koronerdan t idak hanya pada tempat  yang terpengaruh. Sedikit yang diketahui tentang penyebab dari inflamasi difus yang berhubungan dengan infark miokardium. Adanya limfosit T teraktivasi menunjukkan adanya stimulus antigen ”in situ” yang memicu imunitas adaptif.    Penanda Serum yang Berhubungan dengan Inflamasi Plak 

Pada tahun-tahun terakhir, beberapa penelitian telah berhubungan dengan biomarker serologis dengan penyakit kardiovaskuler, yang mengakibatkan peningkatan yang cepat dari jumlah biomarker yang tersedia. Biomarker- biomarker ini berguna sebab dapat mengenali populasi yang berada dalam resiko kejadian iskemik akut dan mengenali adanya yang disebut plak yang rapuh atau pasien y a n g r a p u h . I d e a l n y a , b i o m a r k e r h a r u s m e m i l i k i p e n a n d a t e r t e n t u u n t u k   memperkirakan kejadian penyakit vaskuler. Pengukuran harus dapat diulangi pada s a m p l e i n d e p e n d e n y a n g b e r b e d a ,

Page 14: REAKSI INFLAMASI

m e t o d e u n t u k m e n e n t u k a n s e b a i k n y a distandardisasi, variabilitas sebaiknya dikendalikan dan sensitifitas dan spesifisita ssebaiknya tinggi. Selain itu, biomarker sebaiknya menambahkan informasi yangdisediakan oleh lainnya, membuat penanda resiko dan sebaiknya mencerminkan proses biologis mendasari yang berhubungan dengan beban dan perkembangan plak.

Biomarker tradisional untuk resiko kardiovaskuler termasuk kolesterol LDLdan glukosa. Namun, 50% dari serangan jantung dan stroke terjadi pada orang-orangdengan kadar kolesterol LDL normal dan 20% dari kejadian tidak diinginkan terjadi pada pasien tanpa faktor resiko yang dapat diterima (80). Maka dari itu, dalam perubahan bentuk atherosklerosis ringan, darah yang rapuh dapat dijelaskan lebih baik karena darah-darah yang memiliki peningkatan dari aktivitas dari penentu plasma dari perkembangan dan rupturnya plak.

Dalam konteks ini, biomarker yang diajukan terbagi dalam 9 kategori umum, penanda inflamasi, penanda erosi plak, penanda thrombosis, penanda yang berhubungan dengan lemak, penanda dari disfungsi endotel, penanda dari neovaskularisasi dan penanda genetik. Seperti yang disebutkan sebelumnya, beberapa dari penanda ini tentunya dapat mencerminkan riwayat alamiah dari pertumbuhan plak atherosklerotik dan dapat tidak berhubungan dengan langsung dengan peningkatanresiko dari kejadian kardiovaskuler. Sebaliknya, penanda yang berhubungan denganciri-ciri morfologis plak kompleks dapat mencerminkan proses aktif diantara plak,dimana berhubungan dengan mulai komplikasi lokal dan kejadian klinik akut.

Keluaran terbaik dapat dicapai dengan penggunaan panel penanda yang akan menangkap semua proses berbeda yang terlibat pada perkembangan plak dan akan memungkinkan klinisi menentukan jumlah dari resiko nyata pasien individual dari kejadian kardiovaskuler. Pada semua kemungkinan kombinasi dari penanda genetik (mewakili keturunan) dan penanda serum (mewakili interaksi antara keturunan dan lingkungan) pasti akan digunakan untuk pencegahan primer. Akhirnya, teknik perencanaan non invasive dan invasive yang berbeda dapat digabungkan dengan deteksi biomarker untuk meningkatkan spesifisitas dan sentitifitas dan nilai prediktif keseluruhan dari masing-masing teknik diagnostik yang potensial.

Page 15: REAKSI INFLAMASI

Daftar Pustaka

Gunawan,S. 2008. Peran Inflamasi Pada Atherosklerosis. http://www.scribd.com/doc/103785775/Peran-Dari-Inflamasi-Pada-Atherosklerosis-Jadi. Diakses tanggal 10 November 2012