Hematopoiesis

Granulopoiesis dan Monositopoiesis 1) Granulopoiesis Neutrofil Mieloblas Bentuk sel yang paling tidak matang pada granulopoiesis, dan jarang muncul di sumsum tulang.Diameter sel sedikit lebih kecil daripada diameter proeritroblas.Bentuk sel tidak seragam, inti sering berbentuk oval dan sedikit berlekuk pada satu sisi.Kromatin tampak transparan dan teranyam rapat dengan benang-benang halus. Terdapat dua hingga lima nukleolus yang sebagian besar dapat terlihat jelas dan dapat berpindah-pindah. Sitoplasma sedikit, dan bersifat basofilik sedang sampai lemah.Terdapat sedikit zona terang yang mencolok di perinuklear.Sedikit granula tahap awal dapat ditemukan. 1

Promielosit Bentuk sel yang baru matang pada granulopoiesis setelah mieloblas.Ukurannya bertambah besar dibandingkan mieloblas.Inti berbentuk oval, agak bulat dan terletak agak esentrik dengan kromatin halus yang mulai berkondenssasi.Nukleolus masih dapat dilihat. Di sitoplasma, granula azurofilik yang mencolok mulai terbentuk Mielosit Neutrofil Pemunculan granulasi spesifik, pengecilan lebih lanjut diameter sel dan ukuran inti.Struktur kromatin mulai tampak seperti gumpalan kasar dan nukleoulus masih jarang telihat.Sitoplasma berwarna coklat abu-abu muda atau coklat merah muda, dan tidak lagi tampak basofilik. Granula halus berwarma ungu kecoklatan (=neutrophil matang) muncul di tempat granulasi azurofilik. Bercak terang yang mencolok terdapat di area lekukan inti yang sangat dalam (sentrosfer) Metamieloist neutrophil Neutrofil muda, inti sel berubah bentuk menjadi bentuk kacang atau ginjal yang khas. Kromatin tampak seperti gumpalan kasar. Sitoplasmanya seperti sitoplasma mielosit neutrophil tanpa sentrosfer Granulosit neutrophil berinti batang Bentuk inti menjadi lebih langsing dan menjadi huruf C atau S tanpa tali penghubung (bentuk pita).Gumpalan-gumpalan kromatin bertambah kasar. Sitoplasmanya seperti sitoplasma metamielosit Granulosit neutrophil berinti segmen Inti sel mengalami segmentasi dengan oenghubung yang berbentuk benang antar segmen. Mendekati bahas inti berbentuk segmen: bagian penghubung segmen lebih tipis daripada 1/3 bagian inti yang paling tebal diukur dari kedua sisinya. Kebanyakan terdapat tiga hingga empat segmen. 2) Perkembangan Granulosit Eosinofil promielosit eosinofilik Jarang ditemukan, memiliki ciri-ciri sel yang khas untuk suatu promielosit, dengan tambahan granula eosinophil dalam sitoplasma, yang menyelubungi granulasi azurofilik, bergantung pada jumlahnya. Mielosit eosinofilik Lebih sering ditemukan; inti dan hubungan sitoplasma-inti serupa seperti pada mielosit neutrophil.Sitoplasma terisi dengan granula eosinophil, yang terutama berwarna kemerahan atau coklat merah. Bagian sitoplasma yang tidak tertutupi oleh granula terlihat sedikit basofilik Metamielosit eosinophil dan Leukosit eosinofilik Karena proses pematangan inti yang berlangsung cepat, kedua kelompok sel ini jarang dijumpai. Secara morfologis, kedua kelompok sel ini mempunyai bentuk yang serupa dengan seri neutrophil, tetapi dilengkapi dengan granula eosinophil yang matang. Leukosit eosinophil berinti segmen 2

Bentuk sel yang paling matang pada granulopoiesis eosinophil mampu bermigrasi ke dalam darah perifer.Inti tampak mecolok dengan dua segmen (bentuk kacamata) dan jembatan antar segmen-segmen yang berupa benang-benang halus.Kromatin tampak seperti gumpalan kasar.Sitoplasma kebanyak terisi penuh dengan granula eosinophil matang, yang diameternya dapat berbeda-beda.Warna dasar sitoplasma adalah basofilik muda, yang hanya dapat dilihat pada daerah yang terbebas dari granula. 3) perkembangan Granulosit Basofil dan Sel Mast Jaringan Mielosit Basofil Granulosit basophil biasanya baru dapat dikenali dari tahap mielosit. Inti sel berbentuk bulat, dan sitoplasma terdapat granula basophil kasar yang khas Granulosit basophil Bentuk sel dengan sedikit sekali tanda-tanda pematangan.Inti sel sebagian besar hanya berlekuk di beberapa tempat (bentuk daun semanggi), selebihnya tersegmentasi tanpa bentuk.Kromatin berbercakbercak secara merata dan tidak khas seperti gumpalan kasar.Sitoplasma relatif sedikit, yang dapat mudah ditempati granula basophil yang intensif, yang cenderung membentuk formasi cincin di sekelilng tepi sel. Warna dasar sitoplasma biru pucat hingga merah muda pucat.Vakuol tidak jarang dijumpai sebagai analog granula yang kosong.Inti granulasi spesifik sebagian ditutupi. Sel Mast Jaringan Sel mast jaringan berasal dari precursor di sumsum tulangm yang sudah mengalir kedalam darah dalam keadaan yang belum matang. Jenis sel in jarang dijumpai pada sediaan apus sumsum tulang normal. Inti sel berbetuk bulat, sebagian besar area inti kebanyakan ditutupi oleh granulasi sitoplasma, berwarna ungu tua sampai terang, kurang terstruktur dan terletak di sentral.Nukleolus kurang dapat dikenali dengan jelas. Sitoplasma berbentuk bulat atau polygonal, dan terisi dengan granula kecil berwarna ungu kehitaman atau biru hitam yang jarang berbatas tegas satu sama lain karena letaknya yang sangat rapat. Granula-granula tersebut sering menduduki inti sel; pada pengamatan umum sediaan apus sumsum tulang, granula ini menimbulkan kesan adanya elemen sel berwarna hitam homogeny. Sel mast haringan yang tidak mengandung granula sangat jarng dijumpai dengan sitoplasma yang tampak merah muda. Sel mast jaringan mengandung heparin, serotonin dan histamin 4) Pekembangan Monosit dan Makrofag Monoblas Perbedaan dari mieloblas di dalam sumsum tulang normal kebanyakan tidak jelas; kadang-kadang terjadi penakikan di inti

Promonosit Inti bulat dengan lekukan ke dalam pada satu sisi atau kadang juga tidak teratur.Kromatin longgar, dan mulai tampak sebagai benang-benang kasar.Nukleolus yang jarang dapat terlihat.Sitoplasma tampak basofilik muda dan luas dengan sentrosfer kecil, yang jarang mengalami granulasi

3

azurofilik.Peralihan menjadi kelompok sel berikutnya terjadi tanpa batasan yang jelas.Diferensiasi promonosit secara pasti hanya dapat terlihat sitokimia (esterase non-spesifik) atau imnuositologis. Monosit Sel terbesar di darah perifer.Inti sel besar, khas berlobus, beraneka bentuk dan juga sering berbentuk seperti kacang atau sosis.Kromatin longgat, tampak berupa benang-benang kasar dengan pemadatan di tempat-tempat tertentu, tetapi transparan secara keseluruhan. Nukleolus yang kecil dapat dikenali .Sitoplasma biasanya berwarna biru abu-abu seperti warna batu dengan granula halus yang berbentuk seperti debu, tetapi kadang juga tampak basofilik terang. Makrofag Makrofag muncul berupa bentuk monosit darah yang berada di jaringan.Makrofag berperan penting melalui penyajian antigen pada respons imun dan metabolisme besi. Morfologi makrofag sangat bervariasi dan sangat bergantung pada material yang disimpannya. Trombopoiesis Morfologi trombopoiesis sangat berbeda dari eritropoiesos dan granulopoiesis karena tidak terjadi sebagai suatu perkembangan sel fungsional matang dari prekursor yang belum matang dengan perbedaan kriteria morfologis yang nyata dan melalui pembelahan dan pematangan yang terjadi selanjutnya. Megakarioblas Badan sel biasanya lebih besar daripada sel proeritroblas.Perbandingan antara inti dan sitoplasma berubah karena inti menjadi lebih besar.Kepadatan kromatin inti berbeda-beda.Nukleolus sebagian besar terteutup, tetapi terdapat dalam jumlah besar.Pada penyatuan inti yang mencolok, terdapat sel yang berinti dua hingga empat.Sitoplasma tampak basofilik kuat, terbebas dari granulasi, dan di bagian tepi kadangkadang sedikit terjuntai.Sering terdapat trombosit yang melekat. Promegakariosit Inti sel sangat besar dan sedikit berlobus selain bentuk dengan kecenderungan segmentasi (berlobus) yang dapat dikenalo dengan jelas.Kromatin inti sebagian besar teranyam rapat, nukleolus yang ada kebanyakan terselubungi.Sitoplasma tampak basofilik dengan beberapa area azurofilik, yang menunjukkan permulaan aktivitas trombopoiesis.Luas sitoplasma bertambah secara nyata.Di tepi sel, terdapat trombosit yang melekat. Megakariosit yang matang Sel terbesar yang dijumpai pada hematopoiesis di sumsum dalam kondisi normal.Serangkaian gumpalan (haustra) inti yang khas terbentuk dan sitoplasma azurofilik ditutupi bintik-bintik halus, sebagai perwujudann terakhir pembentukan trombosit yang aktif.Perluasan dan penonjolan bagian sitoplasma azurofilik menandakan suatu persiapan pelepasam trombosit. Stadium Pelepasan trombosit Struktur sitoplasma megakariosit yang berada pada tahap ini masih saling berhubungan, menunjukkan penjuluran yang tidak beraturan dan bertambahnya penjuluran

4

Trombosit Produk pematangan sitoplasma megakariosit. Sitoplasma berwarna biru muda, mengandung granula halus berwarna biru pada bagian tengah (granulomer) dan bagian tepi tidak mengandung granula (hialomer)

Anemia hemolitikDefinisi Anemia hemolisis adalah kadar hemoglobin kurang dari normal akibat kerusakan sel eritrosi yang lebih cepat dari kemampuan sumsum tulang untuk menggantikannya. Etiologi dan klasifikasi Berdasarkan etiologi anemia hemolisis dapat dikelompokkan menjadi: Anemia hemolisis herediter : Defek enzim/enzimopati o Defek jalur Embden Meyerhof Defisiensi piruvat kinase Defisiensi glukosa fosfat isomerase Defisiensi fosfogliserat kinase o Defek jalur heksosa monofosfat Defisiensi glukosa 6 fosfat dehidrogenase (G6PD) Defisiensi glutation reduktase o Hemoglobinopati Thalassemia Anemia sickle cell Hemoglobinopati lain o Defek membrane (membranopati) sferosis herediter

Anemia hemolisis didapat : Anemia hemolisis imun o Idiopatik o Keganasan o Obat-obatan o Kelainan autoimun o Infeksi o Transfuse Mikroangiopati o Trombotik trombositopenia purpura (TTP) o Sindrom uremik hemolitik (SUH) o Koagulasi Intravaskular Disseminata (KID/DIC)5

o Preeclampsia o Eklampsia o Hipertensi maligna o Katup prostetik Infeksi o Infeksi malaria o Infeksi babesiosis o Infeksi Clostridium

Berdasarkan ada tidaknya keterlibatan immunoglobulin : Anemia hemolisis imun : Hemolisis terjadi karena keterlibatan antibody yang biasanya IgG atau IgM yang spesifik untuk antigen eritrosit pasien. Anemia hemolisis non imun : Hemolisis terjadi tanpa keterlibatan immunoglobulin tetapi karena factor defek molecular, abnormalitas struktur membrane, factor lingkungan yang bukan autoantibody seperti heprsplenisme atau infeksi yang menyebabkan kerusakan eritrosit tanpa mengikutsertakan mekanisme imunologi. Patofisiologi Etiologi yang mendasari

Hemolisis

Intravaskular (jarang)

Ekstravaskular (sering)

Di sirkulasi darah

di makrofag RES pd lien, hepar dan sumsum tulang

Hb bebas (Hemoglobinemia)

Heme

Globin

Oksidasi ginjal Hb-haptogobin Methemoglobinemia6

Besi Reutilisasi

Protoporfirin

Hb hemopeksin

Hemoglobinuria

CO Bilirubin unconjugated hati

Clearance oleh RES

Epitel tubulus

bilirubin conjugated empedu

Hemosiderinuria

urobilinogen-sterkobilinogen Urin Feses

Manifestasi klinis Pasien mengeluh : Lemah Pusing Sesak Cepat capek Kuning dan urinnya kecoklatan

Pada pemeriksaan fisis ditemukan kulit dan mukosa kuning, pada beberapa anemia hemolitik terdapat splenomegali. Pada anemia berat terdapat takikardia dan aliran murmur pada katup jantung. Pemeriksaan laboratorium Meningkatnya katabolisme heme, co : peningkatan serum bilirubin tak terkonjugasi. Transpor protein plasma, co : punurunan serum haptoglobin. Pelepasan enzim sel darah merah, co : peningkatan serum laktat dehidrogenase (LDH). Ketahanan sel darah merah, co : Cohort labeling (59Fe), Random labeling (57Cr). Tanda-tanda hemolisis intravascular, co : hemoglobinemia, hemosiderinuria, penurunan serum hemopeksin. Apusan darah tepi, co : retikulositosis, makrositosis, leukositoosis dan trombositosis. Bone marrow, co : hyperplasia eritroid.

Diagnosis banding Anemia Hemolitik perlu dibedakan dengan anemia berikut ini: 1. anemia pasca perdarahan akut dan anemia defisiensi besi, disini tidak ditemukan gejala ikterus dan Hb akan naik pada pemeriksaan berikutnya. Sedangkan hemolitik tidak. 2. anemia hipoplasi/ eritropoiesis inefektif, disini kadang juga ditemukan acholurik jaundice, tapi retikulositnya tidak meningkat.

7

3. anemia yang disertai perdarahan ke rongga retroperitoneal biasanya menunjukkan gejala mirip dg hemolitik, ada ikterus, acholuric jaundice, retikulosit meningkat. Kasus ini hanya dapat dibedakan jika dilakukan pemeriksaan untuk membuktikan adanya perdarahan ini. 4. Sindrom Gilbert, disertai jaundice, namun tidak anemi, tidak ada kelainan morfologi eritrosit, dan retikulositnya normal. 5. mioglobinuria, pada kerusakan otot, perlu dibedakan dengan hemoglobinuria dengan pemeriksaan elektroforesis. Pengobatan Pengobatan tergantung keadaan klinis dan penyebab hemolisisnya, namun secara umum ada 3: 1. terapi gawat darurat; atasi syok, pertahankan keseimbangan cairan dan elektrolit, perbaiki fungsi ginjal. Jika berat perlu diberi transfusi namun dengan pengawasan ketat. Transfusi diberi berupa washed red cell untuk mengurangi beban antibodi. Selain itu juga diberi steroid parenteral dosis tinggi atau juga bisa hiperimun globulin untuk menekan aktivitas makrofag. 2. terapi suportif-simptomatik; bertunjuan untuk menekan proses hemolisis terutama di limpa dengan jalan splenektomi. Selain itu perlu juga diberi asam folat 0,15 0,3 mg/hari untuk mencegah krisis megaloblastik. 3. terapi kausal; mengobati penyebab dari hemolisis, namun biasanya penyakit ini idiopatik dan herediter sehingga sulit untuk ditangani. Transplantasi sumsum tulang bisa dilakukan contohnya pada kasus thalassemia.

Thalasemia AlfaTerdapat empat gen yang mempengaruhi pembentukan rantai alfa dari hemoglobin. Berdasarkan banyaknya mutasi/delesi/inaktivasi dari gen tersebut, thalasemia alfa diklasifikasikan menjadi : 1. Thalasemia alfa karier (carrier alpha-thalasemia). Pada thalasemia alfa karier terdapat 1 gen yang hilang atau inaktif pada kromosom 16, sehingga tinggal 3 gen yang aktif (dari 4 gen), dapat disimbolkan 16(aa/10). Anak dengan thalasemia alfa karier umumnya tidak mempunyai gejala, namun bias menurunkan factor gen thalasemia pada anaknya kelak. Apabila penderita thalasemia alfa karier menikah dengan sesame karier, maka keturunanya dapat menderita thalasemia. Diagnosis thalasemia alfa karier tidak bias ditegakkan dengan pemeriksaan haemoglobin elektrophoresis, memerlukan pemeriksaan lanjutan dan adanya riwayat anemia pada orang tuanya tanpa sebab yang jelas. 2. Thalasemia alfa minor (alpha-thalasemia minor, alpha-thalasemia trait). Pada thalasemia alfa minor terdapat 2 gen inaktif pada satu kromosom 16(aa/ao) atau 1 gen inaktif pada masing-masing kromosom 16(aa/ao). Thalasemia alfa minor ditandai dengan anemia ringan atau jumlah sel darah merah yang rendah. 3. Thalasemia intermedia atau Haemoglobin H disease (Hb H disease). Anak dengan thalasemia intermedia mempunyai 3 gen inaktif (oo/ao). Penderita mempunyai gejala8

anemia ringan sampai sedang, pembesaran organ limpa (splenomegali), kuning (ikterus), dan sel darah merah abnormal. Apabila dilakukan pemeriksaan apusan darah tepi terdapat b chain tetramers (Hb H), hemoglobin yang tidak stabil dan terjadi presipitasi (pengendapan) di dalam sel darah merah, sehingga tampak seperti bola golf. Adanya presipitasi di dalam sel darah merah disebut sebagai Heinz bodies 4. Thalasemia alfa mayor (alpha-thalasemia major). Pada thalasemia mayor terjadi inaktivasi/delesi 4 gen (oo/oo), menyebabkan thalasemia alfa berat homozigot, yang akibatnya janin tidak bias bertahan selama kehamilan dan terjadi hydrops fetalis, dan keguguran

Thalassemia Definisi : adalah gangguan pembentukan hemoglobin yang diturunkan (rantai globin ). Epidemiologi : banyak dijumpai di Mediterania, Timur Tengah, India, Pakistan, dan Asia Tenggara. Thalasemia dapat berupa + atau o Etiologi : Mutasi atau cacat genetik pada gen globin . Thalasemia merupakan penyakit herediter yang diturunkan berdasarkan hukum Mendel.

9

Diagnosis : Gejala Klinis Asal etnis Riwayat keluarga Pemeriksaan laboratorium

Thalassemia Mayor Anemia berat yg nyata pada usia 3 6 bulan setelah kelahiran. Hepatosplenomegali Thalassemic face Hair on End Appearance Korteks tulang menipis dan perluasan sumsum tulang Gangguan pertumbuhan Gejala iron overload : pigmentasi kulit, DM, sirosis hati, dan gonadal failure.

10

Gambaran Hematologi Anemia berat, Hb 3 9 g/dl. Pucat, lemah, ikterik, gangguan nafsu makan Retikulositosis Apusan darah tepi : eritrosit hipokromik mikrositik, sel target, normoblas, dan basophilic stippling Sumsum tulang : hiperplasia eritroid dan cadangan besi meningkat Elektroforesis hemoglobin : HbF meningkat, HbA bisa ada dan bisa tidak, HbA2 bervariasi. Tes fragilitas osmotik : eritrosit lebih tahan terhadap larutan salin hipotonik. Px khusus : pada analisis globin chain synthesis, dalam retikulosit akan dijumpai sintesis rantai beta menurun dengan rasio / meningkat.

11

Thalassemia Intermediate Hb 7 10 g/dl Gambaran Klinis dan hematologik menyerupai thalasemia mayor. Dapat berupa homozigot : dengan defek sintesis rantai tidak begitu berat. Dapat berupa heterozigot : kombinasi dengan HbE atau Hb Lepore. Thalassemia Minor Biasanya tanpa gejala Gambaran darah anemia mikrositik hipokromik Hb 10 15 g/dl

KOMPLIKASI THALASSEMIA Hepatitis Infeksi (Yersinia, Pneumokokus, Haemophilus) Kelebihan besi (jantung, hati, dan organ endokrin)12

PENATALAKSANAAN THALASSEMIA MAYOR Suportif Transfusi darah : Hb penderita dipertahankan antara 8 g/dl sampai 9,5 g/dl. Dengan kedaan ini akan memberikan supresi sumsum tualang yang adekuat, menurunkan tingkat akumulasi besi, dan dapat mempertahankan pertumbuhan dan perkembangan penderita. Pemberian darah dalam bentuk PRC (packed red cell), 3 ml/kg BB untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl. Medikamentosa Terapi khelasi besi diberikan setelah kadar feritin serum sudah mencapai 1000 mg/l atau saturasi transferin lebih 50%, atau sekitar 10-20 kali transfusi darah. Desferoxamine, dosis 25-50 mg/kg berat badan/hari subkutan melalui pompa infus dalam waktu 8-12 jam dengan minimal selama 5 hari berturut setiap selesai transfusi darah. Vitamin C 100-250 mg/hari selama pemberian kelasi besi, untuk meningkatkan efek khelasi besi. Asam folat 2-5 mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat. Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang umur sel darah merah. Bedah Splenektomi, dengan indikasi : Limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur.

13

Hipersplenisme ditandai dengan peningkatan kebutuhan transfusi darah atau kebutuhan suspensi eritrosit (PRC) melebihi 250 ml/kg berat badan dalam satu tahun. Lain lain (rujukan subspesialis, rujukan spesialisasi lainnya) Tumbuh kembang, kardiologi, Gizi, endokrinologi, radiologi, Gigi.

Transfusi Darah Produk darah

14

SelDarahMerah Haemoglobin Ini menentukan transfusi sel darah merah, tingkat haemogolobin pasien, meskipun penting, tidak harus menjadifaktor penentutunggal.Factor pasien, tanda dan gejala hipoksia, kehilangan darahyang sedang berlangsung, risiko pada pasien anemiadan risiko transfusi harus dipertimbangkan

FaktorSpesifik Cadangan cardiopulmonary Pasien, jika fungsi paru tidak normal, mungkin perlu untuk mempertimbangkan transfusi pada batas yang lebih tinggi. Volume kehilangan darah-penilaian klinis harus berusaha untuk mengukur volume kehilangan darah sebelum, selama dan setelah operasi, untuk menjamin pemeliharaan volume darah normal. Konsumsi oksigen-ini mungkin dipengaruhi oleh sejumlah faktor termasuk demam, anestesi dan menggigil, jika meningkat maka kebutuhan pasien untuk transfusi sel darah merah mungkin bisa lebih tinggi. Penyakit aterosklerosis-Stenosisarteri penting untuk organ utama, terutama jantung, dapat memodifikasi indikasi untuk penggunaan sel-sel darah merah. Trombosit Penggunaan trombosit diindikasikan untuk pencegahan dan pengobatan perdarahan pada pasien dengan trombositopenia atau kelainan fungsi trombosit. Jumlah trombosit adalah pemicu utama untuk penggunaan trombosit, dengan faktor risiko klinis untuk perdarahan dan luasnya perdarahan juga mempengaruhi keputusan untuk transfusi.

15

Fresh Frozen Plasma (FFP) dancryoprecipitate Plasma beku segar sering digunakan tidak tepat, baik sehubungan dengan indikasi tertentu atau dalam jumlah yang berlebihan untuk indikasi tertentu. Ada juga sejumlah situasi klinis di mana penggunaan plasma beku segartelah dianjurkan tetapi belumterbukti manfaat atauterapi alternatifsama-samamemuaskanatau lebih aman. Karena adasedikitbukti ilmiah mengenai efektivitaskriopresipitat dalam meningkatkan hasil klinis, dan faktor spesifik konsentrat saat ini sudah banyak tersedia,penggunaannya harus dibatasi untuk indikasi yang dipilih Indikasi

16

KomplikasiTransfusi 1) ReaksiSegera (immediate reactions) a) Reaksi hemolitik akibat lisis eritrosit donor oleh antibody dalam serum resipien b) Reaksi febril karena antibody terhadap leukosit atau trombosit c) Reaksi sensitivitas paru dan bronkuspasme karena antibody terhadap leukosit d) Reaksi alergi kanafilaktoid terhadap suatu antigen protein dalam plasma e) Endotoksinemia akibat transfuse memakai darah yang terkontaminasi kuman gram negatif f) Edema parukarena volume overload g) Reaksi keracunan sitras h) Reaksi akibat transfuse masif 2) ReaksiLambat (Delayed Reaction) a) Reaksi hemolitiklambat b) PenularanInfeksi c) Graft Versus host disease

17