Leukemia Limfoblastik Akut

Etiologi

Etiologi LLA masih belum diketahui walaupun beberapa faktor genetik dan lingkungan

dikaitkan dengan leukemia pada anak-anak. Paparan terhadap radiasi baik selama intra

uterin dan masa anak-anak dikaitkan dengan meningkatnya insidensi LLA.1 Faktor

genetik dapat menjadi predisposisi terjadinya leukemia pada anak. Abnormalitas

kromosom germline dikaitkan dengan terjadinya leukemia pada masa anak-anak.

Faktor-faktor lingkungan seperti paparan terhadap pestisida dan herbisida, konsumsi

alkohol, merokok, pemakaian alat kontrasepsi pada ibu, dan kontaminasi zat-zat kimia

dapat menjadi predisposisi terjadinya leukemia.12 Berikut ini merupakan beberapa faktor

predisposisi terjadinya LLA pada anak:1

Tabel 1. Faktor-faktor Predisposisi Terjadinya Leukemia pada Anak-anak1

Faktor Predisposisi

Faktor genetic Sindrom DownAnemia FanconiSindrom BloomAnemia Diamond-BlackfanSindrom Schwachman-DiamondSyndrom KostmannNeurofibromatosis tipe-1Ataxia-telangiectasiaDefisiensi imun beratParoxysmal nocturnal hemoglobinuriaSindrom Li-Fraumeni

Faktor lingkungan Radiasi pengionObat-obatanAlkilating agenNitrosoureaEpipophyllotoxinPaparan bensin

Sumber: Tubergen DG, Bleyer A, Ritchey AK. Acute lymphoblastic leukemia. In: Kliegman R, Beherman R, Stanton, Schor, Geme S: editors. Nelson Textbook of Pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Saunders; 2011.p. 1732-36

Manifestasi Klinis LLA

0

Presentasi awal LLA biasanya tidak begitu spesifik. Manifestasi klinisnya bervariasi

mulai dari gejala yang tidak khas sampai gejala yang mengancam jiwa. Gejala klinis

LLA disebabkan oleh adanya penggantian sel-sel hematopoetik normal di sumsum

tulang oleh sel-sel leukemia dan akibat adanya infiltrasi sel blast ke sistem organ.

Manifestasi perdarahan, pucat, demam, kelemahan, dan nyeri tulang merupakan gejala

yang paling sering muncul.1,2,7 Sekitar 40% anak mengeluh nyeri sendi akibat adanya

infiltrasi ke kapsul sendi.2 Pada pasien-pasien yang lebih muda, kelelahan yang

diinduksi anemia dapat menjadi satu-satunya gejala. Dispnea, angina, pusing, dan

letargi mungkin menggambarkan derajat anemia pada pasien LLA yang berusia lebih

tua. 1,7

Sejalan dengan progresivitas penyakit, gejala dan tanda kegagalan sumsum

tulang menjadi lebih jelas. Epistaksis, pucat, petekie, dan ekimosis pada kulit dan

membran mukosa akibat trombositopenia dan DIC dapat terjadi.1,7 Infiltrasi organ dapat

menyebabkan limfadenopati, hepatosplenomegali, pembesaran testis, atau keterlibatan

sistem saraf pusat seperti nyeri kepala neuropati kranial dan kejang. Sekitar 10% pasien

dengan leukemia prekursor T limfoblastik datang dengan kompresi trakheobronkial dan

kardiovaskuler yang mengancam jiwa akibat infiltrasi leukemik ke timus atau struktur

mediastinum lain.7 Distres respirasi dapat terjadi akibat anemia berat atau adanya massa

mediastinum. Gejala sistem saraf pusat terjadi pada 5% pasien LLA.1 Hal ini

menunjukkan keterlibatan sistem saraf pusat. Tandanya berupa papil edema, perdarahan

retina, dan palsi saraf cranial.1

Limfadenopati, splenomegali, dan hepatomegali dapat ditemukan pada LLA

akibat infiltrasi sel-sel leukemia ke sistem organ. Pada pasien dengan nyeri tulang atau

sendi akibat infiltrasi dapat ditemukan adanya pembengkakan sendi dan efusi.1 Gejala

pucat pada LLA disebabkan oleh anemia dan keluhan sering cepat lelah

menggambarkan derajat anemia.7 Sekitar setengah dari semua pasien LLA datang

dengan keluhan demam. Hal ini disebabkan oleh sitokin pirogen seperti IL-1, IL-6, dan

TNF alpha yang dilepaskan oleh sel-sel leukemik, infeksi, ataupun campuran keduanya.

Nyeri sendi dan tulang disebabkan oleh adanya ekspansi sumsum tulang oleh sel-sel

leukemia. Keluhan pucat disebabkan oleh anemia.7

1

Klasifikasi Leukemia Limfoblastik Akut

Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) diklasifikasikan berdasarkan morfologi,

imunofenotip, dan sitogenetik. Klasifikasi yang sering digunakan adalah klasifikasi

berdasarkan sistem French-American-British (FAB).1,4

FAB mengklasifikasikan LLA menjadi 3 tipe berdasarkan morfologi inti

(heterogenitas inti, kontur, dan nukleoli), yaitu:(1) Tipe L1 terdiri dari sel-sel limfoblas

kecil serupa dengan kromatin homogen, anak inti umumnya tidak tampak dan

sitoplasma sempit, (2) tipe L2, memiliki karakteristik sel limfoblas lebih besar tetapi

ukuranya bervariasi, kromatin lebih besar dengan satu atau lebih anak inti, dan (3) tipe

Burkit atau tipe L3, dengan karakteristik sel limfoblas besar, homogen dengan kromatin

berbercak, banyak ditemukan anak inti serta sitoplasma yang basofilik dan

bervakuolisasi.1,2,4,6

Berdasarkan fenotipnya, LLA diklasifikasikan menjadi LLA yang berasal dari sel B

limfosit dan sel T limfosit. Sekitar 85% kasus LLA berasal dari jenis sel B limfosit dan

15% berasal dari sel T limfosit.1

Patofisiologi

Leukemia limfoblastik akut disebabkan terjadinya transformasi yang terjadi pada sel

progenitor yang mempunyai kemampuan untk ekspansi klonal yang tak terbatas.

Leukemogenik dapat terjadi pada sel-sel limfoid galur sel T atau B atau pada prekursor

awal, yang memberikan subtipe LLA yang berbeda berdasarkan tahap diferensiasi sel

limfoid pada saat kejadian berlangsung. Sekitar 80% dari semua kasus LLA

mengekspresikan marker sel permukaan yang mengindikasikan galur sel B sedangkan

sel T LLA terdapat pada sekitar 15% pasien. Identifikasi abnormalitas kromososm

spesifik memegang peranan penting dalam menentukan terapi dan prognosis pada

subtipe LLA tertentu. Abnormalitas kromosom yang paling sering yaitu gen fusi TEL-

AML1 yang secara molekuler dapat ditemukan pada 25% kasus pre-B ALL. Adanya

translokasi ini menyebabkan prognosis yang lebih baik. Translokasi bcr-ablt p180

ditemukan hanya pada sekitar 3% hingga 5% kasus LLA pada anak. Translokasi ini

dikaitkan dengan jumlah sel darah putih yang tinggi saat diagnosis dan respon terapi

yang buruk.12 Rearansemen gen MLL pada pita kromosom 11q23 ditemukan pada 80%

kasus LLA pada bayi. Sayangnya, anak berusia muda dengan abnormalitas genetik ini

2

memiliki prognosis yang sangat buruk dan survival kurang dari 20% walaupun dengan

terapi intensif. Anak-anak, dengan rearansemen gen MLL, yang berusia lebih dari 1

tahun saat diagnosis memiliki prognosis yang lebih baik daripada bayi dengan

translokasi yang sama tetapi jauh lebih buruk daripada pasien tanpa rearansemen gen

MLL.12

Gambar 1. Perkembangan Leukemia3

Sumber: Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet. 2008; 371: 1030-43

Diagnosis Banding

Diagnosis leukemia dibuat berdasarkan gejala dan tanda yang khas pada pasien, anemia,

trombositopenia, dan leukositosis atau leukopenia dengan adanya sel blast pada preparat

hapus. Peningkatan lactate dehydrogenase (LDH) sering menjadi petunjuk diagnosis

LLA. Apabila hanya terdapat pansitopenia maka perlu dipertimbangkan kemungkinan

anemia aplastik atau myelofibrosis. 1

Diagnosis Leukemia

3

Diagnosis LLA didasarkan pada anamnesis, pemeriksaan, fisik, dan pemeriksaan

penunjang. Anak-anak dengan LLA mengalami gejala yang disebabkan oleh infiltrasi

sel blast pada sumsum tulang, sistem limfoid, dan ekstrameduler seperti sistem saraf

pusat. Gejala konstitusional yang sering muncul berupa demam (60%), kelelahan

(50%), pucat (25%), dan penurunan berat badan (26%). Infiltrasi sel-sel blast pada

sumsum tulang menyebabkan terganggunya hematopoesis dan infiltrasi ke periosteum

menyebabkan nyeri tulang (23%). 1,2,7,13

Pemeriksaan darah perifer yang menunjukkan kegagalan sumsum tulang

merupakan kecurigaan kuat LLA. 1, 13 Trombositopenia dengan jumlah platelet kurang

dari 100.000 terjadi pada 75% pasien. Sekitar 40% pasien dengan LLA pada anak

datang dengan kadar hemoglobin kurang dari 7 gr/dL.1,13 Pasien dengan LLA dapat

mengalami leukopenia atau leukositosis sedang hingga berat.7 Sebagian besar pasien

LLA datang dengan jumlah leukosit total kurang dari 10.000/mmk. Leukositosis lebih

dari 50.000/mmk terjadi pada 20% kasus. Neutropenia sering terjadi pada LLA, yang

didefinisikan sebagai absolute neutrophil count (ANC) kurang dari 500 dan dikaitkan

dengan terjadinya infeksi.13 Infiltrasi sistem limfoid dapat menyebabkan limfadenopati

dan hepatosplenomegali. Keterlibatan sistem saraf pusat terjadi pada kurang dari 5%

anak. Gejala dan tanda yang muncul berupa nyeri kepala, muntah, papil edema, dan

palsi nervus VI.14,15

Diagnosis definitif LLA dtegakkan berdasarkan aspirasi sumsum tulang yang

menunjukkan lebih dari 25% sel limfoblas pada sel-sel sumsum tulang.1,13 Saat seorang

pasien terdiagnosis LLA maka dilakukan analisis sitogenetik, immunophenotyping

dengan menggunakan flow cytometry, dan pengecatan imunohistokimia untuk

menentukan subtipe LLA dan panduan terapi.13

Derajat LLA sebagian didasarkan pada pemeriksaan cairan serebrospinal (LCS).

Apabila limfoblast ditemukan pada LCS dan hitung leukosit LCS meningkat maka

terjadi leukemia sistem saraf pusat atau meningeal leukemia. Hal ini menunjukkan

derajat LLA yang lebih jelek.1

Pada kasus ini kecurigaan leukemia didasarkan pada anamnesis, pemeriksaan fisik, dan

penunjang. Dari anamnesis pasien didapatkan pucat, manifestasi perdarahan yaitu BAB

4

hitam, demam, keluhan cepat lelah, nyeri tulang, dan adanya benjolan di leher, aksila,

dan lipat paha. Pada pemeriksaan fisik didapatkan konjungtiva palpebra anemis,

pembesaran nnll multiple di leher, aksila dan inguinal, hepatomegali, dan splenomegali.

Hal ini disebabkan adanya infiltrasi sel leukemia ke organ. Pemeriksaan penunjang

didapatkan dari hasil pemeriksaan darah rutin yaitu anemia dengan kadar hemoglobin

2,7 gr%, trombositopenia 5000/mmk, dan hiperleukositosis 166.000/mmk. Pada

leukemia, terjadi proliferasi sel yang tidak teregulasi pada sistem hematopoetik yang

berasal dari sumsum tulang.1 Hal ini menyebabkan manifestasi sel yang abnormal dalam

darah tepi.6 Sel-sel hematopoetik dalam darah berproliferasi secara tidak teratur dan

tidak terkendali sehingga jumlah dan fungsinya menjadi tidak normal.6 Pada

pemeriksaan preparat darah hapus pasien (yang dibaca pada saat jam kerja pada waktu

pasien sudah meninggal) ditemukan adanya sel blast (+) sebesar 30% sehingga

mengarah kecurigaan leukemia. Diagnosis pasti leukemia seharusnya ditegakkan

berdasarkan bone marrow puncture (BMP) dan didapatkan adanya sel blast lebih dari

25% pada sumsum tulang. Pada pasien ini BMP belum dilakukan karena pasien datang

dengan kondisi kritis sehingga dilakukan penanganan untuk kondisi emergensi pasien

dan pasien meninggal pada hari pertama perawatan sebelum dilakukan BMP.

Terapi

Modalitas terapi pada pendertia LLA meliputi terapi kausatif dan suportif. Terapi kausal

pada LLA yaitu dengan pemberian kemoterapi. Tujuan kemoterapi pada LLA adalah

untuk eradikasi sel-sel leukemia dari sumsum tulang.Terapi suportif pada LLA berupa

pemberian transfusi komponen darah dan penanganan terhadap infeksi serta

komplikasi.16-18

Terdapat 4 fase dasar dalam protokol terapi LLA. Fase tersebut yaitu induksi

remisi, konsolidasi, intensifikasi, dan terapi maintenance. Tujuan dari terapi induksi

adalah untuk mencapai remisi yang didefinisikan sebagai jumlah sel blast < 5% dan

gambaran normoseluler pada pemeriksaan sumsum tulang dan pemeriksaan kembalinya

hitung neutrofil dan jumlah platelet mendekati normal. 16-19 Kombinasi 3 obat

vincristine, glukokortikoid, dan L-asparaginase dapat menginduksi remisi pada 95%

pasien dengan LLA.19 Terapi konsolidasi bertujuan untuk menghancurkan sel-sel

5

leukemia yang masih tersisa di dalam tubuh. Terapi maintenance bertujuan untuk

mencegah sel-sel leukemia tumbuh kembali.17

6