LAPORAN KASUS

THALASEMIA

Oleh

Gia Piurawati

Pembimbing: dr. Abdurrahman, Sp. A

KEPANITERAAN KLINIK RSUD CIANJUR

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

2011

LAPORAN KASUS

A. ANAMNESIS

IDENTITAS PASIEN

Nama : An. M

Umur : 10 Tahun

Jenis Kelamin : Laki-Laki

Alamat : Kec. Cianjur Kab. Cianjur

MRS tanggal : 11 Juli 2011

No. Rekam Medik : 472947

Dokter Yang Merawat: dr. Jauhari, Sp.A

ANAMNESA (Alloanamnesis)

KELUHAN UTAMA

OS pucat dan badan tampak kuning sejak 8 hari SMRS

RIWAYAT PENYAKIT SEKARANG

8 hari SMRS OS pucat dan badan tampak kuning serta lemas, cepat lelah, sakit kepala, demam

terus menerus, keringat dingin, mual, nafsu makan menurun, nyeri perut dan berat badan

menurun.

1 hari SMRS punggung OS gatal-gatal, BAB 1x terdapat darah jumlah ±1 sendok teh, BAK

lancar >4x sehari warna kuning. Batuk, pilek, sesak napas, muntah, mimisan, perdarahan gusi,

ruam merah pada kulit, dan bengkak pada badan disangkal.

RIWAYAT PENYAKIT DAHULU

4 tahun SMRS OS pernah ditransfusi karena anemia.

RIWAYAT PENYAKIT KELUARGA

Riwayat Thalasemia dalam keluarga disangkal.

RIWAYAT PENGOBATAN

OS belum pernah berobat sebelumnya.

RIWAYAT KEHAMILAN DAN KELAHIRAN

Ibu OS hamil 9 bulan, lahir normal ditolong bidan. Bayi lahir langsung menangis. BBL : 3000

gram.

RIWAYAT PSIKOSOSIAL

OS tidak nafsu makan, makan 2-3x sehari sedikit-sedikit.

RIWAYAT IMUNISASI

Ibu OS mengaku OS telah diimunisasi Hepatitis B, BCG, Polio, DPT dan Campak

Kesan : Imunisasi dasar lengkap

B. PEMERIKSAAN FISIK

KESAN UMUM : Tampak sakit sedang, OS tampak pucat dan ikterik

KESADARAN : Composmetis

TANDA VITAL :

Suhu : 37,6 0C

HR : 90 x/menit

RR : 20 x/menit

ANTROPOMETRI :

BB = 19 kg

PB = 130 cm

Status Gizi Berdasarkan NCHS:

BB/U = 19/32 x 100% = 59,3% (Gizi Buruk)

TB/U = 130/138 x 100% = 94,2% (Baik)

BB/TB = 19/26 x 100% = 73% (Gizi Kurang)

STATUS GENERALIS

Kepala : Normochepal

Mata : Konjungtiva anemis (+/+)

Sklera ikterus (+/+)

Reflex cahaya (+), pupil isokhor

Hidung : Sekret (-)

Mulut : Bibir pucat (+), Lidah kotor (-)

Telinga : Sekret (-), Darah (-)

Leher : Pembesaran KGB (-)

Paru :

I : Pergerakan dada simetris, Retraksi dinding dada (-)

P : Vokal Fremitus kanan=kiri

P : Sonor pada semua lapang paru

A :Vesikuler (+/+), wheezing (-/-), ronki (-/-)

Jantung : BJ I-II regular, gallop (-), murmur (-)

Abdomen :

I : Cembung

A : BU (+)

P : Hepar teraba 3 jari dibawah arcus costa

Lien teraba di skufner III

P : Timpani

Ekstremitas : Akral hangat (+/+), CRT < 2 detik, Edema (-/-)

C. PEMERIKSAAN PENUNJANG

Laboratorium:

8 Juli 2011

Pemeriksaan Darah Rutin

Parameter Nilai Satuan Nilai Normal

WBC

LY %

7,3

22,8

103/µL

%

4,5-13,5

28,0-38,0

MO%

GR%

LY #

MO#

GR#

RBC

HGB

HCT

MCV

MCH

MCHC

PLT

RDW

PCT

MPV

PDW

3,0

74,2

1.7

0,2

5,4

1,64

4,1

12,3

75,0

25,0

33,3

230

20,2

0.08

3,6

16,9

%

%

103/µL

103/µL

103/µL

106/µL

g/dL

%

fL

pg

g/dL

103/µL

%

%

fL

%

0,0-13,0

47,0-62,0

1,3-5,1

0,0-2,0

2,1-8,4

4,0-5,2

11,5-14,5

32,0-42,0

80,0-94,0

27,0-31,0

33,0-37,0

150-450

10,0-15,0

0,100-0,500

8,0-12,0

10,0-18,0

9 Juli 2011

Pemeriksaan Kimia Darah

Bilirubin Total = 7,79 mg%

Direk = 1,76 mg%

Indirek = 6,03 mg%

SGOT = 17 mg%

SGPT = 72 mg%

Alkali Fosfat = 1670 U/L

Pemeriksaan Serologi

HbsAg (-)

10 Juli 2011

Pemeriksaan Darah Rutin

Parameter Nilai Satuan Nilai Normal

WBC

LY %

MO%

GR%

LY #

MO#

GR#

RBC

HGB

HCT

MCV

MCH

MCHC

PLT

RDW

PCT

MPV

PDW

5,4

20,8

3,9

75,3

1,1

0,2

4,1

2,00

5,1

15,4

77,0

25,5

33,1

168

19,1

0,07

4,4

18,6

103/µL

%

%

%

103/µL

103/µL

103/µL

106/µL

g/dL

%

fL

pg

g/dL

103/µL

%

%

fL

%

4,5-13,5

28,0-38,0

0,0-13,0

47,0-62,0

1,3-5,1

0,0-2,0

2,1-8,4

4,0-5,2

11,5-14,5

32,0-42,0

80,0-94,0

27,0-31,0

33,0-37,0

150-450

10,0-15,0

0,100-0,500

8,0-12,0

10,0-18,0

11 Juli 2011

Pemeriksaan Morfologi Darah Tepi

Eritrosit : Hipokrom mikrositer tidak ditemukan normoblast

Leukosit : Limfosit atipik (+)

Trombosit : Kelompok trombosit cukup

Pemeriksaan Urinalisa

Warna : Jernih

PH : 6

Protein : (-)

Reduksi : (-)

Urobilin : +4

Bilirubin : (-)

Sedimen : (-)

Eritrosit : 0-1/LPB

Leukosit : 2-4/LPB

Sel Epitel : 1-3/LPB

Kristal : (-)

Silinder : (-)

12 Juli 2011

Pemeriksaan Darah Rutin

Parameter Nilai Satuan Nilai Normal

WBC

LY %

MO%

GR%

LY #

MO#

GR#

RBC

HGB

HCT

MCV

MCH

MCHC

PLT

RDW

3,5

21,9

8,2

69,9

0,8

0,3

2,4

3,68

10,0

30,4

82,6

27,2

32,9

175

17,5

103/µL

%

%

%

103/µL

103/µL

103/µL

106/µL

g/dL

%

fL

pg

g/dL

103/µL

%

4,5-13,5

28,0-38,0

0,0-13,0

47,0-62,0

1,3-5,1

0,0-2,0

2,1-8,4

4,0-5,2

11,5-14,5

32,0-42,0

80,0-94,0

27,0-31,0

33,0-37,0

150-450

10,0-15,0

PCT

MPV

PDW

0,08

5,0

18,9

%

fL

%

0,100-0,500

8,0-12,0

10,0-18,0

13 Juli 2011

Pemeriksaan Kimia Darah

Bilirubin Total = 2,07 mg%

Direk = 1,14 mg%

Indirek = 0,93 mg%

SGOT = 30 mg%

SGPT = 45 mg%

Alkali Fosfat = 470 U/L

Gamma GT = 31,01 U/L

D. RESUME

An. M, 10 Tahun MRS tanggal 11 Juli 2011 dengan keluhan 8 hari SMRS OS pucat dan badan

tampak kuning serta lemas, cepat lelah, sakit kepala, demam terus menerus, keringat dingin,

mual, nafsu makan menurun, nyeri perut dan berat badan menurun. 1 hari SMRS punggung OS

gatal-gatal, BAB 1x terdapat darah jumlah ±1 sendok teh, BAK lancar >4x sehari warna kuning

4 tahun SMRS OS pernah ditransfusi karena anemia. Pemeriksaan fisik tanda vital: suhu: 37,6 0C, HR: 90 x/menit, RR: 20 x/menit. Status Gizi: BB/U = Gizi Buruk, TB/U = Baik, BB/TB =

Gizi Kurang. Mata: konjungtiva anemis (+/+), sklera ikterus (+/+), mulut: bibir pucat (+), hepar

teraba 3 jari dibawah arcus costa dan lien teraba di skufner III.

Pemeriksaan Penunjang:

Laboratorium:

Tanggal WBC HB HT PLT RBC

8 Juli 2011 7,3 4,1 12,3 230 1,64

10 Juli 2011 5,4 2,00 5,1 15,4 168

12 Juli 2011 3,5 3,68 10,0 30,4 175

9 Juli 2011

Pemeriksaan Kimia Darah

Bilirubin Total = 7,79 mg%

Direk = 1,76 mg%

Indirek = 6,03 mg%

SGOT = 17 mg%

SGPT = 72 mg%

Alkali Fosfat = 1670 U/L

Pemeriksaan Serologi

HbsAg (-)

11 Juli 2011

Pemeriksaan Morfologi Darah Tepi

Eritrosit : Hipokrom mikrositer tidak

ditemukan normoblast

Leukosit : Limfosit atipik (+)

Trombosit : Kelompok trombosit cukup

Pemeriksaan Urinalisa

Urobilin : +4

Eritrosit : 0-1/LPB

Leukosit : 2-4/LPB

Sel Epitel : 1-3/LPB

13 Juli 2011

Pemeriksaan Kimia Darah

Bilirubin Total = 2,07 mg%

Direk = 1,14 mg%

Indirek = 0,93 mg%

SGOT = 30 mg%

SGPT = 45 mg%

Alkali Fosfat = 470 U/L

Gamma GT = 31,01 U/L

E. DIAGNOSA KERJA

Thalasemia dan Gizi Buruk

F. RENCANA DIAGNOSIS

- Penilaian Cadangan Besi :

Feritin Serum

Besi serum dan persentase saturasi transferin (kapasitas ikat besi)

- EKG

- Uji Toleransi Glukosa

- Pemeriksaan Hormon Pertumbuhan

G. RENCANA TERAPI

- IVFD D1 : 4 = 19 x 60 = 12 tetes permenit 96

- Paracetamol = 3 x 2 cth (bila demam)

- Transfusi Darah PRC

Kebutuhan : 19 x 15 = 285 cc

Lama : 285 x 15 = 14,25 jam

5 x 60

- Diet Gizi Seimbang

Sebaiknya menghindari makanan yang mengandung zat besi

Kebutuhan kalori = 17,5 x 19 + 651 x1,2 x 1,55

= 1829,31 kalori

- Vitamin A = 200.000 IU p.o

- Cefotaxim 2x 950 mg (iv)

- Vitamin C 200 mg/hari p.o

- Asam Folat 1 mg/hari p.o

- Imunisasi Hepatitis B

TINJAUAN PUSTAKA

THALASEMIA

a. Definisi

Thalasemia adalah sekelompok heterogen gangguan genetik pada sintesis

hemoglobin yang ditandai dengan tidak ada atau berkurangnya sintesis rantai

globin.Thalassemia merupakan sekelompok anemia hipokromik herediter dengan

berbagai derajat keparahan. Defek genetik yang mendasari meliputi delesi total atau

parsial gen globin dan substitusi, delesi, atau insersi nukleotida. Akibat dari berbagai

perubahan ini adalah penurunan atau tidak adanya mRNA bagi satu atau lebih rantai

globin atau pembentukan mRNA yang cacat secara fungsional. Akibatnya adalah

penurunan dan supresi total sintesis rantai polipeptida Hb. Kira-kira 100 mutasi yang

berbeda telah ditemukan mengakibatkan fenotip thalassemia, banyak di antara mutasi ini

adalah unik untuk daerah geografi setempat.

Pada umumnya, rantai globin yang disintesis dalam eritrosit thalassemia secara

struktural adalah normal. Pada bentuk thalassemia-α yang berat, terbentuk hemoglobin

hemotetramer abnormal (β4 atau γ4) tetapi komponen polipeptida globin mempunyai

struktur normal. Sebaliknya, sejumlah Hb abnormal juga menyebabkan perubahan

hemotologi mirip thalassemia. Gen thalassemia sangat luas tersebar, dan kelainan ini

diyakini merupakan penyakit genetik manusia yang paling prevalen. Distribusi utama

meliputi daerah-daerah perbatasan Laut Mediterania, sebagian besar Afrika, Timur

Tengah, India, dan Asia Tenggara. Dari 3% sampai 8% orang Amerika keturunan Itali

atau Yunani dan 0,5 % dari kulit hitam Amerika membawa gen untuk thalassemia-β. Di

beberapa daerah Asia Tenggara sebanyak 40 % dari populasi mempunyai satu atau lebih

gen thalassemia.

b. Epidemiologi

Di seluruh dunia, 15 juta orang memiliki presentasi klinis dari thalassemia. Fakta

ini mendukung thalassemia sebagai salah satu penyakit turunan yang terbanyak

menyerang hampir semua golongan etnik dan terdapat pada hampir seluruh negara di

dunia. Beberapa tipe thalassemia lebih umum terdapat pada area tertentu di dunia.

Thalassemia-β lebih sering ditemukan di negara-negara Mediteraniam seperti Yunani,

Itali dan Spanyol. Banyak pulau-pulau Mediterania seperti Ciprus, Sardinia, dan Malta,

memiliki insidens thalassemia-β mayor yang tinggi secara signifikan. Thalassemia-β juga

umum ditemukan di Afrika Utara, India, Timur Tengah, dan Eropa Timur. Sebaliknya,

thalassemia-α lebih sering ditemukan di Asia Tenggara, India, Timur Tengah, dan Afrika.

Gambar 1. Daerah Penyebaran Thalassemia/Sabuk Thalassemia

Mortalitas dan Morbiditas

Thalassemia-α mayor adalah penyakit yang mematikan, dan semua janin yang

terkena akan lahir dalam keadaan hydrops fetalis akibat anemia berat. Beberapa laporan

pernah mendeskripsikan adanya neonatus dengan thalassemia-α mayor yang bertahan

setelah mendapat transfusi intrauterin. Penderita seperti ini membutuhkan perawatan

medis yang ekstensif setelahnya, termasuk transfusi darah teratur dan terapi khelasi, sama

dengan penderita thalassemia-β mayor. Terdapat juga laporan kasus yang lebih jarang

mengenai neonatus dengan thalassemia-α mayor yang lahir tanpa hydrops fetalis yang

bertahan tanpa transfusi intrauterin. Pada kasus ini, tingginya level Hb Portland, yang

merupakan Hb fungsional embrionik, diperkirakan sebagai penyebab kondisi klinis yang

jarang tersebut.

Pada pasien dengan berbagai tipe thalassemia-β, mortalitas dan morbiditas

bervariasi sesuai tingkat keparahan dan kualitas perawatan. Thalassemia-β mayor yang

berat akan berakibat fatal bila tidak diterapi. Gagal jantung akibat anemia berat atau iron

overload adalah penyebab tersering kematian pada penderita. Penyakit hati, infeksi

fulminan, atau komplikasi lainnya yang dicetuskan oleh penyakit ini atau terapinya

termasuk merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas pada bentuk thalassemia yang

berat. Mortalitas dan morbiditas tidak terbatas hanya pada penderita yang tidak diterapi

mereka yang mendapat terapi yang dirancang dengan baik tetap berisiko mengalami

bermacam-macam komplikasi. Kerusakan organ akibat iron overload, infeksi berat yang

kronis yang dicetuskan transfusi darah, atau komplikasi dari terapi khelasi, seperti

katarak, tuli atau infeksi merupakan komplikasi yang potensial.

Usia

Meskipun thalassemia merupakan penyakit turunan (genetik), usia saat timbulnya

gejala bervariasi secara signifikan. Dalam talasemia, kelainan klinis pada pasien dengan

kasus-kasus yang parah dan temuan hematologik pada pembawa (carrier) tampak jelas

pada saat lahir. Ditemukannya hipokromia dan mikrositosis yang tidak jelas penyebabnya

pada neonatus, digambarkan di bawah ini, sangat mendukung diagnosis.

Gambar 2. Sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H pada neonatus

Namun, pada thalassemia-β berat, gejala mungkin tidak jelas sampai paruh kedua

tahun pertama kehidupan sampai waktu itu, produksi rantai globin γ dan

penggabungannya ke Hb Fetal dapat menutupi gejala untuk sementara. Bentuk

thalassemia ringan sering ditemukan secara kebetulan pada berbagai usia. Banyak pasien

dengan kondisi thalassemia-β homozigot yang jelas (yaitu, hipokromasia, mikrositosis,

elektroforesis negatif untuk Hb A, bukti bahwa kedua orang tua terpengaruh) mungkin

tidak menunjukkan gejala atau anemia yang signifikan selama beberapa tahun. Hampir

semua pasien dengan kondisi tersebut dikategorikan sebagai thalassemia-β intermedia.

Situasi ini biasanya terjadi jika pasien mengalami mutasi yang lebih ringan.

c. Patofisiologi

Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari gangguan

produksi rantai globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih rantai globin tertentu

(α,β,γ,δ) akan menghentikan sintesis Hb dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan

terjadinya produksi rantai globin lain yang normal.

Karena dua tipe rantai globin (α dan non-α) berpasangan antara satu sama lain

dengan rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan terjadi produksi

berlebihan dari rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam

sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel.

Ketidakseimbangan ini merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia.

Karena alasan ini, pada sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut sebagai

hemoglobinopati karena pada tipe thalassemia tersebut didapatkan rantai globin normal

secara struktural dan juga karena defeknya terbatas pada menurunnya produksi dari rantai

globin tertentu.

Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang tereduksi. Reduksi

bervariasi dari mulai sedikit penurunan hingga tidak diproduksi sama sekali (complete

absence). Sebagai contoh, apabila rantai β hanya sedikit diproduksi, tipe thalassemia-nya

dinamakan sebagai thalassemia-β+, sedangkan tipe thalassemia-β° menandakan bahwa

pada tipe tersebut rantai β tidak diproduksi sama sekali. Konsekuensi dari gangguan

produksi rantai globin mengakibatkan berkurangnya deposisi Hb pada sel darah merah

(hipokromatik). Defisiensi Hb menyebabkan sel darah merah menjadi lebih kecil, yang

mengarah kegambaran klasik thalassemia yaitu anemia hipokromik mikrositik. Hal ini

berlaku hampir pada semua bentuk anemia yang disebabkan oleh adanya gangguan

produksi dari salah satu atau kedua komponen Hb : heme atau globin. Namun hal ini

tidak terjadi pada silent carrier, karena pada penderita ini jumlah Hb dan indeks sel darah

merah berada dalam batas normal.

Pada tipe trait thalassemia-β yang paling umum, level Hb A2 (δ2/α2) biasanya

meningkat. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan rantai δ oleh rantai α

bebas yang eksesif, yang mengakibatkan terjadinya kekurangan rantai β adekuat untuk

dijadikan pasangan. Gen δ, tidak seperti gen β dan α, diketahui memiliki keterbatasan

fisiologis dalam kemampuannya untuk memproduksi rantai δ yang stabil dengan

berpasangan dengan rantai α, rantai δ memproduksi Hb A2 (kira-kira 2,5-3% dari total

Hb). Sebagian dari rantai α yang berlebihan digunakan untuk membentuk Hb A2, dimana

sisanya (rantai α) akan terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan membran sel,

mengintervensi divisi sel normal, dan bertindak sebagai benda asing sehingga terjadinya

destruksi dari sel darah merah. Tingkat toksisitas yang disebabkan oleh rantai yang

berlebihan bervariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri (misalnya toksisitas dari

rantai α pada thalassemia-β lebih nyata dibandingkan toksisitas rantai β pada thalassemia-

α).

Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-β mayor atau anemia Cooley,

berlaku patofisiologi yang sama dimana terdapat adanya substansial yang berlebihan.

Kelebihan rantai α bebas yang signifikan akibat kurangnya rantai β akan menyebabkan

terjadinya pemecahan prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis

inefektif).

Produksi Rantai Globin

Untuk memahami perubahan genetik pada thalassemia, kita perlu mengenali

dengan baik proses fisiologis dari produksi rantai globin pada orang sehat atau normal.

Suatu unit rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-

sama dengan Heme, rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai

globin akan membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb

normal dibentuk dari dua rantai globin α (atau mirip-α) dan dua rantai globin non-α.

Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe rantai globin yang

membentuknya. Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda dalam

mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap

perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia.

Pada masa kehidupan embrionik, rantai ζ(rantai mirip-α) berkombinasi dengan

rantai γ membentuk Hb Portland (ζ2γ2) dan dengan rantai ε untuk membentuk Hb

Gower-1 (ζ2ε2). Selanjutnya, ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2,

berpasangan dengan rantai ε (α2ε2). Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa primer

(Hb A) dibentuk dari α2β2. Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai α2δ2.

Gambar 3. Gen rantai α yang berduplikasi pada kromosom 16 berpasangan dengan

rantai-rantai non-α untuk memproduksi bermacam-macam Hb normal.

Patofisiologi Seluler

Kelainan dasar dari semua tipe thalassemia adalah ketidakseimbangan sintesis

rantai globin. Namun, konsekuensi akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan

berbedabeda pada tiap tipe thalassemia. Pada thalassemia-β rantai α yang berlebihantidak

mampu membentuk Hb tetramer terpresipitasi di dalam prekursor sel darah merah dan,

dengan berbagai cara menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada

sindroma thalassemia-β, situasi ini tidak terjadi pada thalassemia-α.

Rantai globin yang berlebihan pada thalassemia-α adalah rantai γ pada tahun-

tahun pertama kehidupan dan rantai β pada usia yang lebih dewasa. Rantai-rantai tipe ini

relative bersifat larut sehingga mampu membentuk homotetramer yang, meskipun relatif

tidak stabil, mampu tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb seperti

Hb Bart (γ4) dan Hb H (β4). Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi

perbedaan besar pada manifestasi klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini.

Rantai α yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut

(insoluble), terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel (mengakibatkan

kerusakan yang signifikan), dan mengganggu divisi sel. Kondisi ini menyebabkan

terjadinya destruksi intramedular dari prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-

sel yang bertahan yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular inclusion

bodies (rantai yang berlebih) akan mengalami hemolisis; hal ini berarti bahwa baik

hemolisis maupun eritropoesis inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan

thalassemia-β.

Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari

rantai γ, yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai α yang berlebihan untuk

membentuk Hb F, adalah suatu hal yang menguntungkan. Ikatan dengan sebagian rantai

berlebih tidak diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan

Hb tambahan yang memiliki kemampuan untuk membawa oksigen.

Selanjutnya, peningkatan produksi Hb F sebagai respon terhadap anemia berat,

menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi sel darah merah pada penderita dengan

thalassemia-β. Peningkatan level Hb F akan meningkatkan afinitas oksigen,

menyebabkan terjadinya hipoksia, dimana bersama-sama dengan anemia berat akan

menstimulasi produksi dari eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritroid

yang inefektif akan menyebabkan ekspansi tulang berat dan deformitas. Baik penyerapan

besi dan laju metabolisme akan meningkat, berkontribusi untuk menambah gejala klinis

dan manifestasi laboratorium dari penyakit ini. Sel darah merah abnormal dalam jumlah

besar akan diproses di limpa, yang bersama-sama dengan adanya hematopoesis sebagai

respon dari anemia yang tidak diterapi, akan menyebabkan splenomegali masif yang

akhirnya akan menimbulkan terjadinya hipersplenisme.

Apabila anemia kronik pada penderita dikoreksi dengan transfusi darah secara

teratur, maka ekspansi luas dari sumsum tulang akibat eritropoesis inefektif dapat dicegah

atau dikembalikan seperti semula. Memberikan sumber besi tambahan secara teori hanya

akan lebih merugikan pasien. Namun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya karena

penyerapan besi diregulasi oleh dua faktor utama : eritropoesis inefektif dan jumlah besi

pada penderita yang bersangkutan. Eritropoesis yang inefektif akan menyebabkan

peningkatan absorpsi besi karena adanya downregulation dari gen HAMP yang

memproduksi hormone hepar yang dinamakan hepcidin, regulator utama pada absorpsi

besi di usus dan resirkulasi besi oleh makrofag. Hal ini terjadi pada penderita dengan

thalassemia intermedia.

Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang inefektif dapat diperbaiki,

dan terjadi peningkatan jumlah hormon hepcidin; sehingga penyerapan besi akan

berkurang dan makrofag akan mempertahankan kadar besi.

Pada pasien dengan iron overload (misalnya hemokromatosis), absorpsi besi

menurun akibat meningkatnya jumlah hepsidin. Namun, hal ini tidak terjadi pada

penderita thalassemia-β berat karena diduga faktor plasma menggantikan mekanisme

tersebut dan mencegah terjadinya produksi hepsidin sehingga absorpsi besi terus

berlangsung meskipun penderita dalam keadaan iron overload.

Efek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja hormon lain bernama

ferroportin, yang mentransportasikan besi dari enterosit dan makrofag menuju plasma

dan menghantarkan besi dari plasenta menuju fetus. Ferroportin diregulasi oleh jumlah

penyimpanan besi dan jumlah hepsidin. Hubungan ini juga menjelaskan mengapa

penderita dengan thalassemia-β yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah

ferritin yang berbeda sesuai dengan apakah mereka mendapat transfusi darah teratur atau

tidak. Sebagai contoh, penderita thalassemia-β intermedia yang tidak mendapatkan

transfusi darah memiliki jumlah ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita

yang mendapatkan transfuse darah secara teratur, meskipun keduanya memiliki jumlah

besi yang sama.

Kebanyakan besi non-heme pada individu yang sehat berikatan kuat dengan

protein pembawanya, transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada thalassemia

berat, transferrin tersaturasi, dan besi bebas ditemukan di plasma. Besi ini cukup

berbahaya karena memiliki material untuk memproduksi hidroksil radikal dan akhirnya

akan terakumulasi pada organ-organ, seperti jantung, kelenjar endokrin, dan hati,

mengakibatkan terjadinya kerusakan pada organ-organ tersebut (organ damage).

Hipotesa Malaria

Pada tahun 1949, Haldane menyatakan adanya suatu keuntungan selektif untuk

bertahan hidup pada individu dengan trait thalassemia pada daerah endemik malaria.

Hardane berpendapat bahwa penyakit sel darah merah letal seperti pada thalassemia,

anemia sel sabit dan defisiensi G6PD terdapat hampir secara eksklusif pada daerah tropis

dan subtropis. Insidens dari mutasi genetik ini pada populas tertentu merefleksikan

adanya keseimbangan antara kematian dini pada penderita homozigot dengan

peningkatan kesehatan pada penderita heterozigot.

Mekanisme proteksi terhadap malaria pada penderita trait thalassemia belum

jelas. Sel Hb F telah didemonstrasikan dapat menghambat pertumbuhan parasit malaria,

dan, berdasarkan tingginya level Hb F tersebut pada bayi dengan trait thalassemia-β,

malaria serebral fatal yang diketahui dapat menyebabkan kematian pada bayi tersebut

dapat dicegah. Sel darah merah pada penderita Penyakit Hb H juga memiliki semacam

efek supresif terhadap pertumbuhan parasit. Namun efek ini tidak ditemukan pada

penderita dengan trait thalassemia-α.

d. Klasifikasi Thalassemia dan Presentasi Klinisnya

Saat ini dikenal sejumlah besar sindrom thalasemia; masing-masing melibatkan

penurunan produksi satu atau lebih rantai globin, yang membentuk bermacam-macam

jenis Hb yang ditemukan pada sel darah merah. Jenis yang paling penting dalam praktek

klinis adalah sindrom yang mempengaruhi baik atau sintesis rantai α maupun β.

Thalassemia-α

Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin-α banyak ditemukan

di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin-α

menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-α pada individu

normal, dan empat bentuk thalassemia-α yang berbeda telah diketahui sesuai dengan

delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini.

Genotip Jumlah gen α Presentasi

Klinis

Hemoglobin Elektroforesis

Saat Lahir > 6 bulan

αα/αα 4 Normal N N-α/αα 3 Silent carrier 0-3 % Hb N

Barts--/αα atau –α/-α

2 Trait thal-α 2-10% HbBarts

N

--/-α 1 Penyakit Hb H

15-30% Hb Bart

Hb H

--/-- 0 Hydrops fetalis

>75% Hb Bart

-

Tabel 1. Thalassemia-α

Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Bart’s = γ4, HbH = β4

- Silent Carrier Thalassemia-α

Merupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukan

secara kebetulan diantara populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika. Seperti telah

dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen α yang terletak pada kromosom 16.

Pada tipe silent carrier, salah satu gen α pada kromosom 16 menghilang,

menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis, hanya

ditemukan adanya jumlah eritrosit yang rendah dalam beberapa pemeriksaan.

Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis

Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga dicari akan adanya

kelainan hematologi pada anggota keluarga ( misalnya orangtua) untuk mendukung

diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan

adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang

cukup kuat menuju diagnosis thalasemia.

- Trait Thalassemia-α

Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang

rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen α pada satu kromosom 16 atau satu

gen α pada masing-masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di Asia Tenggara,

India dan Timur Tengah.

Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4) dapat ditemukan

pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb

A2 dan HbF secara khas normal.

Gambar 4. Thalassemia alpha menurut hukum Mendel

- Penyakit Hb H

Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin α, merepresentasikan

thalassemia-α intermedia, dengan anemia sedang sampai berat, splenomegali, ikterus dan

jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang diwarnai

dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah yang diinklusi oleh rantai

tetramer β (Hb H) yang tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga

menampilkan gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.

Gambar 5. Pewarnaan supravital pada sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H yang

menunjukkan Heinz-Bodies

- Thalassemia-α Mayor

Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen globin-α,

disertai dengan tidak ada sintesis rantai α sama sekali. Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2

semuanya mengandung rantai α, maka tidak satupun dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (γ4)

mendominasi pada bayi yang menderita dan karena γ4 memiliki afinitas oksigen yang

tinggi, maka bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah

kecil Hb embrional normal (Hb Portland = ζ2γ2) yang berfungsi sebagai pengangkut

oksigen.

Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir

hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan gagal

jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan manajemen

neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan transfusi.

Thalassemia-β

Sama dengan thalassemia-α, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalassemia-β;

antara lain :

- Silent Carrier Thalassemia-β

Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang

rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu thalassemia-

β+. Bentuk silent carrier thalassemia-β tidak menimbulkan kelainan yang dapat

diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika diwariskan

bersama-sama dengan gen untuk thalassemia-β°, menghasilkan sindrom thalassemia

intermedia.

Gambar 6. Thalassemia beta menurut Hukum Mendel

- Trait Thalassemia-β

Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis

Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, Hb F atau keduanya.

Individu dengan ciri (trait) thalassemia sering didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi

besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama waktu yang

panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait thalassemia-β mempunyai peningkatan

Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%).

Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%.

Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan

kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili thalassemia tipe δβ.

- Thalassemia-β Yang Terkait Dengan Variasi Struktural Rantai β

Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalassemia media hingga seberat

thalassemia-β mayor.

Ekspresi gen homozigot thalassemia (β+) menghasilkan sindrom mirip anemia

Cooley yang tidak terlalu berat (thalassemia intermedia). Deformitas skelet dan

hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka biasanya bertahan

pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.

Kebanyakan bentuk thalassemia-β heterozigot terkait dengan anemia ringan.

Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur.

Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis, dan

seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi biasanya tidak

mencolok dan tidak spesifik untuk thalassemia. MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH

juga rendah (<26 pg). Penurunan ringan pada ketahanan hidup eritrosit juga dapat

diperlihatkan, tetapi tanda hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau

meningkat.

- Thalassemia-β° Homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor)

Bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan kedua

kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini untuk mencegah

kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan oleh anemia. Tanpa

transfusi, 80% penderita meninggal pada 5 tahun pertama kehidupan.

Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima

transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik disumsum

tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis

mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan

bentuk wajah yang khas.

Gambar 7. Deformitas tulang pada thalassemia beta mayor (Facies Cooley)

Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat kekuningan.

Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis. Pada

penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan

ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder.

Gambar 8. Splenomegali pada thalassemia

Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau tidak

terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang disebabkan oleh

siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia dan gagal

jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering merupakan

kejadian terminal.

Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalassemia-β° homozigot yang tidak

ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat, banyak

ditemukan poikilosit yang terfragmentasi aneh (sel bizarre) dan sel target. Sejumlah besar

eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi. Inklusi

intraeritrositik yang merupakan presipitasi kelebihan rantai α, juga terlihat pasca

splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL kecuali mendapat transfusi.

Kadar serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity).

Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang sangat tinggi dalam

eritrosit.

e. Stadium Thalassemia

Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan jumlah

kumulatif transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala

yang melibatkan kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai terapi

khelasi pada pasien dengan thalassemia-β mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien

dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu :

1. Stadium I

Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit Packed Red Cells

(PRC). Penderita biasanya asimtomatik, pada echokardiogram (ECG) hanya

ditemukan sedikit penebalan pada dinding ventrikel kiri dan elektrokardiogram

(EKG) dalam 24 jam normal.

2. Stadium II

Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit PRC dan memiliki

keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan penebalan dan dilatasi pada dinding

ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan ventricular abnormal pada EKG

dalam 24 jam.

3. Stadium III

Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif, menurunnya fraksi

ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam ditemukan pulsasi premature dari atrial

dan ventrikular.

f. Terapi

Penderita trait thalassemia tidak memerlukan terapi ataupun perawatan lanjut

setelah diagnosis awal dibuat. Terapi preparat besi sebaiknya tidak diberikan kecuali

memang dipastikan terdapat defisiensi besi dan harus segera dihentikan apabila nilai Hb

yang potensial pada penderita tersebut telah tercapai. Diperlukan konseling pada semua

penderita dengan kelainan genetik, khususnya mereka yang memiliki anggota keluarga

yang berisiko untuk terkena penyakit thalassemia berat.

Penderita thalassemia berat membutuhkan terapi medis, dan regimen transfusi

darah merupakan terapi awal untuk memperpanjang masa hidup. Transfusi darah harus

dimulai pada usia dini ketika anak mulai mengalami gejala dan setelah periode

pengamatan awal untuk menilai apakah anak dapat mempertahankan nilai Hb dalam

batas normal tanpa transfusi.

- Transfusi Darah

Transfusi darah bertujuan untuk mempertahankan nilai Hb tetap pada level 9 - 9.5

gr/dL sepanjang waktu. Pada pasien yang membutuhkan transfusi darah reguler, maka

dibutuhkan suatu studi lengkap untuk keperluan pretransfusi. Pemeriksaan tersebut

meliputi fenotip sel darah merah, vaksinasi hepatitis B (bila perlu), dan pemeriksaan

hepatitis. Darah yang akan ditransfusikan harus rendah leukosit, 10-15 mL/kg PRC

dengan kecepatan 5 mL/kg/jam setiap 3-5 minggu biasanya merupakan regimen yang

adekuat untuk mempertahankan nilai Hb yang diinginkan. Pertimbangkan pemberikan

asetaminofen dan difenhidramin sebelum transfusi untuk mencegah demam dan reaksi

alergi.

Komplikasi Transfusi Darah

Komplikasi utama dari transfusi adalah yang berkaitan dengan transmisi bahan

infeksius ataupun terjadinya iron overload. Penderita thalassemia mayor biasanya

lebih mudah untuk terkena infeksi dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan

transfusi. Beberapa tahun lalu, 25% pasien yang menerima transfusi terekspose virus

hepatitis B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah jauh berkurang.

Virus Hepatitis C (HCV) merupakan penyebab utama hepatitis pada remaja usia di

atas 15 tahun dengan thalassemia. Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat

menyebabkan demam dan enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya

mereka yang mendapat terapi khelasi dengan Deferoksamin (DFO). Demam yang

tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan Gentamisin dan Trimetoprim-

Sulfametoksazol.

- Terapi Khelasi (Pengikat Besi)

Apabila diberikan sebagai kombinasi dengan transfusi, terapi khelasi dapat

menunda onset dari kelainan jantung dan, pada beberapa pasien, bahkan dapat mencegah

kelainan jantung tersebut.

Chelating agent yang biasa dipakai adalah DFO yang merupakan kompleks

hidroksilamin dengan afinitas tinggi terhadap besi. Rute pemberiannya sangat penting

untuk mencapai tujuan terapi, yaitu untuk mencapai keseimbangan besi negatif (lebih

banyak diekskresi dibanding yang diserap). Karena DFO tidak diserap di usus, maka rute

pemberiannya harus melalui parenteral (intravena, intramuskular, atau subkutan). Dosis

total yang diberikan adalah 30-40mg/kg/hari diinfuskan selama 8-12 jam saat pasien tidur

selama 5 hari/minggu.

- Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)

TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini

diketahui. Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya hepatomegali,

fibrosis portal dan terapi khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan.

Prognosis bagi penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%, sedangkan

pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%. Meskipun transfusi darah

tidak diperlukan setelah transplantasi sukses dilakukan, individu tertentu perlu terus

mendapat terapi khelasi untuk menghilangkan zat besi yang berlebihan. Waktu yang

optimal untuk memulai pengobatan tersebut adalah setahun setelah TSSH. Prognosis

jangka panjang pasca transplantasi, termasuk fertilitas tidak diketahui. Biaya jangka

panjang terapi standar diketahui lebih tinggi daripada biaya transplantasi. Kemungkinan

kanker setelah TSSH juga harus dipertimbangkan.

- Terapi Bedah

Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan pada

pasien dengan thalassemia. Limpa diketahui mengandung sejumlah besar besi nontoksik

(yaitu fungsi penyimpanan). Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan

distribusi besi. Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan

melakukan splenektomi.. Limpa berfungsi sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik,

sehingga melindungi seluruh tubuh dari besi tersebut. Pengangkatan limpa yang terlalu

dini dapat membahayakan. Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa menjadi

hiperaktif menyebabkan penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan

demikian meningkatkan kebutuhan transfusi darah, menghasilkan lebih banyak

akumulasi besi.

Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200-250

mL/kg PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat

menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30%.

Gambar 9. Splenektomi

Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak prosedur sekarang

dilakukan dengan laparoskopi. Biasanya, prosedur ditunda bila memungkinkan sampai

anak berusia 4-5 tahun atau lebih. Pengobatan agresif dengan antibiotik harus selalu

diberikan untuk setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah

Aspirin setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi lebih dari 600.000 /

μL pasca splenektomi.

- Diet

Pasien dianjurkan menjalani diet normal dengan suplemen sebagai berikut : asam

folat, asam askorbat dosis rendah dan alfa-tokoferol. Sebaiknya zat besi tidak diberikan,

dan makanan yang kaya akan zat besi juga dihindari. Kopi dan teh diketahui dapat

membantu mengurangi penyerapan zat besi di usus.

g. Skrining

Dapat dilakukan skrining premarital dengan menggunakan pedigree. Atau bisa

juga dilakukan pemeriksaan terhadap setiap wanita hamil berdasar ras, melalui ukuran

eritrosit, kadar Hb A2 (meningkat pada thalassemia-β). Bila kadarnya normal, pasien

dikirim ke pusat yang bisa menganalisis rantai α.

h. Prognosis

Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Seperti

dijelaskan sebelumnya, kondisi klinis penderita thalassemia sangat bervariasi dari ringan

bahkan asimtomatik hingga berat dan mengancam jiwa.

DAFTAR PUSTAKA

Herman, Dicky Pribadi. Pediatrik Praktis Edisi 3. Bandung. 2007.

Risan, Nelly Amalia, dkk. Pedoman Diagnosis dan Terapi Ilmu Kesehatan Anak. Bandung :

Ilmu kesehatan Anak UNPAD. 2005.

Hoffbrand,A. Kapita Selekta Hematologi. Jakarta: EGC. 2005.

Robbins,dkk. Buku Ajar Patologi. Edisi 7. Jakarta: EGC. 2007.