VIRUS & TERAPI ANTIVIRUSazalia arif - fkui

VirusesObligate intracellular parasitesConsist of a core genome in a protein shell and some are surrounded by a lipoproteinlack a cell wall and cell membranedo not carry out metabolic processesReplication depends on the host cell machinery

Siklus hidup virus pada sel hostadsorpsi virus ke sel (pengikatan, attachment)& penetrasi virus ke seluncoating (dekapsidasi)transkripsi tahap awal, translasi tahap awalreplikasi genom virustranskripsi tahap akhirassembly virus dan pelepasan virus

Sites of Drug Action

Analog purin/pirimidin;Reverse transcriptase inhibitorGambar Siklus hidup & Tempat kerja utama obat pada replikasi virus.

VIRUS DNAVirus DNASintesis DNA viralSintesis mRNA viralSintesis proteinEnzim dan protein viralAssembly virionPelepasan virus baruDNA polimeraseDiblok oleh asiklovir,dll

VIRUS DNADNA polimerase virus di hambat oleh asiklovir, vidarabin, foskarnet, gansiklovir

Virus DNA : virus herpes (herpes, chicken pox), adenovirus (konjungtivitis, sariawan), hepadnavirus (hepatitits B), etc

VIRUS RNAVirus RNAUncoatingRNA viralRNA viralmRNA viralSintesis enzim dan protein viralAssembly virionPelepasan virus baruDiblok oleh amantadinRNA polimeraseDiblok oleh ribavirinDiblok oleh oseltamivir dan zanamivir

VIRUS RNAProses uncoating di hambat oleh AmantadinKonversi dari RNA viral menjadi mRNA (oleh RNA polimerase viral) dihambat oleh RibavirinPelepasan virus baru di hambat oleh oseltamivir dan zanamivirVirus RNA adalah : retrovirus (HIV), orthomyxovirus (influenza), picorna virus (poliomielitis, meningitis), dll

Klasifikasi antivirus1. Antinonretrovirus : - Antivirus untuk herpes - Antivirus untuk influenza - Antivirus untuk HBV dan HCV

2. Antiretrovirus : - Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) - Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI)- Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)- Protease inhibitor (PI)- Viral entry inhibitor

Klasifikasi Antivirus

Klasifikasi antivirusUntuk infeksi sal.pernafasan : amantadin, ribavirin, oseltamivir, zanamivirUntuk virus herpes dan cytomegalovirus (CMV) : asiklovir, sidovir, famsiklovir, gansiklovir, foskarnet, vidarabinUntuk hepatitis B & CUntuk infeksi HIV

Antivirus untuk infeksi trakt. respiratorius (1)Amantadin & Rimantadin- mek. kerja : menghambat proses uncoating virus- indikasi : terbatas untuk virus influenza A- terapi harus diberikan sedini mungkin (< 28 jam setelah onset infeksi)- ES : gastrointestinal ringan, SSP gelisah, sulit konsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan

Amantadin & Rimantadin

Efek neurotoksik amantadin, jika diberikan bersama dgn antihistamin & obat antikoliner /psikotropik, terutama pada usia lanjut.

Dosis :Amantadin : 200 mg/hari (2 x 100 mg kapsul). Rimantadin : 300 mg/hari (2 x 150 mg tablet). Insufisiensi renal: Dosis amantadin di Rimantadin, klirens kreatinin 10 ml/menit

sediaan : kapsul & tablet 100 mg, sirup 50mg/5 mL

Antivirus untuk infeksi trakt. respiratorius (2) Ribavirin- MK : menghambat sintesis mRNA viral

- Indikasi : * infeksi RSV (Respiratory Syncytial Virus) berat pada anak * hepatitis B & C (kombinasi dengan interferon)

- KI : kehamilan

Ribavirin- Dosis : Peroral 800 1200 mg/hari : terapi infeksi HCV (kapsul 200mg); Aerosol (larutan 20 mg/ml) : terapi infeksi RSV.

ES Ribavirin :Aerosol: iritasi konjungtiva yang ringan, ruam, mengi (wheezing) yang bersifat sementara. Sistemik : transien anemia (reversibel), hiperbilirubinemia

Antivirus untuk infeksi trakt. Respiratorius (3) Oseltamivir dan Zanamivir- MK : menghambat neuraminidase viral, yang berguna untuk penglepasan virus baru

- Indikasi : terapi dan pencegahan infeksi virus influenza A dan B

- ES : oseltamivir: mual, muntah, nyeri abdomen (hilang dlm wkt 1-2 hr), sakit kepala; zanamivir: umumnya dapat ditoleransi dengan baik.

Oseltamivir dan Zanamivir Dosis : Zanamivir per inhalasi: 20 mg/hari (2x5 mg, setiap 12 jam) selama 5 hari. Oseltamivir per oral: 150 mg/hari (2x75 mg kapsul, setiap 12 jam) selama 15 hari. Terapi dengan zanamivir atau oseltamivir diberikan seawal mungkin, dalam waktu 48 jam, setelah onset gejala.

Antivirus untuk herpes dan CMV - merupakan antimetabolit (analog purin & pirimidin) yang mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus untuk membentuk senyawa yang dapat menghambat DNA polimerase virus. Enzim kinase sel hospes

Antivirus untuk herpes dan CMV Asiklovir- MK : merupakan analog 2-deoksiguanosin, memiliki efek antivirus setelah dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat.

AsiklovirMek. kerja : menghambat DNA polimerase viralIndikasi : Herpes simplex virus (HSV)-1, HSV-2 (herpes genital), virus Varicella-zosterES : iritasi GIT, iritasi kulit (topikal)Dosis : * Peroral (tablet 400mg, 800mg, kapsul 200mg, suspensi 200mg/5mL): Herpes genital 1000 mg/hari (5x200 mg/hari) Herpes zoster 4000 mg/hari (5x800 mg/hari) * Topikal: krim ophthalmic 3% utk keratitis herpetik krim 5% untuk herpes labialis * Intravena: 30 mg/kgBB/hari Untuk herpes ensefalitis, HSV berat lainnya dan infeksi VZV

Antivirus untuk herpes dan CMV Valasiklovir- dikonversi menjadi asiklovir- Indikasi : HSV, virus varicella-zoster, profilaksis penyakit yang disebabkan CMV

- Dosis : * herpes genitalia 1000mg/hari(2x500mg tablet) * herpes zoster: s/d 3000 mg/hari (3 kali sehari 2 tablet @500 mg)- ES : = asiklovir

Antivirus untuk herpes dan CMV Gansiklovir- Mek. kerja : hambat DNA polimerase, tahap akhir- Indikasi :retinitis CMV (ps AIDS:terapi&prevens)

- Dosis : terapi induksi: IV 10mg/kgBB/hari (tiap 12j) maintenance & prevensi : p.o 3000 mg/hari (3x/hr) terapi lokal CMV retinitis: Implantasi intraokular (intravitreal) 4,5 mg - sediaan : kapsul 250, 500mg, 500mg/vial, 4,5mg/implant

- ES : mielosupresi, pd hewan:karsiniogenik, embriotoksik

Antivirus untuk herpes dan CMV Famsiklovir- dikonversi menjadi pensiklovir (btk aktif)- Indikasi :herpes genital berulang, VZV- Dosis :P.o 750mg 1500mg/hari (3x/hari)- Sediaan : tablet 125mg, 250mg, 500mg

- ES : umumnya dapat ditoleransi dengan baik, dapat juga menyebabkan sakit kepala, diare dan mual. Urtikaria, ruam sering terjadi pada pasien usia lanjut. Pernah juga terdapat laporan halusinasi dan confusional state (kebingungan).

Antivirus untuk herpes dan CMV Foskarnet- Mek. kerja : menghambat DNA dan RNA polimerase- Indikasi : retinitis CMV resisten Gansiklovir- Dosis : Induksi : IV 180 mg/kgBB/hari (3x/hari). maintenance : IV 120mg/kgBB/hari (3x/hari). - Sediaan : hanya IV, 24mg/mL

- ES : Nefrotoksisitas dan hipokalsemia, simtomatik SSP (sakit kepala, tremor, iritabilitas, kejang dan halusinasi)

Antivirus untuk herpes dan CMV Vidarabin- Mek kerja : menghambat DNA polimerase virus- Indikasi : keratokonjungtivitis oleh HSV, ensefalitis HSV- Cara pemberian : hanya IV dan topikal- penggunaanya saat ini telah digantikan oleh asiklovir

Antivirus untuk herpes dan CMV Trifluridin- Mek. kerja : analog pirimidin, menghambat sintesis DNA virus- Indikasi : keratokonjungtivitis oleh HSV- Sediaan : tetes mata topikal (1%) atau krim ophthalmic

- ES: Rasa tidak nyaman saat penetesan obat dan edema palpebra. Jarang terjadi reaksi hipersensitivitas, iritasi, punctata superfisial dan keratopati epitel.

Antivirus untuk herpes dan CMV Sidofovir- Mek. kerja : analog nukleotida,- Indikasi : retinitis CMV ps AIDS, infeksi HSV yang resisten asiklovir, herpes genitalia rekuren - Dosis dan sediaan : IV 5 mg/kgBB/minggu selama 2 minggu pertama, kmdn 5mg/kgBB/ 2 minggu, + hidrasi cukup + probenecid (cegah nefrotoksisitas) Topikal dalam bentuk gel atau krim 1%. - ES : Nefrotoksisik- KI : kehamilan (teratogenik pd studi hewan)

Antivirus untuk herpes dan CMV FOMIVIRSEN - Indikasi : retinitis CMV pada pasien AIDS.- intraokular (intravitreal)

- ES : Iritis terjadi pada 25% pasien, yg dpt diatasi dgn kortikoster topikal. - ESO lain : vitritis, katarak dan peningkatan tekanan intraokular terjadi pada 15 20% pasien.

Antivirus untuk hepatitis Entekavir- Mek. Kerja : menghambat HBV polimerase- Indikasi : hepatitis B kronik- Dosis :po 0.5 mg/hari (perut kosong). Pada pasien yang gagal terapi dgn lamivudin, dosis entekavir ditingkatkan 1,0 mg/hari

- ES : sakit kepala, infeksi saluran nafas atas, batuk, nasofaringitis, fatigue, pusing, nyeri abdomen atas dan mual.

Antivirus untuk hepatitis Ribavirin- MK : menghambat sintesis mRNA viral- Indikasi : * infeksi RSV (Respiratory Syncytial Virus) berat pada anak * hepatitis B & C (kombinasi dengan interferon)- KI : kehamilan

Antivirus untuk hepatitis Lamivudin- Indikasi : Infeksi HBV - Dosis : dewasa : po 100 mg/hari; anak : 1 mg/kgBB meningkat s/d 100 mg/hari Lama terapi : pasien HBeAg (-) 1 thn pasien HBeAg (+) > 1 thn- ES : umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang terjadi seperti fatigue, sakit kepala dan mual.

Antivirus untuk hepatitis Interferon- merupakan sitokin yang memiliki efek antivirus, imunomodulator dan antiproliferatif, yang diproduksi tubuh sbg respon berbagai stimulus

- Ada 3 tipe utama interferon: alfa, beta, gamma Sediaan natural dan rekombinan yang paling banyak digunakan dalam klinis : interferon alfa

InterferonsInterferon AlfaEndogenous proteins induce host cell enzymes that inhibit viral RNA translation and cause degradation of viral mRNA and tRNABind to membrane receptors on cell surfaceMay also inhibit viral penetration, uncoating, mRNA synthesis, translation, virion assembly and release

InterferonsPegylated interferon AlfaA linear or branced polyethylene gylcol (PEG) moiety is attached to covalently to interferonIncreased half-life and steady drug concentrationsLess frequent dosingTx chronic hepatitis C in combination with ribavirin

Interferon- Mek. kerja : menghambat penetrasi virus, sintesis mRNA virus, translasi protein virus, maturasi viral dan pelepasan virusIndikasi : infeksi kronik HBV & HCV (kombinasi dengan ribavirin), sarkoma kaposi pada pasien AIDS

- ES : influenza-like syndrome, mielosupresi, fatigue, leukopenia dan depresi, anoreksia, rambut rontok, gangguan mood, iritabilitas.

InterferonDosis :Infeksi HBV. dewasa : SK/IM, 5juta U/hari (1x/hr) atau 10juta U (3x/minggu); anak : 6juta U/m2, 3x/minggu selama 4 6 bulan. Infeksi HCV. * Interferon -2b monoth/ (3juta U SK/IM, 3x/minggu) * Pegylated-interferon alfa-2a 180 g SK 1x/minggu,selama 48 minggu * Kombinasi Peg-interferon + ribavirin lebih efektif

Pasien HIV: Interferon- 3juta U3x/minggu efektif terapi trombositopenia pada ps HIV yang resistensi thd zidovudin.

Antivirus untuk infeksi HIVKlasifikasi :Transcryptase Inhibitors- Nucleoside reverse transcryptase inhibitors (NRTI), al : zidovudin, lamivudin, zalsitabin, stavudin- Non-nucleoside reverse transcryptase inhibitors (NNRTI), al : nevirapin, efavirensProtease inhibitors (PI)al : saquinavir, ritonavir, indinavir, nelvinavir, amprenavir

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI Reverse transcriptase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral Bekerja pd tahap awal replikasi HIV, shg menghambat tjd infeksi akut sel yang rentan, tp hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Indikasi : infeksi HIV (HIV-1 dan HIV-2)Untuk menjadi aktif, harus mengalami fosforilasi oleh enz. sel hospes di sitoplasma.Monoterapi atau kombinasi 2 macam obat, namun lebih berguna jika NRTI merupakan komponen dari regimen 3 atau 4 macam obat

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (1) Zidovudin- Mek. kerja : inhibisi reverse transcryptase viral, sehingga menghentikan pembentukan rantai DNA viral- Indikasi : infeksi HIV- Dosis dan sediaan : p.o 600 mg/hari. Kaps 100mg, tab 300mg, syr 50mg/mL. - ES : anemia, neutropenia, sakit kepala, mual.

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (2) Lamivudin- MK : menghentikan pbtk rantai DNA viral- Indikasi : infeksi HIV dan Hepatitis B Virus- Dosis: p.o 300 mg/hari. Untuk terapi HIV, lamivudin dpt dikombinasikan dgn zidovudin. Atau zidovudin dan abacavir. - Sediaan: tablet 150,300mg,larutan 10 mg/mL Tab kombinasi : 150mg lamivudin + 300mg zidovudin- ES : Pernah dilaporkan asidosis laktat & hepatomegali dgn steatosis. ESO lain adalah sakit kepala dan mual.

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (3) Zalcitabin- Mek. kerja : menghentikan pbtk rantai DNA virus- Indikasi: Infeksi HIV, t.u yg tdk respons thd zidovudin, dlm kombinasi + anti-HIV lainnya (bukan didanosin). - Dosis: p.o 2.25 mg/hari (3X1tab 0,75mg)- ES : Neuropati perifer, stomatitis, ruam dan pankreatitis

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (4) Stavudin- MK : menghentikan pbtk rantai DNA virus - Indikasi: Infeksi HIV, tu HIV tingkat lanjut, kombinasi dengan anti-HIV lainnya- Dosis : p.o 80mg/hari (2x1 kaps 40mg)

- ES: Neuropati perifer.Pernah dilaporkan asidosis laktat, pe enz. transaminase sementara. ESO lain: yg sering adalah sakit kepala, mual dan ruam.

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (5) Didanosin- Mek kerja : menghentikan pbtk rantai DNA virus- Indikasi : Infeksi HIV, tu HIV tingkat lanjut, kombinasi dgn anti-HIV lain.- Dosis : p.o 400 mg/hari (dosis tunggal / terbagi) tablet dan kapsul salut enterik- ES : Diare, pankreatitis, neuropati perifer.

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (1)- Mek. kerja: menghambat aktivitas enzim reverse transkriptase dgn berikatan ditempat yang dekat tempat aktif enzim.- NNRTI tidak melalui fosforilasi untuk menjadi bentuk aktif- NNRTI hanya aktif terhadap HIV-1- Semua senyawa NNRTI dimetabolisme oleh sitokrom P450 sehingga cenderung berinteraksi dengan obat lain

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (2) Nevirapin- Indikasi : Infeksi HIV-1, kombinasi anti-HIV lainnya, terutama NRTI. - Dosis : po 200 mg/hari selama 14 hari I kemudian 400 mg/hari (2x/hari) - Sediaan : tablet 200 mg, suspensi 50mg/5mL

- ES: Ruam, demam, fatigue, sakit kepala, somnolens, mual & pe enz. hati.

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (3) Efavirens- Indikasi : = Nevirapin- Dosis : po 600 mg/hari, 1x/hari (sebelum tidur utk memperbaiki ES SSP) - Sediaan : tablet 600 mg- ES : Sakit kepala, pusing, mimpi buruk, sulit berkonsentrasi dan ruam.

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (4) Delavirdin- Dosis : po 1200 mg/hari (2 tablet 200 mg 3 X sehari). - ES : Ruam, peningkatan tes fungsi hati. Pernah dilaporkan menyebabkan neutropenia.

Antivirus untuk infeksi HIV Protease inhibitor (1) Saquinavir- Mek. kerja : menghambat HIV protease- Indikasi : infeksi HIV (tipe 1 dan 2)- Dosis : po 3600mg/hari (6 soft gel capsule 200mg, 3x/hari) atau 1800mg/hari (3 hard gel capsules 200mg, 3x/hari), diberikan bersama dengan makanan. Kombinasi dengan RTI efek sinergistik- ES : Diare, mual, nyeri abdomen.

Antivirus untuk infeksi HIV Protease inhibitor (2) Indinavir- Dosis : po 2400 mg/hari (2 kapsul 400 mg setiap 8 jam, dimakan dalam keadaan perut kosong, + hidrasi (min 1.5 L air/hari). - ES : Mual, pe bilirubin, batu ginjal. Ritonavir- Dosis : po 1200 mg/hari (6 kapsul 100 mg, 2X/hari bersama dengan makanan). - ES : Mual, muntah, diare.

Antivirus untuk Avian InfluenzaEtiologi : AI H5N1 genotipe zPenularan : hewan manusia manusia manusia ?Penanganan :- Prevensi : vaksinasi ? Antivirus profilaktik?- Terapi Antivirus : oseltamivir (tamiflu)- Koordinasi antar instansi

Tabel Beberapa contoh antivirus : mekanisme kerja dan spektrum antivirusnya

SenyawaMekanisme kerjaSpektrum antivirusYang telah disetujui1Kemungkinan2Asiklovir Dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat, yang menghambat DNA polimerase virus. Herpes simplex, varicella-zoster, sitomegalovirus Epstein-Barr, herpes B (herpes simiac)Valasiklovir Sama dengan asiklovir Herpes simplex, varicella-zoster, sitomegalovirus Gansiklovir Dimetabolisme menjadi gansiklovir trifosfat, yang menghambat DNA polimerase virus Sitomegalovirus Herpes simplex, varicella zoster, Epstein-Barr, human herpesvirus 8, herpes B Pensiklovir Dimetabolisme menjadi pensiklovir trifosfat yang menghambat DNA polimerase virus Herpes simpleks Famsiklovir Sama dengan pensiklovir Herpes simpleks, varicella zoster Hepatitis B Foscarnet Menghambat DNA polimerase virus dan reverse transcriptase pada tempat ikatan pirofosfat Sitomegalovirus, herpes simpleks dan varicella zoster yang resisten terhadap asiklovir Human herpesvirus 8, HIV-1

Ribavirin Mengganggu mRNA virus Demam Lassa, hantavirus, Respiratory Synctytial Virus (RSV), hepatitis C (pada kasus kronik dalam kombinasi dengan interferon alfa) Parainfluenza, influenza A dan B, cacar air, hantavirusLamivudin Hambatan DNA polimerase dan reverse transcriptase virus Hepatitis B (kronik), HIV-1 AmantadinHambatan kanal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel Influenza A Rimantadin Hambatan kanal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel Influenza A Interferon alfa Induksi enzim seluler yang mengganggu sintesis protein virus Hepatitis B dan C, human herpesvirus 8, papillomavirus Hepatitis D NRTI Menghentikan perpanjangan rantai DNA virus, dengan cara bergabung pada ujung 3 rantai DNA virus HIV (dan retrovirus lain)NNRTI Menghambat HIV-1 reverse transriptase melalui interaksi dengan allosteric pocket site. HIV-1