I. PENDAHULUAN

Menstruasi merupakan gejala fisiologis yang secara periodik dialami oleh setiap wanita usia reproduksi. Proses menstruasi dipengaruhi oleh berbagai faktor diantaranya faktor hormonal, anatomi dan psikis. Apabila terjadi gangguan pada salah satu atau lebih faktor-faktor tersebut dapat mengakibatkan gangguan dalam siklus menstruasi.Kelainan haid merupakan masalah fisik atau mental yang mempengaruhi siklus menstruasi, menyebabkan nyeri, perdarahan yang tidak biasa yang lebih banyak atau sedikit, terlambatnya menarche atau hilangnya siklus menstruasi tertentu.1 Gangguan menstruasi yang terjadi dapat berupa gangguan lama siklus menstruasi seperti polimenorrhea dan oligomenorrhea, volume darah yang dikeluarkan sewaktu menstruasi seperti hipermenorea, hipomenorrhea dan perdarahan bercak (spotting), beserta gejala-gejala yang menyertai menstruasi seperti dismenorrea dan Premenstrual syndrome itu sendiri yang mengganggu aktifitas sehari-hari.Untuk negara Indonesia, rata-rata wanita mengalami menstruasi di usia 12-14 tahun. Insidensi amenorrhoea primer di negara Indonesia (dimana wanita gagal mencapai menstruasi pertama pada usia 16 tahun atau lebih atau tidak adanya tanda seksual sekunder sampai usia 14 tahun atau lebih) mencapai 2,5%. Sementara insidensi terjadinya amenorrhoea sekunder mencapai 1-5%.10 Amenorrhea mempengaruhi sekitar 5% sampai 7% wanita menstruasi setiap tahunnya (Popat). Prevalensinya tidak bervariasi pada perbedaan ras dan berkorespondensi dengan prevalensi penyakit kausatifnya. Dysmenorrhea primer, atau kramp menstruasi dan nyeri tanpa penyakit panggul, bisa mepengaruhi wanita menstruasi sebanyak 50% dan biasanya bermanifestasi dalam beberapa tahun pertama dari onset (Calis). Dysmenorrhea sekunder, nyeri menstruasi disebabkan oleh penyakit atau patologi yang mendasarinya, ditemukan pada 5% sampai 7% wanita menstruasi(Popat) dan paling sering rekuren pada wanita usia 30 dan 45 tahun(Cails). Sepuluh sampai dua puluh persen dari seluruh wanita yang menstruasi mengalami menorrhagia; kebanyakan adalah usia lebih dari 30 tahun (Shaw).Pada referat ini akan dibahas tentang berbagai kelainan haid beserta etiologi dan penanganannya sehingga diharapkan dapat menambah wawasaan kita tentang kelainan haid.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. Siklus Menstruasi1. Aspek Neuroendokrin Dalam Siklus MenstruasiDalam proses ovulasi hubungan hipotalamus, hipofisis, dan ovarium (hypothalamic-pituitary-ovarian axis) memegang peranan yang penting. Menurut teori neurohormonal, hipotalamus mengawasi sekresi human gonadotropin oleh adenohipofisis melalui sekresi neurohormon yang disalurkan ke sel-sel adenohipofisi melalui sirkulasi portal yang khusus. 1 Perubahan-perubahan hormon sepanjang siklus menstruasi disebabkan oleh mekanisme umpan baik (feedback mechanism) antara hormone steroid dan hormone gonadotropin. 2,1HipotalamusHipotalamus terletak di dasar otak tepat diatas kiasma optikum dan dibawah ventrikel ketiga. Hipotalamus berhubungan langsung dengan kelenjar hipofisis dan merupakan bagian dari otak sebagai sumber dari sekresi hipofisis. Secara anatomis hipotalamus dibagi menjadi tiga zona, yaitu periventrikuler, medial dan lateral. Selanjutnya setiap zona dibagi lagi menjadi struktur yang dikenal sebagai nucleus, yang masing-masing nucleus memiliki tipe sel saraf yang sama. 2,3 Hipotalamus bukan merupakan struktur yang terisolasi di dalam susunan saraf pusat, hipotalamus memiliki hubungan yang luas dengan daerah lain di otak. Hipotalamus merupakan sumber dari seluruh produksi hormon neruohipofise. 3Diketahui adanya beberapa mekanisme umpan balik (feedback mechanism) pada hipotalmus, yang dikenal sebagai mekanisme umpan balik panjang, pendek dan sangat pendek. Mekanisme umpan balik yang panjang terdiri dari input endokrin dari hormin sirkulasi, seperti umpan balik androgen dan estrogen terhadap reseptor steroid yang terdapat pada hipotalamus. Hormon hipofisis juga akan memberikan efek umpan balik pada hipotalamus melalui mekanisme umpan balik yang pendek, sedangkan sekresi hipotalamus sendiri juga akan memberikan efek umpan balik yang sangat pendek terhadap hipotalamus itu sendiri. 3 Hormon yang dihasilkan hipotalamus merupakan releasing factor bagi hipofisis, yaitu: 1,2,3a. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), yang mengatur sekresi dari luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH).b. Corticotropin--releasing hormone (CRH), yang mengatur pelepasan adrenocorticotropin hormone (ACTH).c. Growth hormone--releasing hormone (GHRH), yang mangatur pelepasan growth hormone (GH).d. Thyrotropin-releasing hormone (TRH), yang mengatur sekresi thyroid-stimulating hormone (TSH).

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) merupakan faktor pengatur sekresi gonadotropin. Merupakan dekapeptida yang dihasilkan oleh badan sel di nucleus arkuata hipotalamus. Secara embriologi, sel neuron ini berasal dari celah optic yang selanjutnya bermigrasi. Axon kemudian membawa GnRH dan berakhir di pembuluh darah portal di eminensia medialis, dimana kemudian GnRH disekresi untuk kemudian disalurkan ke hipofisis anterior. 3GnRH merupakan hormone yang paling unik, dimana hormone ini secara simultan merangsang sekresi dari dua hormon, yaitu FSH dan LH. Selain itu GnRH disekresi dalam bentuk pulsatil dan pelepasan GnRH secara pulsatil ini mempengaruhi pelepasan dua hormon gonadotropin. Sekresi pulsatil GnRH secara kontinu sangat diperlukan karena GnRH memiliki waktu paruh yang sangat pendek (2-4 menit). Sekresi pulsatil dari GnRH bervariasi baik frekuensi maupun amplitudonya pada siklus menstruasi. Fase folikuler ditandai dengan sekresi GnRH yang lebih sering dengan amplitudo pulsasi yang kecil. Selama fase luteal, terdapat pemanjangan interval antara pulsasi dan terjadi penurunan amplitudo. Variasi dari frekuensi dan amplitudo pulsasi bertanggung jawab terhadap jumlah sekresi gonadotropin dari hipofisis, walaupun pengaruh hormonal dari hipofisis akan mengatur kembali efek dari GnRH. 2,3HipofisisHipofisis merupakan kelenjar kecil yang terletak di sela tursika, dan dihubungkan dengan hipotalamus oleh tangkai hipofisis. (Guyton) Hipofisis dibagi menjadi 3 lobus, yaitu : lobus anterior, intermediet dan posterior. Lobus anterior hipofisis (adenohipofisis) merupakan struktur yang sedikit berbeda dari lobus posterior hipofisis (neurohipofisis), dimana memiliki ekstensi langsung ke hipotalamus. Adenohipofisis secara embriologi berasal dari lipatan kantung Rathkes. (novak) Sedangkan hipofisis anterior berasal dari penonjolan hipotalamus. 2Sel spesifik dari hipofisis anterior diklasifikasikan berdasarkan pola pewarnaan hematoxyllin dan eosin. Sel asidofil terutama mensekresi Gonadotropin Hormone (GH, yaitu FSH dan LH) dan prolaktin dan, pada beberapa bagian, menghasilkan ACTH. Gonadotropin disekresi oleh sel basofilik dan TSH dihasilkan oleh sel kromofob. 3Hampir semua sekresi kelenjar hipofisis diatur baik oleh hormone atau sinyal saraf yang berasal dari hipotalamus. Sekresi kelenjar hipofisis posterior diatur oleh sinyal-sinyal saraf yang berasal dari hipotalamus dan berakhir pada hipofisis posterior. Sebaliknya, sekresi kelenjar hipofisis anterior diatur oleh hormone GnRH yang disekresikan ke dalam hipotamalus sendiri dan selanjutnya dijalarkan ke hipofisis anterior melalui pembuluh darah porta hipotalamus-hipofisis. 1,3

Gambar 2.1. Mekanisme umpan balik dari aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium (uterus).Hipofifis posterior menghasilkan hormon antidiuretik (ADH), yang mengatur kecepatan ekskresi air ke dalam urin dan dengan cara ini akan membantu mengatur konsentrasi air dalam cairan tubuh, dan hormon oksitosin, yang membantu menyalurkan air susu dari kelenjar payudara ke putting susu selama penghisapan, serta membantu dalam proses persalinan. 2,32. Menstruasi NormalMenstruasi adalah perdarahan secara periodik dan siklik dari uterus, disertai pelepasan (deskuamasi) endometrium. Panjang siklus mentruasi ialah jarak antara tanggal mulainya haid yang lalu dan mulainya haid berikutnya. Panjang siklus menstruasi yang normal atau dianggap sebagai siklus menstruasi yang klasik ialah 28 hari, tetapi variasinya cukup luas. Lama menstruasi biasanya antara 3-5 hari, tetapi kadang bervariasi tiap individu. Jumlah darah yang keluar rata-rata 33,2 16 cc. 5 Siklus menstruasi dibagi menjadi dua bagian yaitu siklus ovarium dan siklus uterus. 32.1. Siklus OvariumOvarium mengalami perubahan-perubahan dalam besar, bentuk dan posisinya sejak bayi dilahirkan hingga masa tua seorang wanita. Di samping itu, terdapat perubahan-perubahan histologik yang disebabkan oleh rangsangan berbagai kelenjar endokrin. 5

Gambar 2.2 Siklus ovarium2.1.2. Fase FolikulerFase folikuler bermula setelah haid. Pada mulanya terdapat peningkatan hormon perangsang folikel (FSH), yang merangsang pertumbuhan dan pematangan folikel-folikel, dan transisi dari frekuensi kadar LH rendah ke yang tinggi. Sintesis dan pelepasan LH dan FSH diatur oleh LH-RH (luteinizing hormome releasing hormone). LH-RH dibuat dalam neuron di hipotalamus, dilepaskan ke dalam pembuluh darah portal hipofisis, dan diangkut oleh aliran akoplasma ke bagian depan kelenjar hipofisis. Rekrutmen folikel terjadi dalam 4 sampai 5 hari pertama fase folikuler, dan pada hari ke 5 sampai 7 terjadi seleksi dari subuah folikel yang dominant. Folikel-folikel yang tersisa bisa mengalami tambahan pertumbuhan yang terbatas tetapi pada akhirnya akan mengalami atresia. Pematangan sebuah folikel yang dominant terjadi antara hari ke 8 dan 12. Folikel yang dominan itu mencapai diameter rata-rata 20mm beberapa hari sebelum lonjakan LH. 2,3,6 Folikel tersebut mengandung sel-sel teka dan sel-sel granulose. Sel-sel teka memiliki reseptor LH dan bereaksi terhadap perangsangan LH dengan memproduksi androgen, terutama androstenedion dan testosterone. Sel-sel granulose, yang terletak di bagian dalam folikel, adalah penghasil utama estrogen. 2,3,6

Gambar 2.3 Pertumbuhan ovum dan proses ovulasiSeringkali ovulasi terjadi antara hari ke-13 dan 15. Fase ovulasi mulai 2 sampai 3 hari sebelum gejolak pertengahan siklus dari LH ketika terjadi peningkatan 17 -estradiol yang sejajar dengan kenaikan kecil dari progesterone, 17-hidroksiprogesteron, dan inhibin. Kenaikan progesterone merefleksikan proses luteinisasi dari sel-sel granulose setelah penambahan dari reseptor-reseptor LH dan yang membuat LH mampu untuk memulai biosintesis dari progesterone dan 17-hidroksiprogesteron. Lonjakan LH dan FSH mulai tiba-tiba dan disertai sementara oleh kadar 17 -estradiol puncak dan permulaan kenaikan yang cepat dari progesterone 12 jam lebih awal. Durasi lonjakan LH berkisar 48 jam. Ovulasi terjadi sekitar 36 jam setelah lonjakan LH dimulai. 3,6Pertumbuhan FolikelPada saat seorang anak perempuan lahir, masing-masing ovum dikelilingi oleh selapis sel-sel granulosa, dan ovum, dengan selubung sel granulosanya disebut folikel primordial. Sepanjang masa kanak-kanak, sel-sel granulosa diyakini berfungsi memberi makanan untuk ovum dan untuk mensekresi faktor yang menghambat pematangan oosit, yang membuat ovum tetap dalam keadaan primordial, menahan ovum sepanjang waktu ini dalam fase profase pembelahan meiosis. Kemudian, sesudah pubertas, bila FSH dan LH dari kelenjar hipofisis anterior mulai disekresikan dalam jumlah besar, seluruh ovarium, bersama dengan folikelnya, akan memulai pertumbuhannya. 2,3

Gambar 2.4. Folikel primordialTahap pertama pertumbuhan folikel berupa pembesaran sedang dari ovum itu sendiri, yang meningkat diameternya menjadi dua sampai tiga kali lipat, kemudian diikuti dengan pertumbuhan lapisan sel-sel granulosa tambahan, dan folikel menjadi apa yang disebut folikel primer. Sekurang-kurangnya beberapa perkembangan ke tahapan ini dapat terjadi walaupun tidak ada FSH dan LH, tetapi perkembangan melebihi titik ini tidak mungkin terjadi tanpa kedua hormon tersebut. 2,3Selama beberapa hari pertama sesudah dimulainya menstruasi, konsentrasi FSH dan LH meningkat dari sedikit menjadi sedang, di mana peningkatan FSH sedikit lebih besar dan lebih awal beberapa hari dari LH. Hormon-hormon, ini, khususnya FSH, dapat mempercepat pertumbuhan 6-12 folikel primer setiap bulan. Efek awalnya adalah proliferasi yang berlangsung cepat dari sel granulosa, menyebabkan lebih banyak sel-sel berbentuk kumparan yang dihasilkan dari interstitium ovarium berkumpul dalam beberapa lapisan di luar sel granulosa, membentuk kelompok sel kedua yang disebut teka. Teka terbagi menjadi dua sublapisan: teka interna, sel-selnua mempunyai karakteristik epitelium yang mirip dengan sel-sel granulosa dan membentuk suatu kemampuan untuk mensekresi hormon steroid, yang mirip dengan kemampuan sel granbulosa untuk mensekresi sejumlah kecil hormon-hormon yang berbeda. Lapisan luar, teka eksterna, berupa kapsul jaringan ikat yang sangat vaskuler. Kapsul ini akan berkembang menjadi kapsul dari folikel yang sedang tumbuh. 2,3

Gambar 2.5. Folikel primerSesudah tahap awal pertumbuhan proliferasi, yang berlangsung selama beberapa hari, massa sel granulosa mensekresi cairan folikular yang mengandung estrogen dalam konsentrasi yang tinggi. Pengumpulan cairan ini menyebabkan munculnya antrum di dalam massa sel granulosa. Sekali antrum sudah terbentuk, sel granulosa dan sel teka berproliferasi lebih cepat, laju kecepatan sekresinya meningkat, dan masing-masing folikel yang tumbuh menjadi folikel antral. 2,3

Gambar 2.6. Folikel antralPertumbuhan awal dari folikel primer menjadi tahap antral dirangsang oleh FSH sendiri. Kemudian peningkatan pertumbuhan secara besar-besaran terjadi di dalam folikel antral, menuju ke arah folikel yang lebih besar yang disebut folikel vesikular. Peningkatan pertumbuhan ini terjadi sebagai berikut: 21. Estrogen disekresikan ke dalam folikel dan menyebabkan sel-sel granulosa membentuk jumlah reseptor FSH yang semakin banyak; keadaan ini menyebabkan suatu efek umpan balik positif karena estrogen membut sel-sel granulosa jauh lebih sensitif terhadap FSH yang disekresikan oleh hipofisis anterior. 22. FSH dari hipofisis dan estrogen bergabung untuk memacu reseptor LH terhadap sel-sel granulosa juga, sehingga LH dapat merangsang sel-sel ini sebagai tambahan terhadap rangsangan oleh FSH dan membentuk peningkatan sekresi folikular yang cepat. 23. Peningkatan jumlah estrogen dari folikel ditambah dengan peningkatan LH dari kelenjar hipofisis anterior bersama-sama bekerja untuk menyebabkan proliferasi sel-sel teka folikular dan juga meningkatan sekresi folikular. Oleh karena itu, sekali folikel antral mulai tumbuh, pertumbuhan lebih lanjut folikel-folikel tersebut terjadi dengan cepat. Diameter ovum sendiri juga masih membesar tiga sampai empat kali lipat lagi, menghasilkan peningkatan diameter total dari awal sampai menjadi 10 kali lipat, atau peningkatan massa sebesar 1000 kali lipat. 2Ketika folikel vesikular membesar, ovum sendiri tetap tertanam di dalam massa sel granulosa yang terletak pada sebuah kutup dari folikel. Ovum bersama dengan sel granulosa di sekelilingnya disebut kumulus ooforus. 1,2,3Setelah pertumbuhan selama satu minggu atau lebih-tetapi sebelum terjadi ovulasi-salah satu dari folikel mulai tumbuh melebihi semua folikel yang lain; sisanya mulai berinvolusi, dan sisa folikel ini dikatakan mengalami atretik. Penyebab atresia masih belum diketahui, tetapi diduga dikarenakan sebagai berikut: satu-satunya folikel yang sangat berkembang daripada folikel yang lain juga menyekresikan lebih banyak estrogen. Lebih jauh lagi, estrogen menyebabkan satu efek umpan balik positif dalam folikel tunggal setempat tersebut karena FSH (1) meningkatkan proliferasi sel granulosa dan sel teka, yang menimbulkan produksi estrogen lebih lanjut dan siklus proliferasi sel yang baru, dan (2) kombinasi dari FSH dan estrogen menyebabkan peningkatan jumlah reseptor FSH dan LH pada sel-sel granulosa dan lebih banyak pada sel-sel teka, sehingga menghasilkan suatu siklus umpan balik positif yang lain Efek-efek ini bersama-sama akan menyebabkan suatu ledakan peningkatan kecepatan sekresi cairan dan hormon dalam folikel yang berkembang dengan cepat ini. Pada waktu yang sama, sejumlah besar estrogen yang berasal dari folikel ini bekerja pada hipotalamus untuk lebih menekan kecepatan sekresi FSH oleh kelenjar hipofisis anterior, diyakini dengan cara ini dapat menghambat pertumbuhan dari folikel-folikel yang kurang berkembang, yang belum memulai rangsangan umpan balik positifnya sendiri. Oleh karena itu, folikel yang paling besar dapat melanjutkan pertumbuhannya karena pengaruh efek-efek umpan balik positif intrinsik yang dimilikinya sementara semua folikel yang lain berhenti tumbuh, dan berinvolusi. 1,2,3 Proses atresia ini penting karena hanya membuat satu folikel tumbuh sampai cukup besar untuk berovulasi. Folikel tunggal tersebut mencapai ukuran 1 sampai 1,5 cm pada saat ovulasi dan disebut sebagai folikel yang matang. 2

Gambar 2.7. Folikel yang matang

OvulasiLH diperlukan untuk pertumbuhan akhir dari folikel dan ovulasi. Tanpa hormon ini, bahkan walaupun FSH tersedia dalam jumlah besar, folikel tidak akan berkembang ke tahap ovulasi. 2Sekitar dua hari sebelum ovulasi, laju kecepatan sekresi LH oleh kelenjar hipofisis anterior meningkat dengan pesat, menjadi 6 sampai 10 kali lipat dan mencapai puncaknya 16 jam sebelum ovulasi. FSH juga meningkat kira-kira dua sampai tiga kali lipat pada saat yang bersamaan, dan kedua hormon ini akan bekerja secara sinergistik untuk mengakibatkan pembengkakan folikel yang berlangsung cepat selama beberapa hari sebelum ovulasi. LH juga mempunyai efek khusus terhadap sel granulosa dan sel teka, yang mengubah kedua jenis sel tersebut menjadi lebih bersifat sel yang mensekresikan progesteron dan sedikit mensekresikan estrogen. Oleh karena itu, sekresi estrogen mulai menurun kira-kira 1 hari sebelum ovulasi, sementara sejumlah kecil progesteron mulai disekresikan. 2,3Pada lingkungan dimana terjadi folikel yang berlangsung cepat, berkurangnya sekresi estrogen sesudah fase sekresi estrogen yang berlangsung lama, dan dimulainya sekresi progesteron, terjadi ovulasi. 2,3Sekresi LH dalam jumlah besar menyebabkan sekresi hormon-hormon steroid folikular dengan cepat, yang mengandung sejumlah kecil progesteron untuk pertama kalinya. Dalam waktu beberapa jam akan berlangsung dua peristiwa yang diperlukan untuk ovulasi: 2 Teka eksterna (kapsul folikel) mulai melepaskan enzim proteolitik dari lisosim yang mengakibatkan pelarutan dinding kapsul dan akibatnya yaitu melemahnya dinding, menyebabkan makin membengkaknya seluruh folikel dan degenerasi dari stigma. 2 Secara bersamaan, akan terjadi pertumbuhan pembuluh darah baru yang berlangsung cepat ke dalam dinding folikel, dan pada saat yang sama, prostaglandin akan disekresi dalam jaringan folikular. 2Kedua efek ini selanjutnya akan mengakibatkan transudasi plasma ke dalam folikel, yang juga berperan pada pembengkakan folikel. Beberapa saat sebelum ovulasi, dinding luar folikel yang menonjol akan membengkak dengan cepat, dan daerah kecil pada bagian tengah kapsul, yang disebut stigma, akan menonjol. Dalam waktu 30 menit kemudian, cairan mulai mengalir dari folikel melalui stigma. Sekitar 2 menit kemudian, ketika folikel menjadi lebih kecil karena kehilangan cairannya, stigma akan robek cukup besar, dan cairan yang lebih kental yang terdapat di bagian tengah folikel mengalami evaginasi keluar ke dalam abdomen. Cairan kental ini membawa ovum bersamanya, yang dikelilingi oleh beberapa ratus sel granulosa kecil yang disebut korona radiata. 2,,3

Gambar 2.8. OvulasiOvulasi pada wanita yang mempunyai siklus seksual normal 28 hari, terjadi 14 hari sesudah terjadinya menstruasi. 1,2,32.1.3. Fase LutealSelama beberapa jam pertama sesudah ovum dikeluarkan dari folikel, sel-sel granulosa dan teka interna yang tersisa berubah dengan cepat menjadi sel lutein. Diameter sel ini membesar dua kali atau lebih dan terisi dengan inklusi lipid yang memberi tampilan kekuningan. Proses ini disebut luteinisasi, dan seluruh massa dari sel bersama-sama disebut sebagai korpus luteum. Suatu suplai vaskular yang berkembang baik juga tumbuh ke dalam korpus luteum. 2,3Sel-sel granulosa dalam korpus luteum mengembangkan sebuah retikulum endoplasmik halus yang luas, yang akan membentuk sejumlah besar hormon progesteron dan estrogen tetapi lebih banyak progesteron. Sel-sel teka terutama lebih membentuk hormon androgen, androstendion dan testosteron daripada hormon seks wanita. Akan tetapi, sebagian besar hormon tersebut akan dikonversi oleh sel-sel granulosa menjadi hormon-hormon wanita. 2Pada wanita normal, diameter korpus luteum tumbuh menjadi kira-kira 1,5cm, tahap perkembangan ini dicapai dalam waktu kira-kira 7 sampai 8 hari setelah ovulasi, menjadi pada yang disebut korpus albikans; selama beberapa minggu korpus albikan akan digantikan oleh jaringan ikat. 2,3Perubahan sel-sel granulosa dan sel teka menjadi sel lutein sangat bergantung pada LH yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior. Luteinisasi sel-sel granulosa juga bergantung pada pengeluaran ovum dari folikel. Sebuah hormon setempat yang masih belum ditemukan pada cairan folikel, yang disebut faktor penghambat luteinisasi, berfungsi menahan proses luteinisasi sampai sesudah ovulasi. Karena alasan inilah, korpus luteum tidak berkembang pada folikel yang tidak berovulasi. 2Korpus luteum adalah organ yang sangat sekretorik, yang mensekresi sejumlah besar progesteron dan juga mensekresi estrogen. Sekali LH (terutama yang disekresi selama ovulasi) bekerja pada sel granulosa dan sel teka untuk menimbulkan luteinisasi, maka sel-sel lutein yang baru terbentuk kelihatannya diprogram untuk meneruskan tahapan yang sudah diatur, yaitu (1). Proliferasi, (2). Pembesaran, dan (3). Sekresi, kemudian diikuti dengan (4) degenerasi. Bahkan pada keadaan tidak ada sekresi LH lebih lanjut oleh kelenjar hipofisis anterior, proses ini masih tetap berlangsung, tetapi hanya selama 4 sampai 8 hari. Sebaliknya, adanya Lh akan meningkatkan tingkat pertumbuhan korpus luteum, sekresinya bertambah banyak, dan masa hidupnya bertambah lama. 1,2,3 Estrogen, khususnya, dan progesteron, dalam jumlah sedikit, yang disekresi oleh korpus luteum selama tahap luteal dari siklus ovarium mempunyai efek umpan balik yang kuat terhadap kelenjar hipofisis anterior dalam mempertahankan kecepatan sekresi FSH maupun LH yang rendah. Selain dari itu, sel lutein juga akan mensekresi sejumlah kecil hormon inhibin. Hormon ini menghambat sekresi kelenjar hipofisis anterior, khususnya FSH. Sebagai akibatnya, konsentrasi FSH dan LH dalam darah turun menjadi rendah, dan hilangnya hormon ini menyebabkan korpus luteum berdegenerasi secara menyeluruh, suatu proses yang disebut involusi korpus luteum. Involusi akhir terjadi pada hampir tepat 12 hari dari masa hidup korpus luteum, yang merupakan hari ke-26 dari siklus seksual wanita normal, 2 hari sebelum menstruasi dimulai. 1,2,3Kurangnya sekresi estrogen, progesteron dan dihasilkannya inhibin dari korpus luteum akan menghilangkan umpan balik negatif dari kelenjar hipofisis anterior, memungkinkan kelenjar kembali meningkatkan sekresi FSH, dan setelah beberapa hari kemudian sedikit meningkatkan jumlah LH. FSH dan LH akan merangsang pertumbuhan folikel baru untuk memulai siklus ovarium yang baru. Tetapi sebelum folikel-folikel ini dapat berlanjut secara bermakna, sejumlah kecil sekresi progesteron dan estrogen akan menyebabkan menstruasi oleh uterus. 2,32.2. Siklus UterusUterus terdiri dari 2 lapisan dasar; yang sebelah luar, tebal, miometrium yang berotot, dan yang sebelah dalam, tipis, jaringan berkelenjar, endometrium. Endometrium berespon terhadap estrogen dengan mengalami pembelahan mitosis yang cepat dan pembentukan struktur kelenjar (endometrium fase proliferasi). Setelah ovulasi, korpus luteum menghasilkan sejumlah besar progesterone, yang bekerja terhadap endometrium untuk memperbesar ukuran kelenjar-kelenjar pada endometrium dan meningkatkan pembuatan dan pengeluaran protein-protein dan factor-faktor lain (endometrium fase sekresi) dalam persiapan untuk implantasi dan kehamilan. Endometrium fase sekresi dipertahankan oleh sekresi estrogen dan progesterone dari ovarium. Penurunan kadar perifer dari steroid-steroid ini menyebabkan degenerasi dan nekrosis dari endometrium fase sekresi, dan terjadilah menstruasi. 6,7

Gambar 9. Siklus Menstruasi NormalPada masa reproduksi dan dalam keadaan tidak hamil, selaput lender uterus mengalami perubahan-perubahan siklik yang berkaitan erat dengan aktivitas ovarium. Dapat dibedakan 4 fase endometrium dalam siklus haid, yaitu: 1a. Fase menstruasi atau deskuamasiKira-kira 2 hari sebelum akhir siklus menstruasi, korpus luteum tiba-tiba berinvolusi dan hormon-hormon ovarium, estrogen dan progesteron menurun dengan tajam sampai kadar sekresi yang rendah, kemudian terjadi menstruasi. Menstruasi disebabkan oleh berkurangnya estrogen dan progesteron secara tiba-tiba, terutama progesteron, pada akhir siklus ovarium bulanan. Efek pertama adalah penurunan rangsangan terhadap sel-sel endometrium oleh kedua hormon ini, yang diikuti dengan cepat oleh involusi endometrium sendiri menjadi kira-kira 65% dari ketebalan semulan. Kemudian selama 24 jam sebelum terjadinya menstruasi, pembuluh darah yang berkelok-kelok mengarah ke lapisan mukosa endometrium, akan menjadi vasospastik, mungkin disebabkan oleh efek involusi, seperti pelepasan bahan vasokonstriktor dan prostaglandin yang terdapat dalam jumlah sangat banyak pada saat ini. Vasospasme dan hilangnya rangsangan hormonal menyebabkan dimulainya proses nekrosis pada endometrium, khususnya dari pembuluh darah. Sebagai akibatnya, darah akan merembes ke lapisan vaskuler dari endometrium, dan daerah perdarahan akan bertambah besar dengan cepat dalam waktu 24 sampai 36 jam. Perlahan-lahan, lapisan nekrotik bagian luar dari endometrium terlepas dari uterus pada daerah perdarahan tersebut, sampai, kira-kira 48 jam setelah terjadinya menstruasi, semua lapisan superfisial dari endometrium sudah berdeskuamasi. Massa jaringan deskuamasi dan darah di dalam kavum uteri, mungkin ditambah efek kontraksi dari prostaglandin, akan merangsang kontraksi uterus yang menyebabkan dikeluarkannya isi uterus. 1,2,3,7 Selama menstruasi normal, 40 ml darah dan tambahan 35 ml cairan serus dikeluarkan. Cairan menstruasi normalnya tidak membentuk bekuan, karena fibrinolosin dilepaskan bersama dengan bahan nekrotik endometrium. 1,2Dalam waktu 4 sampai 7 hari sesudah dimulainya menstruasi, pengeluaran darah akan berhenti, karena pada saat ini endometrium sudah mengalami epitelisasi kembali. 1,2

Gambar 2.10. Fase Menstruasib. Fase regenerasiLuka endometrium yang terjadi akibat pelepasan sebagian besar berangsur-angsur sembuh dan ditutup kembali oleh selaput lendir baru yang tumbuh dari sel-sel epitel endometrium. Pada waktu ini tebal endometrium 0,5 mm. Fase ini telah mulai sejak fase menstruasi dan berlangsung 4 hari. 1c. Fase proliferasiDibawah pengaruh estrogen, yang disekresi dalam jumlah lebih banyak oleh ovarium selama bagian pertama siklus ovarium, sel-sel stroma dan sel epitel berproliferasi dengan cepat. Permukaan endometrium akan mengalami epitelisasi kembali dalam waktu 4 sampai 7 hari sesudah terjadinya menstruasi. Kemudian, selama satu setengah minggu berikutnya, yaitu sebelum terjadi ovulasi, ketebalan endometrium sangat meningkat karena jumlah sel stroma bertambah banyak dan karena pertumbuhan kelenjar endometrium serta pembuluh darah yang progresif ke dalam endometrium. 2,7 Dalam fase ini endometrium tumbuh menjadi setebal 3,5mm. Fase ini berlangsung dari hari ke-5 sampai ke hari ke-14 dari siklus menstruasi. 1Kelenjar endometrium, khususnya dari daerah serviks, akan mengsekresi mukus yang encer mirip benang yang akan terususun di sepanjang kanalis servikalis, membentuk saluran yang membantu mengarahkan sperma ke arah yang tepat menuju ke dalam uterus. 2

Gambar 2.11. fase ProliferasiFase proliferasi dapat dibagi atas 3 subfase, yaitu: Fase proliferasi dini (early proliferation phase)Fase proliferasi dini berlangsung antara hari ke-4 sampai hari ke-7. Fase ini dapat dikenal dari epitel permukaan yang tipis dan adanya regenerasi epitel, terutama dari mulut kelenjar. Kelenjar-kelenjar kebanyakan lurus, pendek dan sempit. Bentuk kelenjar ini merupakan ciri khas fase proliferasi; sel-sel kelenjar mengalami mitosis. Sebagian sediaan masih menunjukkan suasana fase menstruasi dimana terlihat perubahan-perubahan involusi dari epitel kelenjar yang berbentuk kuboid. Stroma padat dan sebagian menunjukkan aktivitas mitosis, sel-selnya berbentuk bintang dan dengan tonjolan-tonjolan anastomosis. Nukleus sel stroma relative besar sebab sitoplasma relatif sedikit. 1,7 Fase proliferasi madya (midproliferation phase) Fase ini berlangsung antara hari ke-8 sampai hari ke-10. fase ini merupakan bentuk transisi dan dapat dikenal dari epitel permukaan yang berbentuk torak dan tinggi. Kelenjar berlekuk-lekuk dan bervariasi. Sejumlah stroma mengalami edema. Tampak banyak mitosis dengan inti berbentuk telanjang (nake nucleus). 1,7 Fase proliferasi akhir (late proliferation phase)Fase ini berlangsung pada hari ke-11 sampai hari ke-14. Fase ini dapat dikenal dari permukaan kelenjar yang tidak rata dan dengan banyak mitosis. Inti epitel kelenjar membentuk pseudostratifikasi. Stroma bertumbuh aktif dan padat. 1,7 d. Fase sekresiSelama sebagian besar separuh akhir siklus menstruasi, setelah terjadi ovulasi, progesterone dan estrogen disekresi dalam jumlah yang besar oleh korpus luteum. Estrogen menyebabkan sedikit proliferasi sel tambahan pada endometrium Selama fase siklus endometrium ini, sedangkan progesterone menyebabkan pembengkakan yang nyata dan perkembangan sekretorik dari endometrium. Kelenjar makin berkelok-kelok; kelebihan substansi sekresinya bertumpuk di dalam sel epitel kelenjar. Juga sitoplasma dari sel stroma bertambah banyak, deposit lipid dan glikogen sangat meningkat dalam sel stroma, dan suplai darah ke dalam endometrium lebih lanjut akan meningkat sebanding dengan perkembangan aktivitas sekresi, sedangkan pembuluh darah menjadi sangat berkelok-kelok. Pada puncak fase sekretorik, sekitar 1 minggu setelah ovulasi, ketebalan endometrium sudah menjadi 5 sampai 6 mm. 1,2,3Perubahan endometrium ini bertujuan untuk menghasilkan endometrium yang sangat sekretorik, yang mengandung sejumlah besar cadangan nutrisi yang dapat membentuk kondisi yang cocok untuk implantasi ovum yang sudah dibuahi. 1,7Sekali zigot berimplantasi di dalam endometrium, sel-sel trofoblas pada permukaan blastokista yang berimplantasi mulai mencerna substansi yang disimpan endometrium, juga menyediakan jumlah persediaan nutrisi yang semakin besar untuk embrio2.

Gambar 2.12. Fase sekresiFase sekresi dibagi atas: Fase sekresi dini Dalam fase ini endometrium lebih tipis daripada fase sebelumnya karena kehilangan cairan. Pada saat ini dapat dibedakan beberapa lapisan, yakni:a. Stratum basale, yaitu lapisan endometrium bagian dalam yang berbatasan dengan lapisan miometrium; lapisan ini tidak aktif, kecuali mitosis pada kelenjar. 1 b. Stratum spongiosum, yaitu lapisan tengah berbentuk anyaman seperti pons. Ini disebabkan oleh banyaknya kelenjar yang melebar dan berlekuk-lekuk dan hanya sedikit stroma diantaranya. 1c. Stratum kompaktum, yaitu lapisan atas yang padat. Saluran-saluran kelenjar sempit, lumennya berisi secret, dan stromanya edema. 1 Fase sekresi lanjutEndometrium dalam fase ini tebalnya 5-6 mm. Dalam fase ini terdapat peningkatan dari fase sekresi dini, dengan endometrium sangat banyak mengandung pembuluh darah yang berlekuk-lekuk dan kaya dengan glikogen. Fase ini sangat ideal untuk nutrisi dan perkembangan ovum. Sitoplasma sel-sel stroma bertambah. Sel stroma menjadi sel desidua jika terjadi kehamilan. 13. Vaskularisasi Endometrium Dalam Siklus MenstruasiCabang-cabang besar arteri uterine berjalan terutama dalam stratum vaskulare miometrium. Dari sini sejumlah arteria radialis itu berjalan langsung ke endometrium dan membentuk arteria spiralis. Pembuluh-pembuluh darah ini memelihara stratum fungsional endometrium yang terdiri dari stratum kompaktum dan sebagian stratum spongiosum. Stratum basale dipelihara oleh arteriola-arteriola miometrium di dekatnya. Mulai dari fase proliferasi terus ke fase sekresi pembuluh-pembuluh darah dalam endometrium berkembang dan membentuk jaringan kapiler yang banyak. Pada miometrium kapiler-kapiler mempunyai endotel yang tebal dan endometrium yang kecil. Vena-vena yang berdinding tipis membentuk pleksus dan pada lapisan yang lebih dalam dari lamina propria mukosa, dan membentuk jaringan anastomosis yang tidak teratur dengan sinusoid-sinusoid pada semua lapisan. 1Pleksus lainnya dari vena-vena besar tanpa katup terdapat di stratum vaskulare dari miometrium. Hamper sepanjang siklus haid pembuluh-pembuluh darah menyempit dan melebar secara ritmis, sehingga permukaan endometrium memucat dan berwarna merah karena penuh dengan darah, berganti-ganti. Bila tidak terjadi pembuahan, korpus luteum mengalami kemunduran yang menyababkan kadar progesterone dan estrogen menurun. Penurunan kadar hormone ini mempengaruhi keadaan endometrium kea rah regresi, dan pada satu saat lapisan fungsionalis endometrium terlepas dari stratum basale yang dibawahnya. Peristiwa ini menyebabkan pembuluh-pembuluh darah terputus, dan terjadilah pengeluaran darah yang disebut menstruasi. 1Jika terjadi kehamilan, maka terjadilah perubahan-perubahan yang menetap pada pembuluh-pembuluh darah. Pada dinding uterus dekat dengan plasenta, dinding pembuluh darah menujukkan penebalan dari lapisan intimanya dengan pembentukan otot-otot polos baru, sedangkan pada lapisan tengah otot-otot ditunjang oleh jaringan elastis yang cukup banyak. 1Gambar.1 siklus menstruasi3B. Kelainan HaidKelainan haid adalah masalah fisik atau mental yang mempengaruhi siklus menstruasi, menyebabkan nyeri, perdarahan yang tidak biasa yang lebih banyak atau sedikit, terlambatnya menarche atau hilangnya siklus menstruasi tertentu.1. Insidensi dan PrevalensiAmenorrhea sekunder mempengaruhi sekitar 5% sampai 7% wanita menstruasi setiap tahunnya (Popat). Prevalensinya tidak bervariasi pada perbedaan ras dan berkorespondensi dengan prevalensi penyakit kausatifnya. Dysmenorrhea primer, atau kramp menstruasi dan nyeri tanpa penyakit panggul, bisa mepengaruhi wanita menstruasi sebanyak 50% dan biasanya bermanifestasi dalam beberapa tahun pertama dari onset (Calis). Dysmenorrhea sekunder, nyeri menstruasi disebabkan oleh penyakit atau patologi yang mendasarinya, ditemukan pada 5% sampai 7% wanita menstruasi(Popat) dan paling sering rekuren pada wanita usia 30 dan 45 tahun(Cails). Sepuluh sampai dua puluh persen dari seluruh wanita yang menstruasi mengalami menorrhagia; kebanyakan adalah usia lebih dari 30 tahun (Shaw).2. Macam-Macam Kelainan HaidGangguan haid dan siklusnya khusus dalam masa reproduksi dapat digolongkan dalam:11. Kelainan dalam jumlah darah dan lamanya perdarahan pada haid:a. Hipermenorea (menorhagia)b. Hipomenoreac. Perdarahan bercak (spotting)2. Kelainan siklus:a. Polimenoreab. Oligomenoreac. Amenorea3. Perdarahan di luar haid:a. Metroragia 4. Gangguan lain dalam hubungan dengan haida. Dismenoreab. Premenstrual tension (ketegangan prahaid)c. Mittelschmerz (rasa nyeri pada ovulasi)

I. Kelainan dalam jumlah darah dan lamanya perdarahan pada haid:I.1 Hipermenorea DefinisiIalah perdarahan haid yang lebih banyak dari normal, atau lebih lama dari normal (lebih dari 8 hari). Sebab kelainan ini terletak pada kondisi dalam uterus, misalnya adanya mioma uteri dengan permukaan endometrium lebih luas dari biasa dan dengan kontraktiltas yang terganggu, polip endometrium, gangguan pelepasan endometrium pada waktu haid (irregular endometrial shedding), dan sebagainya. Menorrhagia adalah pengeluaran darah haid yang terlalu banyak dan biasanya disertai dengan pada siklus yang teratur6,11. Menorrhagia biasanya berhubungan dengan nocturrhagia yaitu suatu keadaan dimana menstruasi mempengaruhi pola tidur wanita dimana waita harus mengganti pembalut pada tengah malam. Menorrhagia juga berhubungan dengan kram selama haid yang tidak bisa dihilangkan dengan obat-obatan. Penderita juga sering merasakan kelemahan, pusing, muntah dan mual berulang selama haid12. EtiologiEtiologi menorrhagia dikelompokan dalam 4 katagori yaitu gangguan pembekuan, disfunctional uterin bleeding (DUB), kelainan pelvis, gangguan medis13. menorrhagia umumnya disebabkan oleh ketidakseimbangan hormonal7. Gangguan pembekuanWalaupun keadaan perdarahan tertentu seperti ITP dan penyakit von willebrands berhubungan dengan peningkatan menorrhagia, namun efek kelainan pembekuan terhadap individu bervariasi. Pada wanita dengan tromboitopenia kehilangan darah berhubungan dengan jumlah trombosit selama haid. Splenektomi terbukti menurunkan kehilangan darah13. Dysfunctional Uterine Bleeding (DUB)Pada dasarnya peluruhan saat haid bersifat self limited karena haid berlangsung secara simultan di seluruh endometrium serta jaringan endometrium yang terbentuk oleh estrogen dan progesterone normal bersifat stabil. Pada DUB, keadaan ini sering terganggu4.DUB dapat terjadi disertai ovulasi maupun anovulasi. Pada keadaan terjadinya ovulasi, perdarahan bersifat lebih banyak dan siklik hampir sesuai dengan siklus haid. Pada keadaan anovulasi, perdarahan bersifat namun dengan siklus yang tidak teratur sehingga sering disebut menometrorrhagia. DUB dapat disebabkan estrogen withdrawl bleeding, progesteron withdrawl bleeding, estrogen breakthrough bleeding, progesterone breakthrough bleeding4,Estrogen withdrawl bleeding terjadi pada keadaan setelah ooparektomi bilateral, radiasi folikel yang matur atau penghentian tiba-tiba obat-obatan yang mengandung estrogen4.Estrogen breakthrough bleeding menyebabkan lapisan endometrium menjadi semakin menebal namun akhirnya runtuh karena kurang sempurnanya struktur endometrium karena tidak sebandingnya jumlah progesterone yang ada disbanding jumlah estrogen. Perdarahan biasanya bersifat spotting. Estrogen breakthrough bleeding yang berkelanjutan mengacu pada keadaan amenorrhea namun secara tiba-tiba dapat mengakibatkan perdarahan yang banyak4.Progesteron withdrawl bleeding terjadi bila korpus luteum dihilangkan. Progesteron withdrawl bleeding hanya akan terjadi bila diawali proliferasi endometrium yang diatur oleh estrogen. Namun bila kadar estrogen meningkat 10-20 kali lipat, progesteron withdrawl bleeding tidak akan terjadi4.Progesterone breakthrough bleeding terjadi bila kadar progesterone melebihi keseimbangan dengan estrogen. Dinding endometrium yang menebal akan meluruh sedikit demi sedikit akibat struktur yang tidak kuat. Hal ini terjadi saat menggunakan pil kontrasepsi dalam jangka waktu lama4.Pada keadaan progesteron withdrawl bleeding dan estrogen breakthrough bleeding diberikan terapi progesteron sehingga tercapai keseimbangan jumlah progesterone-estrogen. Progesterone bersifat antiestrogen dimana menstimulasi perubahan estradiol menjadi estron sulfat yaitu bentuk tidak aktif estrogen. Progesterone juga menghambat pembentukan reseptor estrogen. Estrogen juga mencegah transkripsi onkogen yang dimediasi oleh estrogen4.Pada oligomenorrhea (estrogen breakthrough bleeding) preparat progesterone yang digunakan adalah medroxypogesteronaseta, 5-10 mg/hari selama 10 hari. Pada menorrhagia (estrogen breakthrough bleeding yang berlangsung lama dan progesteron withdrawl bleeding) progestin digunakan selama 10 hari hingga 2 minggu untuk menstabilkan dinding endometrium lalu dihentikan secara tiba-tiba dengan maksud mengikis semua dinding endometrium dan bersifat kuretase alami4. Terapi estrogen diberikan pada Estrogen withdrawl bleeding dan progesterone breakthrough bleeding untuk memperkuat stroma tempat kelenjar yang hiperplasia karena dirangsang progesterone. Pada keadaan ini diberikan 25 mg estrogen terkonjugasi secara intra vena tiap 4 jam hingga perdarahan berhenti atau selama 24 jam untuk menghindari terbentuknya trombus pada kapiler uterus. Semua terapi estrogen harus diikuti terapi progesteron dan withdrawl bleeding4. Dapat juga diberikan anti prostaglandin untuk vasokontriksi darah sehingga perdarahan dapat berhenti4.Desmopresin asetat (analog sintetik dari arginin vasopresin) digunakan untuk mengobati DUB pada pasien gangguan pembekuan terutama pada penyakit von willebrands dan dapat diberikan intranasal maupun intravena. Pengobatan dapat meningkatkan kadar faktor VIII dan faktor von willebrands yang berlangsung sekitar 8 jam4. Gangguan pada organ dalam pelvisMenorrhagia biasanya berhubungan dengan fibroid pada uterus, adenommiosis, infeksi pelvis, polips endometrial, dan adanya benda asing seperti IUD. Wanita dengan perdarahan haid melebihi 200 cc 50% mengalami fibroid. 40% pasien dengan adenomiosis mengalami perdarahan haid melebihi 80cc13. Menorrhagia pada retrofleksi disebabkan karena bendungan pada vena uterus sedangkan pada mioma uteri, menorrhagia disebabkan oleh kontraksi otot yang kurang kuat, permukaan endometrium yang luas dan bendungan vena uterus6. Gangguan medis lainnyaGangguan medis lainnya yang dapat menyebabkan menorrhea diantaranya hipotiroid dan sindrom cushing, patifisiologi terjadinya belum diketahui dengan pasti11,13. Dapat juga terjadi pada hipertensi, dekompsatio cordis dan infeksi dimana dapat menurunkan kualitas pembuluh darah. Menorrhagia dapat terjadi pada orang asthenia dan yang baru sembuh dari penyakit berat karena menyebabkan kualitas miometrium yang jelek6. TerapiTerapi menorrhagia sangat tergantung usia pasien, keinginan untuk memiliki anak, ukuran uterus keseluruhan, dan ada tidaknya fibroid atau polip. Spektrum pengobatannya sangat luas mulai dari pengawasan sederhana, terapi hormon, operasi invasif minimal seperti pengangkatan dinding endometrium (endomiometrial resection atau EMR), polip (polipektomi), atau fibroid (miomektomi) dan histerektomi (pada kasus yang refrakter)12. Dapat juga digunakan herbal yarrow, nettles purse, agrimony, ramuan cina, ladies mantle, vervain dan raspbery merah yang diperkirakan dapat memperkuat uterus. Vitex juga dianjurkan untuk mengobati menorrhea dan sindrom pre-mentrual. Dianjurkan juga pemberian suplemen besi untuk mengganti besi yang hilang melalui perdarahan. Vitamin yang diberikan adalah vitamin A karena wanita dengan lehilangan darah hebat biasanya mengalami penurunan kadar vitamin A dan K yang dibutuhkan untuk pembekuan darah. Vitamin C, zinc dan bioflavinoids dibutuhkan untuk memperkuat vena dan kapiler7.Penanganan pada hipermenorrheaBila dijumpai kelainan organik, maka pengobatan ditujukan kepada kelainan organik tersebut. Penyebab yang bukan kelainan organik diberikan progesteron seperti MPA 10 mg/hari, atau didrogesteron 10mg/hari, atau juga noretisteron asetat 5mg/hari, yang diberikan dari hari ke-16 sampai ke-25 siklus haid. Dapat juga di berikan tablet kombinasi estrogen-progesteron dari hari ke-16 sampai hari ke-25 siklus haid.13 PrognosisPrognosis baik bila diterapi dari awal.

I.2 Hipormenorea (kriptomenorrhea) Hipomenorrhea adalah suatu keadan dimana jumlah darah haid sangat sedikit (800rads100% permanen steril

Kompartemen IIIGangguan pada kompartemen ini dapat berupa gangguan pada hipofise anterior. Gangguan dapat berupa adanya tumor yang bersifat mendesak ataupun menghasilkan hormon yang membuat haid menjadi terganggu9. Tumor mikroadenoma dapat diterapi dengan menggunakan agonis dopamin dimana dopamin dapat menghambat pelepasan prolaktin lebih lanjut sehingga pembesaran tumor hipofise dan prolaktinemia dapat dicegah. Operasi dapat dilakukan terutama bila tumor masih kecil. Namun angka rekurensi setelah opersi sangat besar lagipula struktur tumor sulit dibedakan dengan jaringan hipofise sehat sehingga operasi sering kali meninggalkan sisa. Pada makroadenoma dapat diberikan agonis dopamin terlebih dahulu untuk memperkecil ukuran tumor. Setelah operasi dapat dilanjutkan dengan pemberian radiasi namun radiasi ini dapat memicu terjadinya tumor di tempat lain pada otak9. Kompartemen IVGangguan pada pasien ini disebabkan oleh gangguan mental yang secara tidak langsung menyebabkan terjadinya pelepasan neurotransmiter seperti serotonin yang dapat menghambat lepasnya gonadotropin. Gangguan pada kompartemen ini dapat terjadi pada penderita anoreksia nervosa maupun atlet atau penari balet yang mengalami latihan dengan ketegangan9.Amenorrhea dapat juga disebabkan oleh penyakit-penyakit lain seperti penyakit kronis (TBC), penyakit metabolik seperti penyakit tiroid, pankreas dan glandula suprarenalis, kelainan gizi (obesitas dan underweight), kelainan hepar dan ginjal6. Pengelolaan & prognosa Pengelolaan pada pasien ini tergantung dengan penyebab. Bila penyebab adalah kelainan genetik, prognosa kesembuhan buruk. Menurut beberapa penelitian, dapat dilakukan terapi sulih hormon, namun fertilitas belum tentu dapat dipertahankan9. KomplikasiKomplikasi yang paling ditakutkan dariamenorrhea adalah infertilitas. Komplikasi lainnya adalah tidak percaya dirinya penderita sehingga dapat menggangu kompartemen IV dan terjadilah lingkaran setan terjadinya amenorrhea. Komplikasi lainnya munculnya gejala-gejala lain akibat insufisiensi hormon seperti osteoporosis9. Langkah-langkah diagnosa bila ditemukan amenorrheaYang harus dilakukan adalah lakukan pemeriksaan TSH karena pada keadaan hipotroid terjadi penurunan dopamin sehingga merangsang pelepasan TRH. TRH merangsang hipofise anterior untuk menghasilkan prolaktin dimana prolaktin akan menghambat pelepasan GnRH. Namun pada satu waktu, saat hipofise anterior terangsang secara kronik, hipofise anterior dapat membesar sehingga meningkatkan sekresi GnRH dan menyebabkan terjadinya pematangan folikel yang terburu-buru sehingga terjadi kegagalan ovarium prematur. Sehingga harus diwaspadai bila terjadi suatu tanda-tanda hipotiroid, amenorrhea dan galaktorrhea9. Keadaan amenorrhea yang disertai keadaan galaktorrhea dapat juga terjadi pada sindrom chiari-Frommel yang terjadi setelah kehamilan dan merupakan amenorrhea laktasi yang berkepanjangan. Diduga keadaan ini disebabkan oleh inhibisi dari faktor imhibisi prolaktin dari hipofise. Pada sindrom Forbes-Albright terdapat adenoma chromopob dimana banyak dihasilkan prolaktin. Pada sindrom Ahoemada del-Costello tidak terdapat hubungan antara kehamilan dengan tumor hipofise. Sindrom ini diduga akibat obat-obatan seperti kontrasepsi dan fenotiazin6. AmenorrheaKehamilan (-)Galaktorrhea (-)Hirsutisme (-)Periksa TSHMeningkat normalPeriksa fungsi tiroidperiksa prolaktinlainnya meningkat normalsingkirkan :mikro/makroadenomapenyakit tiroid, payudaraobat-obatan terapi bromokriptinberikan progesteron evaluasi

Bagan 2. Alur pemeriksaan amenorrhea8,9Amenorrhea + Galaktorrhea Periksa prolaktin

Meningkat Normal

Ulang

Meninggi normal TSHNormalmeninggiCT/MRI scanPeriksa fungsi tiroid

NormalAdenoma hipofise

Pemeriksaan Pemeriksaan Tes kortisonNeurologikmataBagan 3. Alur pemeriksaan amenorrhea yang disertai galaktorrhea8,9

Pasien juga seharusnya dilakukan progesteron challenge. Bila dengan pemberian progesteron lalu dilakukan withdrawl terjadi haid, maka dipastikan amenorrhea disebabkan anovulasi. Terapi yang diberikan pada pasien ini adalah pemberian progesteron9.Perlu juga diberikan preparat estrogen bila dengan pemberian progesteron tidak menghasilkan haid untuk mencari apakah penyebab terjadinya amenorrhea akibat kurangnya estrogen9.Bila dengan langkah-langkah di atas tidak didapatkan hasil yang memuaskan, lakukan pemeriksaan FSH dan LH untuk mencari apakah penyebab amenorrhea ada pada kompartemen III9. Amenorrhea pada atlet dengan latihan berlebihSaat dilakukan latihan berlebih, dibutuhkan kalori yang banyak sehingga cadangan kolesterol tubuh habis dan bahan untuk pembentukan hormon steroid seksual (estrogen&progesteron) tidak tercukupi. Pada keadaan tersebut juga terjadi pemecahan estrogen berlebih untuk mencukupi kebutuhan bahan bakar dan terjadilah defisiensi estrogen dan progeteron yang memicu terjadinya amenorrhea. Pada keadaan latihan berlebih banyak dihasilkan endorpin yang merupakan derifat morfin. Endorpin menyebabkan penurunan GnRH sehingga estrogen dan progesteron menurun. Pada keadaan stress berlebih, corticotropin releasing hormon dilepaskan, pada peningkatan CRH, terjadi peningkatan opoid yang dapat menekan pemebentukan GnRH2,9.Tabel 3. hubungan kadar FSH dan LH dengan keadaan klinikKeadaan klinisFSHLH

Wanita dewasa normal5-20 UI/L, meningkat 2x dari nilai basal saat ovulasi5-20 UI/L meningkat 3x dari nilai basal saat ovulasi

HipogonadotropikPrepubertalHipotalamicDisfungsi hipofise20 UI/L

III. Perdarahan di luar haid. III.1. Metrorrhagia Metrorrhagia Adalah perdarahan tidak teratur, kadang tejadi di pertengahan siklus haid.Metrorrhagia pendarahan yang terjadi di antara siklus mentruasi, atau dengan kata lain timbul lebih sering dari biasa (yatim faisal,2001)Metroragia adalah pendarahan uterus biasanya tidak banyak timbul pada interfan partun mestruasi yang tidak biasanya (chandranita, 2004)etiologi :1. Organik a. Serviks uteri : polipus servisis uteri, erosio porsionis uteri, ulkus pada porsio uteri, karsinoma servisis uteri.b. Korpus uteri : polip endometrium, abortus imminens, abortus insipiens, abortus inkompletus, mola hidatidosa, koriokarsinoma, subinvolusio uteri, karsinoma korporis uteri, sarkoma uteri, mioma uteri.c. Tuba falopii : seperti kehamilan ektopik terganggu, radang tuba, tumor tuba.d. Ovarium : radang ovarium, tumor ovarium.2. Fungsionala. Ovulatoarb. Anovulatoar Manifestasi klinis1. siklus menstruasi tak teratur, 2. tidak haid dalam jangka waktu lama (amenore) 3. Selain itu, akan sering mengalami f lek 4. Nyeri5. Tegang pada payudara 6. Cepat emosi

PatofisiologiSecara garis besar, kondisi di atas dapat terjadi pada siklus ovulasi (pengeluaran sel telur/ovum dari indung telur), tanpa ovulasi maupun keadaan lain, misalnya pada wanita premenopause (folikel persisten).Sekitar 90% perdarahan uterus difungsional (perdarahan rahim) terjadi tanpa ovulasi (anovulation) dan 10% terjadi dalam siklus ovulasi.

Pada siklus ovulasi.Perdarahan rahim yang bisa terjadi pada pertengahan menstruasi maupun bersamaan dengan waktu menstruasi. Perdarahan ini terjadi karena rendahnya kadar hormon estrogen, sementara hormon progesteron tetap terbentuk.

Pada siklus tanpa ovulasi (anovulation), Perdarahan rahim yang sering terjadi pada masa pre-menopause dan masa reproduksi. Hal ini karena tidak terjadi ovulasi, sehingga kadar hormon estrogen berlebihan sedangkan hormon progesteron rendah. Akibatnya dinding rahim (endometrium) mengalami penebalan berlebihan (hiperplasi) tanpa diikuti penyangga (kaya pembuluh darah dan kelenjar) yang memadai. Nah, kondisi inilah penyebab terjadinya perdarahan rahim karena dinding rahim yang rapuh. Di lain pihak, perdarahan tidak terjadi bersamaan. Permukaan dinding rahim di satu bagian baru sembuh lantas diikuti perdarahan di permukaan lainnya. Jadilah perdarahan rahim berkepanjangan.

Pemerikaan penunjang 1. Pemeriksaan darah : Hemoglobin, uji fungsi thiroid , dan kadar HCG, FSH, LH, Prolaktin dan androgen serum jika ada indikasi atau skrining gangguan perdarahan jika ada tampilan yang mengarah kesana.2. Deteksi patologi endometrium melalui (a) dilatasi dan kuretase dan (b) histeroskopi. Wanita tua dengan gangguan menstruasi, wanita muda dengan perdarahan tidak teratur atau wanita muda ( < 40 tahun ) yang gagal berespon terhadap pengobatan harus menjalani sejumlah pemeriksaan endometrium. Penyakit organik traktus genitalia mungkin terlewatkan bahkan saat kuretase. Maka penting untuk melakukan kuretase ulang dan investigasi lain yang sesuai pada seluruh kasus perdarahan uterus abnormal berulang atau berat. Pada wanita yang memerlukan investigasi, histeroskopi lebih sensitif dibandingkan dilatasi dan kuretase dalam mendeteksi abnormalitas endometrium.3. Laparoskopi : Laparoskopi bermanfaat pada wanita yang tidak berhasil dalam uji coba terapeutik.4. Uji kehamilan: untuk melihat ada tanda-tanda kehamilan 5. Pemeriksaan koagulasi : untuk memantau faktor pembekuan darah

Penatalaksanaan Bila perdarahan sangat banyak,Istirahat baring dan transfusi darahBila pemeriksaan gynecologik menunjukan perdarahan berasal dari uterus dan tidak ada abortus inkompletus, perdarahan untuk sementara waktu dapat dipengaruhi dengan hormon steroid. Dapat diberikan :1)estrogen dalam dosis tinggiSupaya kadarnya dalam darah meningkat dan perdarahan berhenti. Dapat diberikan secar IM dipropionasestradiol 2,5 mg, atau benzoas estradiol 1,5 mg, atau valeras estradiol 20 mg. Tetapi apabila suntikan dihentikan perdarahan dapat terjadi lagi.

2)progesteronPemberian progesteron mengimbangi pengaruh estrogen terhadap endometrium, dapat diberikan kaproas hidroksi progesteron 125 mg, secara IM, atau dapat diberikan per os sehari nirethindrone 15 mg atau asetas medroksi progesteron (provera) 10 mg, yang dapat diulangi berguna dalam masa pubertas.Penatalaksanaan pada pasien ini meliputi perbaikan keadaan umum, transfusi darah sampai dengan Hb 10 gr/dL, terapi medikamentosa dengan pemberian Kalnex Tablet 3 x 500 mg, Asam Mefenamat Tablet 3 x 500 mg, Viliron Tablet 1 x 1, dan Kuretase Dx/Tx.Terapi Hormonal :Setelah perdarahan teratasi berikan :Conjugated oestrogen 2.5 mg per oral setiap hari selama 25 hariTambahkan 10 mg medroxyprogesteron acetate untuk 10 hari terakhirTunggu perdarahan lucut5 7 hari pasca penghentian terapi

IV. Gangguan lain dalam hubungan dengan haidIV.1 Dismenorea DefinisiDismenorrhea adalah nyeri sewaktu haid6,7,12,13. Dismenorrhea terdiri dari gejala yang kompleks berupa kram perut bagian bawah yang menjalar ke punggung atau kaki dan biasanya disertai gejala gastrointestinal dan gejala neurologis seperti kelemahan umum2,7,13.

Klasifikasi Dismenorrhea primer (idiopatik)Dismenorrhea primer adalah dismenorrhea yang mulai terasa sejak menarche dan tidak ditemukan kelainan dari alat kandungan atau organ lainnya2,6. Dismenorrhea primer terjadi pada 90% wanita dan biasanya terasa setelah mereka menarche dan berlanjut hingga usia pertengahan 20-an atau hingga mereka memiliki anak. Sekitar 10% penderita dismenorrhea primer tidak dapat mengikuti kegiatan sehari-hari. Gejala nya mulai terasa pada 1 atau 2 hari sebelum haid dan berakhir setelah haid dimulai7. Biasanya nyeri berakhir setelah diberi kompres panas atau oleh pemberian analgesik10.Terdapat berbagai faktor yang mempengaruhi yaitu hiperaktivitas uterus, endotelins, prostaglandin, vasopressin dan faktor lainnya13.Hiperaktivitas uterus berhubungan dengan aliran darah uterus. Hiperaktivitas uterus terjadi pada endometriosis dan adenomiosis. Uterus yang berkontraksi menyebabkan angina sehingga terjadilah nyeri13.Endotelin adalah uterotonin poten pada uterus yang tidak hamil. Endotelins berperan menginduksi kontraksi otot polos pada perbatasan dengan kelenjar endometrium. Tempat yang paling banyak mengandung ikatan endotelin adala epitel kelenjar pada tempat tersebut. Endotelin tersebut dapat menginduksi pelepasan PGF2 dan menginduksi kelenjar lainnya untuk menghasilkan endorpin lainnya (parakrin). Iskemi yang terjadi akibat kontraksi selanjutnya merangsang pelepasan endorpin dan PGF2 sehingga akan menyebabkan disperistaltis lebih lanjut13.Endometrium wanita dengan dismenorrhea menghasilkan PGF2 lebih banyak daripada wanita normal. PGF2 adalah oksitoksi dan vasokonstriktor yang poten yang bila diberikan pada uterus akan menghasilkan nyeri dan mengakibatkan pengeluaran darah haid. Alasan mengapa PGF2 lebih tinggi pada wanita tertentu belum diketahui dengan pasti13. Pada beberapa wanita, prostaglandin dapat mengakibatkan otot polos dalam sistem gastrointestinal berkontraksi sehingga menyebabkan mual, muntah dan diare7.Vasopresin merupakan vasokonstriktor yang menstimulasi miometrium berkontraksi. Pada hari pertama menstruasi,kadar vasopresin meningkat pada wanita dengan dismenorrhea13.Faktor lain yang penting adalah kerusakan saraf perifer pada miometrium dan serviks oleh persalinan. Hal ini menjelaskan mengapa pada wanita yang telah melahirkan dismenorrhea dapat berkurang13.Penanganan pada dismenorrea primerPemberian Analgetik: NSAIDs diberikan 1-2 hari menjelang haid dan diteruskan sampai hari kedua atau ketiga siklus haid.13Terapi hormonal juga telah banyak digunakan. Tujuannya untuk menghasilkan siklus haid yang anovulatorik, sehingga nyeri haid dapat dikurangi. Biasanya diberikan Progesteron (Didrogesteron 10mg, 2 kali 1, Medroksiprogesteron asetat 5mg/hari) diberikan mulai dari hari ke-5 sampai ke-25 siklus haid.13 Dismenorrhea sekunderDismenorrhea sekunder biasanya terjadi kemudian setelah menarche6. Biasanya disebabkan hal lain6,7. Nyeri biasanya bersifat regular pada setiap haid namun berlangsung lebih lama dan bisa berlangsung selama siklus. Nyeri mungki nyeri pada satu sisi abdomen7.Dismenorrhea sekunder dapat disebabkan oleh endometriosis dimana jaringan uterus tumbuh di luar uterus dan ini dapat terjadi pada wanita tua maupun muda. Implant ini masih bereaksi terhadap estrogen dan progesteron sehingga dapat meluruh sat haid. Hasil peluruhan bila jatuh ke dalam rongga abdomen dan merangsang peritoneum akan menghasilkan nyeri. Endometriosis ditemukan pada 10-15% wanita usia 25-33 tahun2. Dismenorrhea sekunder dapat juga disebabkan fibroid, penyakit radang panggul; IUD; tumor pada tuba fallopi, usus atau vesika urinaria; polip uteri; inflmatory bowel desease; skar atau perlengketan akibat operasi sebelumnya dan adenomiosis yaitu suatu keadaan dimana endometrium tumbuh menembus miometrium6,7.Penanganan pada dismenorrhea sekunderBila ada kelainan organik ditangani secara kausal. Pada kasus-kasus yang menolak tindakan operatif, maka untuk sementara dapat dicoba pengobatan medikamentosa seperti pada dismenorrea primer. Pemberian analog GnRH selama 6 bulan sangat efektif menghilangkan nyeri haid yang disebabkan endometriosis.13 TerapiDismenorrhea primer biasanya diobati oleh NSAID seperti ibprofen dan naproxen yang dapat mengurangi nyeri pada 64% penderita dissmenorrhea primer. Pil kontrasepsi menghilangkan nyeri dan gejala lainnya pada 90% penderita dengan menekan ovulasi dan jumlah perdarahan. Terapi ini membutuhkan waktu 3 siklus untuk menghilangkan gejala. Kompres panas juga dapat mengurangi nyeri7.Pengobatan lainnya yang dapat digunakan untuk menghilangkan dissmenorrhea adalah7: Transcutaneus electrical nerve stimulation (TENS) dimana pada beberapa penelitian dapat menghilangkan nyeri pada 45-60% penderita dan bekerja lebih cepat dibanding naproxen Akupuntur ; pada suatu penelitian mendapatkan bahwa 90% penderita yang mengikuti akupuntur seminggu sekali selama 3 siklus haid mengalami penurunan rasa nyeri saat haid Asam lemak -3 : biasanya dijual sebagai suplemen minyak ikan. Zat ini dikenal sebagai anti inflamasi yang bekerja menghambat kerja prostaglandin Vitamin B1 : pada satu penelitian didapatkan bahwa dismenorrhea berkurang pada 87% penderita yang mengkonsumsi 100 mg B1/hari selama 90 hari. Suplemen magnesium : satu penelitian mendapatkan bahwa gejala dismenorrhea berkurang pada 84% wanita yang mengkonsumsi 4,5mg magnesium 3 kali sehari pada setiap haid

IV.2. Premenstrual Syndrome Merupakan keluhan-keluhan yang biasanya mulai satu minggu sampai beberapa hari sebelum datangnya haid, dan menghilang sesudah haid datang, walaupun kadang-kadang berlangsung terus sanpai haid berhenti. Keluhan-keluhan terdiri atas gangguan emosional berupa iritabilitas, gelisah, insomnia, nyeri kepala, perut kembung, mual, pembesaran dan rasa nyeri pada mamma dan sebagainya; sedang pada kasus-kasus yang berat terdapat depresi, rasa ketakutan, gangguan konsentrasi, dan peningkatan gejala-gejala fisik tersebut di atas. Faktor yang memegang peranan sebagai etiologi premenstrual tension ialah: ketidakseimbangan antara estrogen dan progesteron dengan akibat retensi cairan dan natrium, penambahan berat badan, dan kadang-kadang edema. Ada paduan utama untuk mendiagnosis PreMenstrual Syndrome. Yang pertama dari American Psychiatric Association (APA) dan yang kedua dari National Institute of Mental Health (NIHM). Kriteria untuk diagnosis menurut APA sebagai berikut:A. Gejala-gejala yang yang berhubungan dengan siklus menstruasi secara temporal, mulai dari permulaan selama minggu terakhir fase luteal dan berkurang setelah onset mestruasi.B. Diagnosis membutuhkan setidaknya lima dari salah satu gejala di bawah, dan salah satu nya harus salah satu dari empat gejala yang pertama:1. Depresi, perasaan putus asa2. Kecemasan atau ketegangan3. Afeksi yang labil, contoh: perasaan tiba-tiba sedih, menangis, marah, atau mudah tersinggung.4. Marah atau perasaan tersinggun yang menetap, atau meningkatnya konflik interpersonal.5. Penurunan ketertarikan terhadapa aktifitas sehari-hari6. Mudah lelah7. Sulit berkonsentrasi8. Gangguan nafsu makan, makan berlebih atau nafsu makan tinggi9. Hypersmonia atau insmonia10. Perasaan overprotected atau tidak terkendali11. Gejala fisik, seperti payudara kencang, sakit kepala, edema, nyeri sendi, penambahan berat badan.C. Gejala-gejala mempengaruhi pekerjaan atau aktivitas sehari-hari atau hubungan sosial.D. Gejala-gejala tersebut bukan merupakan sebuah eksarsebasi gangguan psikiatrik yang lain. Pedoman diagnosis dari National Institute of Mental Health (NIHM) menyebutkan bahwa diagnosis PMS membutuhkan dokumentasi dari setidaknya peningkatan 30% keparahan gejala dalam 5 hari pada waktu menstruasi dibandingkan dengan 5 hari setelah menstruasi.9 Dengan menggunakan kriteria APA dan NIHM, di dapatkan sekitar 5% dari wanita usia reproduktif bisa di diagnosa mengalami PMS.4,5,6Penanganan PMS1. Medikamentosa Prostaglandin sintetase inhibitor Pil KB : medroxyprogesterone acetate 10-30mg/hari GnRH agonis dikombinasi dengan estrogen-progesteron :Nafareline, goserelide Selective Serotonin Reuptake Iinhibitors: Fluoxetine, Setraline, Paraxetine Plasebo Spironolactone2. Operatifoovorektomi

IV.3. Mittelschmerz dan Perdarahan Ovulasi Mittelschmerz atau nyeri antara haid terjadi kira-kira sekitar pertengahan siklus haid, pada saat ovulasi. Rasa nyeri yang tejadi mungkin ringan, tetapi mungkin juga berat. Lamanya mungkin hanya beberapa jam, tetapi pada beberapa kasus sampai 2 3 hari. Diagnosis dibuat berdasarkan saat terjadinya peristiwa dan bahwa nyerinya tidak mengejang, tidak menjalar, dan tidak disertai mual atau muntah.

DAFTAR PUSTAKA

1. Wiknjosastro, Hanifa. Ilmu Kandungan.2008.Jakarta : PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo: 46-50; 55-642. Guyton & Hall. Fisiologi Wanita Sebelum Kehmilan; dan Hormon-Hormon Wanita; Kehamilan dan Laktasi. Dalam Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. 1997. Jakarta; EGC: 1284-97; 1305-12.3. Palter S.F. & Olive D.L. Reproductive Physiology. In Novaks Gynecology. Berek J.S., ed. Edisi 13. 2002. Philadelphia; Lippincot Williams & Wilkins: 149-168.4. Cunningham FG et al. The Endometrium an Decidua, Menstruation and Pregnancy. In: Williams Obstetric. 21st edition. 2001. New York; Mac Graw Hill: 66-82.5. Leon Speroff dan Marc A. Fritz.Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 7th Ed. 2005.Lippincott Williams & Wilkins6. H. DeCherney, Alan.Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology, Tenth Edition.2007.The McGraw-Hill Companies, Inc7. Ramacharan S, Love EJ, Fick GH, Goldfien A, The epidemiology of premenstrual symptoms in a population based sample of 2650 urban women. J Clin Epidemiol 45:377, 1992.8. Merikangas KR, Foeldenyi M, Angst J, The Zurich Study. XIX. Patterns of menstrual disturbances in the community: results of the Zurich Cohort Study, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 243:23, 1993.9. Wittchen HU, Becker E, Lieb R, Krause P,.Prevalence, incidence and stability of premenstrual dysphoric disorder in the community.2002.Psychol Med 32:11910. Silberstein, Taaly. Complication of Menstruation; Abnormal Bleeding in Current Obstetric & Gynecologic Diagnosis Treatment. 9th edition.India. McGraw-Hill Companies, Inc. 2003 ; 623-63011. Bagian Obstetri dan Ginekologi FK-UNPAD. Kelainan haid dalam Ginekologi. Bandung. Elstar Offset. 1981 : 31-3912. Osofsky JH, Blumenthal SJ, ed, Premenstrual Syndrome: Current Findings and Future Directions, American Psychiatric Press Washington, D.C., 1985.13. Badziad, Ali.Endokrinologi Ginekologi edisi kedua.2003.Jakarta: Media Aesculapius Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia14. Leon Speroff. Amenorrhea in Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed: Leon Speroff, Robert H. Glass, Nathan G. Kase, 1999 Lippincott Williams & Wilkins. Ebooks page 15.15. DeCherney, AH and Nathan, Lauren.2003. Amenorrhea in Current Obstetric and gynecologic diagnosis and treatment.9th edition. Chapter 54 pages 991 100016. Rayburn W.F. & Carey C.J. Menstruasi Normal dan Abnormal. Dalam Obstetri dan Ginekologi. Cetakan 1. 2001. Jakarta ; Widya Medika: 303-4.17. Schorge, Schaffer, Halvorson, Hoffman, Bradshaw, Cunningham.William Gynecology 2008.2008. China: McGraw-Hill Companies, Inc. Chapter 16 pages 1-2418. Bagian Obstetri dan Ginekologi FK-UNPAD. Fisiologi Alat-alat reproduksi Wanita dalam Obstetri Fisiologi. Bandung. Penerbitan Eleman. 1983: 73-78

19. Disfunctional Uterine Bleeding in Novack Gynecology. Philladelphia. Lippincot &William.inc. 2002: 575-591

20. Bagian Obstetri dan Ginekologi FK-UNPAD. Kelainan haid dalam Ginekologi. Bandung. Elstar Offset. 1981 : 31-39

21. Bagian Obstetri dan Ginekologi FK-UNPAD. Amenore dalam Pedoman Diagnosis dan Terapi Obstetri dan Ginekologi RSUP dr. Hasan Sadikin, bagian II Ginekologi. Bagian Obstetri dan Ginekologi FK-UNPAD. Bandung. 1997 : 36-40

22. Sperof, Glass, Kace. Amenorrhea in Clinical Gynecologic Endokrinology & Infertility. 6th edition. Washington. 1999: 421-47523. Silberstein, Taaly. Complication of Menstruation; Abnormal Bleeding in Current Obstetric & Gynecologic Diagnosis Treatment. 9th edition. India. McGraw-Hill Companies, Inc. 2003 ; 623-630

24. Lumsden, Ann Marie; McGavigan, Jay. Menstruation and Menstrual Disorder in Gynecology. 3rd edition. China. Elsevier Science Limited. 2003 : 459-467

1

54