KANKER KOLON

1.1 Epidemiologi Secara epidemiologis, angka kejadian kanker kolorektal mencapai urutan ke-4 di dunia dengan jumlah pasien laki-laki sedikit lebih banyak daripada perempuan dengan perbandingan 19.4 dan 15.3 per 100.000 penduduk (Abdullah, 2006). Kanker kolorektal adalah penyebab kematian kedua terbanyak dari seluruh pasien kanker di Amerika Serikat. Kanker usus besar dan rektum adalah penyebab paling umum ketiga kematian kanker pada wanita (setelah kanker paru-paru dan payudara) dan penyebab yang paling umum ketiga kematian kanker pada laki-laki (setelah kanker paru-paru dan prostat). Lebih dari 150.000 kasus baru terdiagnosis setiap tahunnya di Amerika Serikat dengan angka kematian per tahun mendekati angka 60.000 (www. Medicineworld, 2010) Penyakit tersebut paling banyak ditemukan di Amerika Utara, Australia, Selandia Baru dan sebagian Eropa. Kejadiannya beragam di antara berbagai populasi etnik, ras atau populasi multietnik/multi rasial. Secara umum didapatkan kejadian kanker kolorektal meningkat tajam setelah usia 50 tahun, fenomena ini dikaitkan dengan pajanan terhadap berbagai karsinogen dan gaya hidup. Di Amerika Serikat rata-rata pasien kolorektal adalah berusia 67 tahun dan lebih dari 50% kematian terjadi pada mereka yang berumur di atas 55 tahun (Abdullah, 2006). Di Indonesia, menurut laporan registrasi kanker nasional, didapatkan angka yang berbeda. Didapatkan kecenderungan untuk umur yang lebih muda

1

2

dibandingkan dengan laporan dari negara barat. Untuk usia di bawah 40 tahun data dari Bagian Patologi Anatomi FKUI didapatkan angka 35,36% (Abdullah, 2006). Distribusi kanker kolorektal menurut lokasinya dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

6.8%

8.7%

11.7%

Sekum 1.9%

Sigmoid 9.7%

51.5%

(sumber : Abdullah, 2006). 1.2 Definisi Kanker Usus Besar (Colon) Colorectal Cancer atau dikenal sebagai Ca Colon atau Kanker Usus Besar adalah suatu bentuk keganasan yang terjadi pada kolon, rektum, dan appendix (usus buntu).

3

1.3 Patofisiologi Kanker kolorektal timbul melalui interaksi yang kompleks antara faktor genetik dan faktor lingkungan. Kanker kolorektal yang sporadik muncul setelah melewati rentang masa yang lebih panjang sebagai akibat faktor lingkungan yang menimbulkan berbagai perubahan genetik yang berkembang menjadi kanker. Kedua jenis kanker kolorektal (herediter dan sporadik) tidak muncul secara mendadak melainkan melalui proses yang diidentifikasikan pada mukosa kolon (seperti pada displasia adenoma) (Abdullah, 2006). Faktor lingkungan yang berperan pada karsinogenesis kanker kololrektal dapat dilihat pada tabel di bawah ini : Faktor Lingkungan Yang Berperan Pada Karsinogenesis Kanker Kololrektal 1. Probably related a. Konsumsi diet lemak tinggi b. Konsumsi diet lemak rendah 2. Possibly related a. Karsinogen dan mutagen b. Heterocyclic amines c. Hasil metabolisme bakteri d. Bir dan konsumsi alkohol e. Diet rendah selenium 3. Probably protektif a. Konsumsi serat tinggi b. Diet kalsium c. Aspirin dan OAINS d. Aktivitas fisik (BMI rendah) 4. Possibly protekstif a. Sayuran hijau dan kuning b. Makanan dengan karoten tinggi c. Vitamin C dan E d. Selenium e. Asam folat 5. Cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor 6. Hormone Replacement Theraphy (estrogen)(Sumber : Abdullah, 2006).

Kanker kolon terjadi sebagai akibat dari kerusakan genetik pada lokus yang mengontrol pertumbuhan sel. Perubahan dari kolonosit normal menjadi jaringan

4

adenomatosa dan akhirnya karsinoma kolon menimbulkan sejumlah mutasi yang mempercepat pertumbuhan sel. Terdapat 2 mekanisme yang menimbulkan instabilitas genom dan berujung pada kanker kolorektal yaitu : instabilitas kromosom (Cromosomal Insyability atau CIN) dan instabilitas mikrosatelit (Microsatellite Instability atau MIN). Umumnya asl kenker kolon melalui mekanisme CIN yang melibatkan penyebaran materi genetik yang tak berimbang kepada sel anak sehingga timbulnya aneuploidi. Instabilitas mikrosatelit (MIN) disebabkan oleh hilangnya perbaikan ketidakcocokan atau missmatch repair (MMR) dan merupakan terbentuknya kanker pada sindrom Lynch (Abdullah, 2006). Gambar di bawah ini menunjukkan mutasi genetik yang terjadi pada perubahan dari adenoma kolon menjadi kanker kolon.

Awal dari proses terjadinya kanker kolon yang melibatkan mutasi somatik terjadi pada gen Adenomatous Polyposis Coli (APC). Gen APC mengatur kematian sel dan mutasi pada gen ini menyebabkan pengobatan proliferasi yeng selanjutnya berkembang menjadi adenoma. Mutasi pada onkogen K-RAS yang

5

biasnya terjadi pada adenoma kolon yang berukuran besar akan menyebabkan gangguan pertumbuhan sel yang tidak normal (Abdullah, 2006).

(Sumber : http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/Cancer.html)

Transisi dari adenoma menjadi karsinoma merupakan akibat dari mutasi gen supresor tumor p53. Dalam keadaan normal protein dari gen p53 akan menghambat proliferasi sel yang mengalami kerusakan DNA, mutasi gen p53 menyebabkan sel dengan kerusakan DNA tetap dapat melakukan replikasi yang menghasilken sel-sel dengan kerusakan DNA yang lebih parah. Replikasi sel-sel dengan kehilangan sejumlah segmen pada kromosom yang berisi beberapa alele (misal loss of heterizygosity), hal ini dapat menyebabkan kehilangan gen supresor tumor yang lain seperti DCC (Deleted in Colon Cancer) yang merupakan transformasi akhir menuju keganasan (Abdullah, 2006). Perubahan genetik yang terjadi selama evolusi kanker kolorektal dapat dilihat pada gambar di bawah ini :

6

(sumber : Abdullah, 2006). 1.4 Stadium dan Faktor prognostis Stadium dan faktor prognostis kanker kolorektal dapat dilihat pada tabel dan gambar di bawah ini: Stadium TNM T1N0M0 T2N0M0 T3N0M0 TxN1M0 Deskripsi histopatologi Derajat I II III IV Kanker terbatas pada mukosa/submukosa Kanker mencapai muskularis Kanker cenderung masuk/melewati mukosa Tumor melibatkan KGB regional Metastasis Bertahan 5 tahun (%) >90 85 70-80 35-65 5

Dukes A B1 B2 C

D TxN2M1 V (sumber : Abdullah, 2006).

7

Harapan hidup pasien dengan kanker kolon bergantung pada derajat penyebaran saat pasien datang. Prognosis pasien berhubungan dengan dalamnya penetrasi tumor ke dinding kolon, keterlibatan KGB regional atau metastasis jauh, penyebaran lokal yang dapat menyebabkan perlekatan dengan struktur yang tak dapat diangkat, dan derajat histologi yang tinggi. Semua variabel ini digabung sehingga dapat ditentukan sistem staging yang dimodifikasi dari skala DukesTurnbull. Untuk semua pasien hasil kelangsungan hidup adalah sekitar 25% tetapi pada pasien yang bisa diobati dengan reseksi meningkat menjadi 50% dan jika tidak menembus seluruh ketebalan dinding kolon maka harapan hidupnya hampir normal. Kriteria terpenting adalah keterlibatan KGB regional saat dilakukan reseksi primer, pasien dengan tumor yang belum menembus dinding kolon dan belum terdapat keterlibatan KGB regional mempunyai harapan hidup 90%, tapi bila KGB regional sudah terlibat angka harapan hidup menurun tinggal 40%. Jumlah KGB regional yang terlibat juga penting, karena apabila lebih dari 3 KGB

8

regional terlibat angka harapan hidup menjadi lebih rendah yaitu 15-26%. Pada intinya kanker yang sudah menunjukkan gejala biasanya pada stadium yang sudah parah dan angka harapan hidup secara keseluruhan ahanya berkisar 50%. Prognosis yang buruk juga terjadi pada pasien dengan usia muda, menderita kanker koloid, dan 1994). Klasifikasi kanker kolorektal menurut Dukes-turnbull dapat dilihat pada gambar di bawah ini : menunjukkan gejala obstruksi atau perforasi (Roediger,

(sumber : Abdullah, 2006).

9

1.5 Gejala Kebanyakan kasus kanker kolorektal didiagnosis pada usia sekitar 50 tahun dan umumnya sudah memasuki stadium lanjut sehingga prognosis juga buruk. Keluhan yang paling sering dirasakan pasien adalah perubahan pola buang air besar, perdarahan per anus (hematosezia dan konstipasi). Kanker ini umumnya berjalan lamban, keluhan dan tanda-tanda fisik timbul sebagaia bagian dari komplikasi seperti obstruksi. Perdarahan invasi lokal kakheksia. Obstruksi kolon biasanya terjadi di kolon transversum. Kolon desendens dan kolon sigmoid karena ukuran lumennya lebih sempit daripada kolon yang proksimal. Obstruksi parsial awalnya ditandai dengan nyeri abdomen, namun bila obstruksi total terjadi akan menimbulkan nausea, muntah, distensi dan obstipasi. Kanker kolon dapat berdarah sebagai bagian dari tumor yang rapuh dan mengalami ulserasi. Meskipun perdarahan umumnya tersamar namun hematochesia timbul pada sebagian kasus. Tumor yang terletak lebih distal umumnya disertai hematoseczhia atau darah tumor dalam feses, tapi tumor yang proksimal sering disertai dengan anemia defisiensi besi. Invasi lokal dari tumor menimbulkan tenesmus, hematuria, infeksi saluran kemih berulang dan obstruksi uretra. Abdomen akut dapat terjadi bilamana tumor tersebut menimbulkan perforasi. Kadang timbul fistula antara kolon dengan lambung atau usus halus. Asites maligna dapat terjadi akibat invasi tumor ke lapisan serosa dan sebaran ke peritoneal. Metastasis jauh ke hati dapat menimbulkan nyeri perut, ikhterus dan hipertensi portal (Abdullah, 2006). Tanda dan gejala karsinoma kolon bervariasi tergantung dari lokasi kanker di dalam usus besar. Ukuran dan ekstenbilitas usus ukuran kanan kira-kira enam

10

kali lebih besar daripada daerah sigmoid dan mengandung aliran fekal yang cair. Tumor yang terletak di usus bagian kanan walaupun besar cenderung menggantung (fungating) dan lunak, yang tidak tumbuh mengelilingi usus. Sebagai salah satu akibatnya gejala dari tumor yang timbul di kolon kanan tidak disebabkan oleh obstruksi walaupun pasien dapat mengalami rasa yang tidak enak atau kolik di abdomen yang samar-samar. Lebih sering, penyakit disertai dengan kehilangan darah kronis yang dideteksi dengan tes darah samar. Sebaliknya tumor di daerah kiri cenderung keras dan tumbuh mengelilingi usus, dan fungsi normal dalam daerah ini adalah sebagai penyimpan massa feses yang keras. Gejala obstruksi akut atau kronis adalah gambaran klinis yang penting. Di samping itu pasien dapat mengalami perubahan dalam pola defekasi (bowel habits), memerlukan laksatif, atau penurunan kaliber feses. Perdarahan adalah lebih jelas, dengan darah gelap atau darah merah yang melapisi permukaan feses (Schein, 1997). Gambaran klinis kanker kolorektal tergantung pada tempat tumor. Sekitar seperempat tumor usus besar terletak pada kolon kanan. Kolon transversal dan kolon desenden relatif jarang terkena, sehingga kebanyakan tumor terletak pada kolon sigmoid dan rektum. Gejala berdasarkan lokasi kanker dibagi menjadi (Jones & Schofield, 1996): Kolon kanan a. Pasien dengan obstruksi : sekitar seperempat pasien datang dengan tanda obstruksi usus kecil di bagian bawah yaitu kolik, muntah, konstipasi dan distensi. Foto polos abdomen memperlihatkan dilatasi usus kecil.

11

b. Tanpa obstruksi : banyak pasien yang datang tanpa obstruksi tiadak mempunyai gejala yang berhubungan dengan traktus gastrointestinal. Mereka memberikan riwayat anemia dan penurunan berat badan akibat perdarahan

gastrointestinal samar. Gejala yang kompleks ini memberikan kemungkinan karsinoma lambung, tetapi karsinoma kolon kanan (yang seharusnya lebih membutuhkan terapi) seringkali terlewatkan. Diagnosis ditegakkan dengan ditemukannya massa yang dapat dipalpasi dalam fossa iliaka kanan. Apakah ini ada atau tidak, seluruh kolon harus diperiksa dengan kolonoskopi atau pada pemeriksaan barium enema. Kolon kiri a. Pasien dengan obstruksi : pada semua 25-30% pasiendatang dengan lesi pada kolon kiri datang sebagai pasien gawat darurat. Pasien dapat menderita perforasi dengan abses perikolik atau bahkan peritonitis umum tetapi lebih sering obstruksi usus besar. Sejauh ini penyebab paling umum dari obstruksi usus besar adalah karsinoma, penting untuk menyingkirkan penyebab lain yang mungkin dapat ditangani dengan terapi konservatif. Pemeriksaan barium enema darurat diindikasikan pada semua kasus obstruksi usus besar untuk mengkonfirmasi derajat obstruksi dan untuk mendiagnosis pseudo-obstruksi yang tidak membutuhkan pembedahan. Kolonoskopi darurat telah dianjurkan sebagai alternatif dari pemeriksaan barium enema. b. Pasien tanpa obstruksi : gangguan kebiasaan defekasi merupakan keluhan pasien yang datang tanp obstruksi. Hal ini bisa berupa konstipasi yang meninkat, diare atau berubah-ubah antara kedua hal tersebut, pasien biasanya menemukan darah bersama feses dan mengeluh nyeri atau rasa tidak enak pada abdomen

12

bawah. Penurunan berat badan umum ditemukan dan pada umumnya merupakan tanda yang buruk. Karsinoma kadang-kadang bisa diraba dengan palpasi abdomen. Karsinoma rektum Pasien dengan karsinoma rektum hampir tidak pernah datang sebgai pasien gawat darurat. Pasien mengalami perdarahan yang jelas melalui rektum. Mungkin terdapat perubahan kebiasaan defekasi dan sering tenesmus, perasaan defekasi yang belum selesai dengan keinginan defekasi yang berulang-ulang, tetapi yang keluar hanya lendir dan darah. Tumor sampai 10 cm dari anal biasanya dapat dilihat dengan sigmoidoskopi. 1.6 Pendekatan diagnosis Pada pasien dengan gejala keberadaan kanker kolorektal dapat dikenali dari beberapa tanda seperti : anemia mikrositik, hematozesia, nyeri perut, berat badan turun atau perubahan defekasi oleh sebab itu perlu segera dilakukan pemeriksaan endoskopi atau radiologi. Temuan darah samar di feses memperkuat dugaan neoplasma namun bila tidak ada darah samar tidak dapat menyingkirkan lesi neoplasma. Laboratorium Umumnya pemeriksaan laboratorium pada pasien adenoma kolon memberikan hasil normal. Perdarahan intermitten dan polip yang besar dapat dideteksi melalui darah samar feses atau anemia defisiensi besi. Pemeriksaan radiologi Pemeriksaan enema barium kontras ganda hanya mampu mendeteksi 50% polip kolon dengan spesifitas 85%. Bagian rektosigmoid sering untuk divisualisasi

13

oleh karena itu pemeriksaan rektosigmoideskopi masih diperlukan. Bilamana ada lesi yang mnecurigakan pemeriksaan kolonoskopi diperlukan untuk biopsi. Pemeriksaaan lumen barium teknik kontras ganda merupakan alternatif lain untuk kolonoskopi namun pemeriksaan ini sering tak bisa mendeteksi lesi berukuran kecil. Enema barium cukup efektif untuk memeriksa memeriksa bagian kolon di balik striktur yang tak terjangkau dengan pemeriksaan kolonoskopi. Gambaran radiologi kanker kolon dengan menggunakan pemeriksaan barium enema dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

(sumber : Abdullah, 2006).

Kolonoskopi Kolonoskopi merupakan cara pemeriksaan mukosa kolon yang sangat akurat dan dapat sekaligus melakukan biopsi pada lesi yang mencurigakan. Pemeriksaan kolon yang lengkap dapat mencapai >95% pasien. Rasa tidak nyaman yang timbul dapat dikurangi dengan pemberian obat penenang intravena meskipun ada risiko perforasi dan perdarahan. Kolonoskopi dengan enema barium terutama untuk mendeteksi lesi kecil seperti adenoma. Kolonoskopi merupakan prosedur terbaik pada pasien yang diperkirakan menderita polip kolon. Kolonskopi mempunyai sensitivitas 95% dan spesitivitas 99% paling tinggi untuk mendeteksi polip adenomatous, di samping itu dapat melakukan biopsi untuk

14

menegakkan diagnosis secara histologis dan tindakan polipektomi penting untuk mengangkat polip. Evaluasi histologis Adenoma diklasifikasikan sesuai dengan gambaran histologi yang dominan, yang paling sering adalah adenoma tubular 85%, adenoma tubulovisum 10% dan adenoma serrata 1%. Temuan sel atipik pada adenoma dikelompokkan menjadi ringan, sedang dan berat. Gambaran atipik berat menunjukkan adanya fokus karsinomatosus namun belum menyentuh membran basalis. Bilamana sel ganas menembus membran basalis tapi tidak melewati muskularis mukosa disebut karsinoma intramukosa. Secara umum displasi bearat atau adenokarsinoma berhubungan dengan dengan ukuran polip dan dominasi jenis vilosum. Gambaran histologis kanker kolon bisa dilihat pada gambar di bawah ini :

(sumber : Abdullah, 2006) Diagnosis kanker kolon melalui sigmoidoskopi, barium enema atau kolonoskopi dengan biopsi harus diikuti dengan prosedur penentuan stadium untuk menentukan luasnya tumor. Pemeriksaan CT scan abdomen dan radiografi dada harus dilakukan, adanya tumor yang terloksalisir biasanya mengharuskan pembedahan radikal untuk mengeksisi tumor secara total dengan tepi minimal 6

15

cm dan dengan reseksi en bloc pada semua kelenjar getah bening di akar mesenterium (Schein, 1997) Deteksi dini pada pasien tanpa gejala Deteksi dini pada masyarakat luas dilakukan dengan beberapa cara, seperti : tes darah samar dari feses, dan sigmoidoskopi. Pilihan lain berdasarkan waktu antara lain: FOBT (Fecal Occult Blood test) setahun sekali, sigmoidokopi fleksibel setiap 5 tahun, enema barium kontras ganda setiap 5 tahun dan kolonoskopi setiap 10 tahun (Abdullah, 2006). Klasifikasi yang dipakai untuk kanker kolorektal dini dapat dilihat pada gambar di bawah ini :

(Sumber : Abdullah, 2006).

16

Diagnosis Diagnosis pada pasien dapat dilakukan sesuai bagan di bawah ini:

(Diadaptasi dari Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L, Godlee F, Stolar MH, Mulrow CD, et al. Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale. Gastroenterology 1997;112:594-642 [Published errata in Gastroenterology 1997;112:1060 and 1998;114:635].)

17

1.7 Penatalaksanaan Meskipun adenoma kolon merupakan lesi pre maligna, namun perjalanan menjadi adenokarsinoma belum diketahui. Pengamatan jangka panjang

menunjukkan bahwa perkembangan menjadi adenokarsinoma dari polip 1 cm 3% setelah 5 tahun, 8% setelah 10 tahun dan 24% setelah 20 tahun diagnosis ditegakkan. Pertumbuhan dan potensi ganas bervariasi secara substansial. Ratarata waktu yang dibutuhkan untuk perubahan adenoma menjadi adebikarsinoma adalah 7 tahun, laporan lain menunjukkan polip adenomatous dengan atipia berat menjadi kanker membutuhkan waktu rata-rata 4 tahun dan bila atipia sedang 11 tahun (Abdullah, 2006). Kemoprevensi Obat Anti Inflamatori Steroid (OAIN) termasuk aspirin dianggap berhubungan dengan penurunan motalitas kanker kolon. Bebrapa OAIN seperti sulindac dan celecoxib telah terbukti sewcara efektif menurunkan insidens berulangnya adenoma pada pasien dengan Familial Adenomatous Polyposis (FAP). Data epidemiologi menunjukkan adanaya penurunan risiko kanker di kalangan pemakai OAIN namun bukti yang mendukung manfaat pembrian aspirin dan OAIN lainnya untuk mencegah kanker kolon sporadik masih lemah. (FKUI) Endoskopi dan operasi Umumnya polip adenomentasi dapat diangkat dengan tingkat polipektomi. Bila ukuran