Pendahuluan• Dari zaman kuno, manusia telah mengakui peran

khusus dari besi dalam kesehatan dan penyakit.• Sejak abad ke-17, besi digunakan untuk mengobati

klorosis (penyakit hijau), kondisi yang sering dihasilkan dari kekurangan zat besi.

• Namun, hal itu tidak sampai 1932 bahwa pentingnya besi akhirnya ditetapkan oleh bukti yang meyakinkan bahwa besi anorganik diperlukan untuk sintesis hemoglobin.

• Saat ini, anemia akibat defisiensi besi bertanggung jawab terhadap setengah dari anemia di negara-negara berkembang

Biokimia dan FisiologiBESI

Terdapat dalam jumlah yang berlimpah di bumiTerdapat dalam jumlah yang berlimpah di bumi

Merupakan komponen biologis yang esensial bagi organisme kehidupanMerupakan komponen biologis yang esensial bagi organisme kehidupan

Walaupun didapati dalam jumlah berlimpah, pertumbuhan besi di lingkungan sangat terbatas

Walaupun didapati dalam jumlah berlimpah, pertumbuhan besi di lingkungan sangat terbatas

Paradoks ini disebabkan fakta bahwa ketika besi kontak dengan oksigen, besi akan membentuk sebuah oksida yang tidak dapat larut, dengan

demikian tidak dapat diserap oleh organisme

Paradoks ini disebabkan fakta bahwa ketika besi kontak dengan oksigen, besi akan membentuk sebuah oksida yang tidak dapat larut, dengan

demikian tidak dapat diserap oleh organisme

Akibatnya, berbagai mekanisme selular berevolusi untuk menangkap besi dari lingkungan dalam bentuk biologis yang bermanfaat

Akibatnya, berbagai mekanisme selular berevolusi untuk menangkap besi dari lingkungan dalam bentuk biologis yang bermanfaat

• Dalam tubuh manusia, zat besi terutama ada dalam bentuk kompleks terikat dengan protein (hemoprotein) sebagai senyawa heme (hemoglobin atau mioglobin), enzim heme, atau senyawa non-heme (enzim flavin-besi, transferrin, dan feritin).

• Tubuh membutuhkan zat besi untuk sintesis protein yang mengangkut oksigen, dalam hemoglobin dan mioglobin, dan untuk pembentukan enzim heme dan enzim besi lainnya yang terlibat dalam transfer elektron dan oksidasi-reduksi.

• Hampir dua pertiga dari besi tubuh ditemukan dalam hemoglobin pada eritrosit yang bersirkulasi, 25% yang terkandung adalah simpanan besi yang siap di mobilisasi, dan 15% sisanya terikat pada mioglobin dalam jaringan otot dan dalam berbagai enzim yang terlibat dalam metabolisme oksidatif dan fungsi sel lainnya.

Besi berikatan dan ditranspotasikan di tubuh melalui transferrin dan disimpan dalam molekul ferritin. Sekali besi diserap, tidak ada mekanisme fisiologia untuk mengekskresikan besi yang berlebih dari tubuh selain perdarahan,

hamil, menstruasi atau kehilangan darah lainnya.

Absorpsi• Besi diserap oleh tubuh dalam jumlah yang rendah, berkisar antara

5%-35% dari makanan yang dicerna dan bergantung pada keadaan dan tipe besinya.

• Penyerapan besi dilakukan oleh enterosit dengan divalent metal transporter 1, salah satu salute carrier yang berasal dari kelompok membrane transport protein duodenum dan jejunum atas

• Besi kemudian dipindahkan melewati mukosa duodenum ke darah, dan selanjutnya ditransportasikan oleh transferin kedalam sel atau ke sumsum tulang untuk eritropoeisis.

• Terdapat mekanisme umpan balik yang mempercepat absorpsi besi jika terjadi defisiensi besi. Sebaliknya, pada orang dengan overload zat besi, akan terjadi pengurangan absorpsi besi melalui hepcidin.

• Absorpsi besi juga dikontrol oleh ferroportin yang memperbolehkan atau tidak memperbolehkan zat besi melewati sel mukosa menuju plasma.

• Bentuk fisik dari besi yang masuk ke duodenum sangat mempengaruhi penyerapannya.

• Pada pH fisiologis, Fe+2 sangat cepat dioksidasi menjadi bentuk Fe+3.

• Asam lambung menurunkan pH pada duodenum proksimal sehingga Fe+3 Fe+2

mempercepat transport Fe+2 melewati membran apikal enterosit Mempercepat kelarutan dan uptake Fe+3

Ferric reductase

• Dietary heme dapat ditransport melewati membran apikal melalui mekanisme yang belum diketahui dan kemudian di metabolisme di enterosit oleh heme oksigenase-1 (HO-1) untuk menghasilkan Fe+2

.

• Proses ini lebih efisien dibandingkan mengabsorpsi besi anorganik dan tidak bergantung dengan pH duodenum, juga tidak terpengaruh oleh inhibitor seperti phytate dan polyphenol.

• Oleh karena itu, daging merah kaya akan hemoglobin merupakan sumber nutrisi zat besi yang sangat baik.

• Internalisasi langsung Fe+2 diproses oleh enterosit dan akhirnya (atau tidak) diekspor melewati membran basolateral ke aliran darah malalui Fe+2

.transporter ferroportin.

• Effluks Fe+2-dimediasi ferroportin ini kemudian dipasangkan dengan reoksidasinya ke Fe+2, dikatalisasi oleh ferroksidase hephaestin-terikat membran yang secara fisik berinteraksi dengan ferroportin dan ceruloplasmin.

• Besi yang diekspor kemudian diambil oleh transferrin, yang mempertahankan Fe+3 dalam status redoks-inert dan mengirimkannya ke jaringan.

• Kandungan besi total transferin (≈3 mg) sama dengan <0,1% dari besi tubuh, tetapi sangat dinamis dan mengalami lebih dari 10 kali turnover untuk mempertahankan eritropoiesis.

• Cadangan besi transferrin diisi kembali kebanyakan oleh besi daur ulang sel darah merah dan dalam jumlah yang lebih sedikit, oleh asupan besi yang baru diabsorpsi.

• Sel darah merah yang sudah tua dibersihkan oleh makrofag retikuloendotelial, yang memetabolisme hemoglobin dan heme, dan melepaskan besi ke dalam aliran darah.

• Dengan analogi enterosit usus, makrofag mengekspor Fe+ 2 dari membran plasma mereka melalui ferroportin, dalam proses ditambahkan dengan reoksidasi Fe+ 2 ke Fe+3 oleh seruloplasmin dan diikuti oleh loading Fe+ 3 oleh transferin.

Regulasi Homeostasis Besi• Hepcidin adalah hormon peptida yang bersirkulasi yang disekresikan oleh

hati dan memainkan peran penting dalan homeostasis besi• Hormon ini secara primer diproduksi oleh hepatosit dan merupakan

regulator negatif dari entry besi ke dalam plasma.• Hepcidin bekerja dengan berikatan dengan ferroportin, makrofag dan sel-

sel plasenta.• Ikatan dengan hepcidin menginduksi ferroportin untuk internalisasi dan

berdegradasi.• Hilangnya ferroportin dari permukaan sel mencegah masuknya besi ke

dalam plasma saturasi transferin menurun besi yang dikirimkan untuk membentuk eritroblast menjadi lebih sedikit.

• Konsentrasi besi pada cairan biologis diregulasi secara ketat untuk memhindari toksisitas karena kelebihan besi dapat memicu pembentukan oksigen reaktif.

• Kadar hepcidin plasma diatur oleh berbagai stimulus, termasuk sitokin, plama besi, anemia dan hipoksia.

• Disregulasi ekspresi hepsidin menyebabkan masalah pada zat besi.

• Overexpression hepcidin memicu anemia penyakit kronis, sementara produksi hepsidin yang rendah menyebabkan hemokromasitosis herediter (HFE) dengan akumulasi besi di berbagai organ vital.

• Gangguan ekspesi hepsidin disebabkan dari mutasi satu dari 4 gen yang berbeda, TfR2, HFE, hemokromasitosis tipe 2 (HFE2) dan hepcidin antimicrobial peptide (HAMP).

• Mutasi dari HAMP, gen yang mengkodekan hepsidin, menyebabkan penyakit overload besi.

Penyimpanan• Konsentrasi ferritin bersama dengan hemosiderin

mencerminkan status simpanan besi.• Mereka menyimpan besi dalam bentuk tidak terlarut

dan secara bprimer berada di hati, limpa, dan sumsum tulang.

• Kebanyakan besi terikat pada ubiquitous dan ferritin.• Hemosiderin merupakan komplek penyimpanan besi

yang kurang siap dilepaskan jika besi dibutuhkan oleh tubuh.

• Dalam kondisi stabil, konsentrasi serum ferritin berkorelasi baik dengan total simpanan besi tubuh.

Ekskresi• Selain dari kehilangan besi karena menstruasi,

perdarahan lain atau kehamilan, besi sangat kekal dan tidak mudah hilang dari tubuh,

• Ada kehilangan besi yang lazim dari tubuh yang disebabkan oleh eksfoliasi fisiologis sel-sel epitel permukaan, termasuk kulit, saluran kemih, dan saluran cerna. Namun kehilangan ini diperkirakan sangat terbatas (≈1 mg/hari)

• Kehilangan besi dari perdarahan dan darah menstruasi yang berlebihan adalah penyebab tersering defisiensi besi pada wanita.

BIOAVAILABILITAS• Asupan besi terjadi dalam 2 bentuk : heme dan non

heme.• Sumber primer dari besi heme adalah hemoglobin

dan myoglobin dari konsumsi daging dan ikan, dimanan non-hemem didapat dari sereal, kacar=ng-kacangan, buah dan sayur.

• Besi heme memiliki biovailabilitasi tinggi (15-35%) dan faktor makanan hanya berefek sedikit terhadap absorpsinya, sementara absorpsi besi non-heme sangat lebih rendah (2-20%), dang dipengaruhi secara kuat oleh komponen makanan lain.

• Kontrasnya, kuantitas besi nonheme pada makanan berkali-kali lipat lebih besar dari besi-heme pada kebanyakan makanan.

• Inhibitor utama penyerapan besi adalah:– Asam phytat– Polyphenol– Kalsium– Peptida dari protein yang setengah tercerna

• Yang mempercepat penyerapan besi meliputi:– Asam askorbat– Jaringat otot