Evaluasi MRI Payudara Kontralateral pada Wanita

dengan Diagnosis Dini Kanker Payudara

Constance D. Lehman, M.D., Ph.D., Constantine Gatsonis, Ph.D., Christiane K. Kuhl, M.D.,R. Edward Hendrick, Ph.D., Etta D. Pisano, M.D., Lucy Hanna, M.S., Sue Peacock, M.S.,

Stanley F. Smazal, M.D., Daniel D. Maki, M.D., Thomas B. Julian, M.D., Elizabeth R. DePeri, M.D., David A. Bluemke, M.D., Ph.D., dan Mitchell D. Schnall, M.D., Ph.D., for the ACRIN

Trial 6667 Investigators Group*

Latar Belakang

Meskipun telah dilakukan evaluasi klinis dan mamografi secara hati-hati, kanker ditemukan

mencapai 10% pada payudara kontralateral wanita yang telah menjalani pengobatan kanker

payudara unilateral. Kami melakukan penelitian untuk menentukan apakah Magnetic Resonance

Imaging (MRI) dapat meningkatkan pemeriksaan klinis payudara dan mamografi dalam

mendeteksi kanker payudara kontralateral segera setelah diagnosis dini kanker payudara

unilateral.

Metode

Sebanyak 969 wanita dengan diagnosis dini kanker payudara unilateral dan tidak ada kelainan

pada pemeriksaan fisik payudara dan mamografi pada payudara kontralateral menjalani

pemeriksaan MRI payudara. Diagnosis kanker didapatkan dari pemeriksaan MRI dan

dikonfirmasi dengan biopsi yang dlakukan setelah 12 bulan dari awal penelitian. Tidak adanya

kanker payudara ditentukan dengan cara biopsi, jika tidak ada temuan positif kanker payudara

dilakukan pemeriksaan klinis dan pencitraan atau keduanya setelah satu tahun kemudian.

Hasil

MRI mendeteksi secara klinis dan mamografi adanya kanker payudara pada payudara

kontralateral pada 30 dari 969 wanita yang terdaftar dalam penelitian (3,1%). Sensitivitas MRI

pada payudara kontralateral sebesar 91% dan spesifitas sebesar 88%. Nilai prediksi negative

sebesar 99%. Biopsi dilakukan berdasar temuan positif dari pemeriksaan MRI pada 121 dari 969

wanita (12,5%), 30 spesimen diantaranya ditemukan positif kanker (24,8%), 18 dari 30 spesimen

positif kanker invasif. Rata-rata diameter tumor invasive yang terdeteksi adalah 10,9 mm.

Jumlah tambahan kanker yang terdeteksi tidak dipengaruhi oleh densitas payudara, status

menopause atau gambaran histologi tumor primer

Kesimpulan

MRI dapat mendeteksi kanker payudara kontralateral yang terlewatkan oleh pemeriksaan fisik

dan mamografi pada saat diagnosa dini kanker payudara.

Seorang Wanita dengan kanker payudara unilateral beresiko lebih tinggi memiliki kanker

pada payudara kontra lateral. Pada tahun 1990an, peran mamografi dalam meningkatkan deteksi

kanker payudara kontralateral pada saat penegakkan diagnosis dini kanker payudara,

dibandingkan dengan hanya pemeriksaan fisik payudara, mamografi menghasilkan peningkatan

sebesar 1 hingga 3% dalam jumlah kanker yang terdeteksi. Meskipun temuan normal didapatkan

dari pemeriksaan klinis dan mamografi pada kontralateral payudara saat diagnosis dini kanker

payudara, kanker kontralateral terdeteksi pada 10% wanita. Ketika diagnosis kanker kontralateral

ditegakkan setelah pengobatan awal, wanita lebih baik menjalani putaran kedua dari terapi

kanker daripada putaran tunggal yang telah diberikan. Jika kanker kontralateral telah terdeteksi

saat diagnosis dini maka langsung dapat diberikan terapi kanker putaran kedua.

Pentingnya pemeriksaan klinis payudara dan mamografi dalam penegakan diagnostik

pada seorang wanita dengan diagnosis dini kanker payudara tidak diperdebatkan lagi. Namun,

pemeriksaan klinis payudara dan mamografi memiliki keterbatasan, kedua metode tersebut

memberikan hasil negatif palsu. Sebuah penelitian terbaru membuktikan bahwa magnetic

resonance imaging (MRI) dapat memperbaiki mamografi dengan mendeteksi kanker lain yang

terjadi pada 1,2 % wanita dengan resiko tinggi. Namun, penelitian ini tidak termasuk wanita

dengan diagnosis current kanker payudara

Studi awal telah menyatakan bahwa MRI dapat mendeteksi kanker payudara kontralateral

pada 5% wanita dengan diagnosis kanker payudara. Tingkat deteksi untuk tumor tidak

diidentifikasi dengan cara yang lain berkisar 3% sampai 24%, spesifitas MRI berubah-ubah, dan

penelitian tersebut tidak memiliki data lanjutan untuk mengkonfirmasi nilai prediksi negatif.

Kami melakukan studi untuk menntukan jumlah kanker pada payudara kontralateral secara klinis

dan mamografi yang dapat dideteksi oleh MRI pada wanita dengan diagnosis dini kanker

payudara unilateral.

METODE

Percobaan dilakukan oleh American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), didanai

oleh National Cancer Institute, dan dipantau oleh a data and safety monitoring board. Penelitian

ini terbuka bagi semua pihak yang tertarik dan disetujui oleh ACRIN melalui permohonan

kualifikasi umum dan permohonan protokol spesifik. Penelitian dilakukan oleh lembaga

akademis hingga praktek swasta. Antara 1 April 2003 hingga 10 Juni 2004, total sebanyak 1007

wanita dengan diagnosis dini kanker payudara unilateral terdaftar di 25 tempat penelitian. Ahli

radiologi yang berpartisipasi setidaknya telah melakukan 50 kali MRI payudara dan lima kali

magnetic resonansi dalam memandu biopsi payudara. Semua yang berpartisipasi memperoleh

persetujuan untuk penelitian dari lembaganya dan surat persetujuan diperoleh dari semua pasien.

Subjek Penelitian

Wanita yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian jika berusia 18 tahun atau

lebih tua dan telah didiagnosis kanker payudara unilateral 60 hari sebelum penelitian dilakukan.

Sejak penelitian ini dirancang tidak untuk membandingkan mamografi dengan MRI tetapi untuk

meningkatkan deteksi dini kanker oleh MRI setelah pemeriksaan klinis dan mamografi pada

payudara kontralateral. Subjek penelitian diminta untuk memiliki hasil pemeriksaan klinis dan

mamografi normal pada payudara kontralateral 90 hari sebelum pendaftaran. Subjek penelitian

akan dikeluarkan jika telah menjalani MRI payudara dalam 12 bulan sebelum pendaftaran,

hamil, dan memiliki kontraindikasi untuk MRI. Kriteria eksklusi tambahan adalah diagnosis

kanker payudara lebih dari 60 hari sebelum pendaftaran atau kemoterapi atau terapi hormonal

untuk kanker payudara dalam waktu 6 bulan sebelum pendaftaran.

Pengumpulan Data

Semua peserta menjalani pemeriksaan dinamis, kontras MRI payudara. kriteria standar

minimum yang diperlukan untuk setiap penelitian MRI yang dilakukan: magnet 1,5 T atau lebih

besar, surface coil payudara, satu gambar diproleh sebelum dan dua gambar diperoleh sesudah

pemberian kontras, dengan tiga dimensi, T1-weighted, gradient-echo sequences, reception time,

<60 msec; echo time <20 msec. Gambar diperoleh sebelum dan sesudah 4 dan 8 menit setelah

pemberian kontras. Kriteria Spatialresolution termasuk voxels lebih kecil dari 0.9 mm dalam

frequency-encoding, lebh kecil 1,8mm dalam phase-encoding, dan 3 mm atau lebih kecil dalam

irisan, mencakup payudara secara penuh.

Semua pemeriksaan diinterpretasikan dalam the American College of Radiology Breast

Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). Penilaian hasil MRI diklasifikasikan dalam

skala (0: perlu evaluasi pencitraan tambahan, 1: negatif, 2: jinak, 3: mungkin jinak, 4: suspek

abnormal, 5: bersifat ganas). Hasil pemeriksaan yang memperoleh skor 1 sampai 3, dilakukan

pencitraan tambahan untuk memperoleh penilaian akhir BIRADS. Untuk tujuan analisis kurva

Receiver Operating Characteristic (ROC), pembacaan MRI juga digolongkan dalam lima skala

keganasan (skor satu menunjukkan pasti tidak ganas, dan skor lima menunjukkan pasti ganas).

Diagnosis kanker berdasarkan pemeriksaan histologi dari specimen biopsi dan termasuk semua

kasus karsinoma invasif dan karcinoma duktus in situ.

Status kanker diikuti selama 365 hari setelah penelitian MRI. Hasil dari pemeriksaan

pencintraan payudara, pemeriksaan klinis, dan biopsi serta pembedahan didokumentasikan.

Untuk menetapkan standar referensi, subjek penelitian diklasifikasikan menjadi positif kanker

jika kanker payudara diverifikasi secara histologis dalam 365 hari setelah penelitian MRI, dan

negatif kanker jika hasil penelitian menunjukkan tidak ada diagnosis kanker dalam periode satu

tahun setelah penelitian MRI. Rincian dari semua diagnosis kanker selama penelitian dicatat

termasuk ukuran da gambaran histologist tumor dan stadium metastasis tumor.

Analisis Statistik

Data dianalisis oleh pusat ilmu statistik Universitas Brown yang berfungsi sebagai pusat

biostatistik semua penelitian ACRIN. Tujuan umum penelitian ini untuk menegakkan diagnosis

dari hasil MRI payudara, didefinisikan dalam proporsi wanita dengan diagnosis dini kanker

payudara unilateral dan pemeriksaan klinis serta mamografi payudara kontra lateral didapatkan

hasil negatif dapat dideteksi oleh MRI dan dikonfirmasi secara histologi. Tujuan khusus untuk

mengetahui hubungan sensitifitas, spesifitas, prediksi negative value, dan prediksi postif value

antara MRI dengan tingkat biopsi positif; perkiraan kurva ROC dari MRI, dan hubungan hasil

penilaian diagnostik, sensitifitas, spesifitas, prediksi negative value, dan prediksi postif value

antara biopsi positif dengan kepadatan mamografi (jaringan lemak atau jaringan padat), status

menopause (premenopause, perimenopaus, postmenopaus), tipe kanker (infasif, insitu dan

lobular, nonlobular)

Skor akhir BIRADS pada pemeriksaan MRI digunakan untuk mendapatkan kemungkinan

hubungan hasil penilaian diagnostic, sensitifitas, spesifitas, prediksi negative value, dan prediksi

postif value dengan biopsi positif. Skornya sama dengan skor awal yakni 1,2,3,4 atau 5. Subjek

penelitian dengan skor awal 0 sampai 3 diberikan skor akhir yang memperhitungkan hasil

pemeriksaan MRI awal. Untuk estimasi hasil penilaian diagnostic, sensitifitas, spesifitas, skor

akhir BIRADS menunjukkan 1,2,3 dianggap negative dan skor akhir 0,4,5 dianggap positif.

Klasifikasi yang sama juga digunakan untuk memperkirakan prediksi postif value pada skor

positif akhir. Prediksi positif value didefinisikan sebagai persentase hasil pemeriksaan positif

dalam diagnosis histologi setelah 1 tahun. Tingkat biopsi positif didefinisikan sebagai persentase

semua hasil postif dari biopsi dalam waku satu tahun.

Data uji diagnostik dari analisis primer dan sekunder dikumpulkan dari semua partisipan.

Interval kepercayaan sebesar 95% didapatkan dari pengukuran Bynari Test (hasil penilaian

diagnosti, sensitifitas, spesifitas, prediksi negative value, dan prediksi postif value dan tingkat

biopsi positif) dengan menggunakan pendekatan distribusi binominal normal.interval yang tepat

dihitung dan dilaporkan jika pendekatan asymptotic tidak cukup akurat. P value dilaporkan

dengan metode two side. Perbedaan dalam hasil penilaian diagnosti, sensitifitas, spesifitas

digunakan untuk membandingkan sub kelompok. Rasio digunakan untuk membandingkan

prediksi negative value, dan prediksi postif value dan tingkat biopsi positif pada subkelompok.

Koreksi bonferroni digunakan pada nilai signifikan dalam perbandingan ukuran kinerja dalam

subkelompok. Untuk setiap p value lebih kecil dari 0,0125 dianggap menunjukkan hasil yang

signifikan secara statistik. Perhitungan dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SAS.

Tingkat kecurigaan dicatat dalam laporan MRI awal yang digunakan untuk membuat kurva

ROC. Model binomial digunakan untuk memperkirakan kurva ROC yang diimplementasikan

menggunakan Stata Software.

HASIL

Studi Populasi

Sebanyak 1.007 perempuan yang terdaftar dalam percobaan, 20 di antaranya kemudian

dipastikan tidak memenuhi syarat. Empat peserta yang memenuhi syarat mengundurkan diri dari

studi dan 14 yang tidak menjalani studi Pemeriksaan MRI dikeluarkan. Dengan demikian, studi

ini kelompok terdiri dari 969 peserta (98,2% dari wanita yang memenuhi syarat). Tabel 1

mencatat karakteristik dari semua wanita yang memenuhi syarat dan yang termasuk dalam studi

kelompok. Tabel 1 juga menunjukkan histologis fitur dari indeks kanker payudara (kanker

didiagnosis sebelum pendaftaran). Jenis utama yang karsinoma duktal infiltrat (pada 58,3%

wanita) dan karsinoma duktal in situ (20,2%).

Informasi yang diikuti dalam satu tahun yang tersedia adalah 939 dari 969 perempuan.

Hasil biopsi, pemeriksaan payudara klinis, atau gambaran tambahan

(mammographic, USG, atau mengulang MRI) dilakukan 10 sampai 14 bulan setelah studi awal

MRI yang direkam untuk 899 dari 969 wanita. Untuk 40 dari 969 wanita, hasil klinis

pemeriksaan payudara, biopsi, atau gambaran tambahan dilakukan antara 6 dan 10 bulan setelah

MRI studi awal tercatat.

Kanker payudara

Di antara 969 wanita, total 33 tumor payudara kontralateral didiagnosis dalam waktu 365 hari

setelah masuk ke penelitian. Dari 33 tumor tersebut, 30 didiagnosis atas hasil dari payudara

positif pemeriksaan MRI, 1 didiagnosis dengan pemeriksaan spesimen mastektomi dari seorang

wanita dengan temuan MRI yang ditafsirkan sebagai BI-rad 3 (mungkin jinak), dan 2 ditemukan

di profilaksis spesimen mastektomi dari wanita dengan temuan MRI yang ditafsirkan sebagai BI-

rad 1 (negatif). Tiga tumor yang terkait dengan BI-rad 1 atau BI-rad 3 skor (menunjukkan hasil

negatif dari MRI) adalah karsinoma duktal murni in situ dengan diameter 1, 3, dan 4 mm.

Diagnostik Kinerja MRI Payudara

MRI mendeteksi biopsi tumor kontralateral terbukti dalam 30 dari 969 wanita, untuk hasil

diagnostik MRI, setelah temuan negatif pada mammographic dan pemeriksaan payudara klinis,

sebesar 3,1% (95% confidence interval [CI], 2,0-4,2). Di seluruh studi populasi, sensitivitas

estimasi MRI payudara adalah 91% (95% CI, 76-98) dan spesifisitas adalah 88% (95% CI, 86-

90). Nilai prediktif negatif dari MRI adalah 99% (95% CI, 99-100). Nilai prediktif positif yang

diperkirakan dari pemeriksaan MRI yang positif adalah 21% (95% CI, 14-27) (Tabel 2). Atas

dasar pemeriksaan MRI positif, biopsi direkomendasikan untuk 135 dari 969 wanita (13,9%),

dan 121 dari mereka menjalani biopsi. Pemeriksaan spesimen dari 121 biopsi ini terdeteksi 30

kanker (24,8%). Di antara wanita dengan pemeriksaan MRI yang positif yang tidak menjalani

biopsi yang direkomendasikan, penyakitnya tidak lagi terlihat pada gambaran berikutnya pada

sembilan perempuan, empat wanita menolak prosedur, dan satu perempuan itu kontraindikasi.

Sebanyak 91 dari 969 wanita dengan temuan MRI positif menjalani biopsi yang terdeteksi

penyakit jinak.

Tabel 2 menunjukkan, tidak ada perbedaan yang signifikan pada hasil diagnostik, sensitivitas,

atau nilai prediktif negatif dari MRI sesuai dengan kepadatan payudara (lemak vs padat), status

menopause (premenopause atau perimenopause vs menopause), atau histologis fitur indeks

kanker (invasif vs in situ dan lobular vs nonlobular). Spesifisitas secara signifikan lebih tinggi

pada kalangan wanita postmenopause dibandingkan antara premenopause atau perimenopause

perempuan (91% vs 84%, P = 0,002; 95% CI untuk perbedaan, 2,5 sampai 11.1). Demikian pula,

nilai prediksi positif lebih tinggi pada kelompok pascamenopause daripada premenopause atau

kelompok perimenopause (31% vs 11%, rasio, 2,83; 95% CI untuk rasio, 1,22-6,58; P = 0,006),

seperti tingkat biopsi positif (35% vs14%, rasio, 2,62; 95% CI untuk rasio, 1,14-6,0; P = 0,009).

Mean diperkirakan (± SE) daerah di bawah ROC kurva untuk MRI 0,94 ± 0,02 (95% CI, 0,90

untuk 0,98) untuk kohort studi keseluruhan (Tabel 2 dan Gambar. 1). Tidak ada perbedaan yang

signifikan dalam area di bawah kurva ROC untuk setiap memasangkan subkelompok

perbandingan (Tabel 2). Karakteristik Tabel 3 memberikan rincian 30 tumor dinyatakan tumor

payudara yang terdeteksi oleh MRI. Dari 30 tumor ini, 18 karsinoma invasif dan 12 orang

karsinoma duktal in situ. karsinoma duktal adalah kanker invasif yang paling umum (akuntansi

untuk 67% dari tumor invasif), diikuti oleh invasif karsinoma lobular (22%) dan dua kasus

karsinoma tubular. Diameter rata-rata tumor invasif adalah 10,9 mm (kisaran 1 sampai 42).

Tidak ada dari 30 kanker didiagnosis dalam penelitian ini dikaitkan terdeteksi dengan metastasis,

dan getah bening semua node negatif untuk metastasis di 27 dari 30 wanita dengan tumor pada

payudara kontralateral; informasi tentang status nodal tidak tersedia untuk 3 perempuan lain,

yang semuanya memiliki penyakit invasif. Sebanyak 96,7% dari kanker yang stadium 0 atau

tahap 1. Yang satu tahap 2 kanker adalah 4,2 cm, node-negatif, infiltrasi karsinoma lobular.

PEMBAHASAN

Praktek standar saat ini untuk mengevaluasi kontralateral payudara pada perempuan dengan

diagnosis kanker payudara adalah dengan melakukan pemeriksaan klinis payudara dan

mamografi. dalam hal ini penelitian prospektif, kami memperkirakan tambahan diagnostik hasil

MRI pada wanita tersebut. Antara 969 perempuan dengan diagnosis terbaru dengan kanker

payudara dan normal hasil pemeriksaan klinis payudara dan studi mammographic, 30

kontralateral kanker terdeteksi pada MRI (invasif 18 kanker dan 12 karsinoma duktal in situ),

untuk diagnostik hasil 3,1%, dengan sensitivitas 91%. Sebagai perbandingan, penilaian terbaru

dari mammographic dan MRI skrining pada tahun 1909 wanita berisiko tinggi tercatat 22 kanker

yang terdeteksi hanya dengan cara MRI; hasil diagnostik tambahan MRI melebihi mamografi

adalah 1%, dengan sensitivitas dari 80%.

Kami tidak menemukan bahwa MRI payudara memiliki spesifisitas yang rendah, seperti

sebelumnya dilaporkan. Spesifisitas MRI dalam studi kami adalah 88%; biopsi

direkomendasikan berdasarkan MRI positif di 13,9% perempuan, dan 24,8% dari biopsi

menghasilkan diagnosis kanker payudara. Pada keseluruhan tinggi akurasi dari MRI

(sebagaimana diukur dengan daerah di bawah kurva ROC 0,94) mencerminkan peningkatan

teknologi atau peningkatan penafsiran hasil, khususnya dalam hal bagaimana membedakan

kanker jinak dan ganas dengan perangkat tambahan pada scan MRI. hasil kami dapat diterapkan

secara luas, karena mewakili berbagai praktek radiologi, dari pusat-pusat akademik masyarakat,

dan berbagai keahlian dalam MRI payudara, dari yang memilki pengalaman luas untuk

pengalaman yang sedang.

Nilai prediktif negatif dari MRI dalam populasi yang kami pelajari sangat tinggi (99%). Risiko

kanker tidak terlihat di payudara kontralateral 1 tahun setelah MRI negatif diperkirakan

sebesar 0,3%, dan semua kanker yang terdeteksi pada waktu karsinoma duktal in situ

4 mm atau dengan diameter kurang. informasi ini dapat membantu wanita dan dokter

dalam membahas nilai relatif mastektomi bilateral ketika hanya kanker unilateral didiagnosis

setelah MRI payudara. Beberapa wanita dengan diagnosis kanker payudara unilateral memilih

mastektomi profilaksis pada payudara kontralateral, tapi temuan negatif pada pra operasi

Penelitian MRI dan mammographic mungkin mengurangi jumlah mastektomi yang tidak perlu.

Dalam penelitian kami, semua kanker yang terdeteksi dengan cara MRI node-negatif, dan 40%

adalah karsinoma duktal in situ. Keberhasilan program skrining untuk kanker payudara terletak

pada kemampuan mereka untuk mendeteksi kanker dini, sebelum menyebar ke kelenjar getah

bening atau menjalar ke tempat lain. Penelitian terbaru memberikan dukungan untuk kepentingan

mendeteksi karsinoma duktal in situ, karena tumor ini kemungkinandapat menjadi penyakit

invasif jika dibiarkan tidak diobati. Selain deteksi dini pada penyakit invasif situ atau node-

negatif pada payudara kontralateral, jika MRI positif, dapat mengarah kepada pengobatan kanker

secara simultan dan sinkron daripada beberapa perawatan yang terpisah.

Penelitian kami menunjukkan bahwa MRI dapat meningkatkan deteksi kanker pada payudara

kontralateral ketika ditambahkan dengan pemeriksaan payudara klinis secara menyeluruh dan

evaluasi mammographic pada saat awal diagnosis kanker payudara. Tingkat deteksi kanker

dengan tingkat positif palsu 10,9% dan relatif rendah mendeteksi risiko penyakit jinak pada

biopsi (9,4%). Biaya MRI ,merupakan kendala secara luas untuk digunakan dalam populasi

umum, tapi alat pencitraan MRI muncul untuk meningkatkan deteksi kanker pada perempuan

dengan risiko tinggi, seperti wanita dengan diagnosis terakhir kanker payudara.