Dosis yang Lebih Tinggi Dibandingkan Dosis yang Lebih Rendah Dari Terapi Antiviral Dalam Pengobatan Infeksi Herpes Zoster Pada Orang Tua:

Studi Kohort Berbasis Populasi Retrospektif Cocok

Latar Belakang: Lebih tinggi dibandingkan dosis yang lebih rendah dari obat antivirus yang digunakan untuk mengobati infeksi herpes zoster dapat menyebabkan lebih banyak kejadian efek samping obat pada orang dewasa yang lebih tua, terutama mereka dengan penyakit ginjal kronis.Metode: Kami melakukan studi retrospektif cocok berdasarkan populasi kohort orang dewasa yang lebih tua (rata-rata 77 tahun) di Ontario, Kanada yang dimulai pada rawat jalan pengaturan yang lebih tinggi (n = 23,256) atau lebih rendah (n = 3.876) dosis salah satu dari tiga antivirus oral untuk pengobatan herpes zoster antara 2002 dan 2011 hasil utama adalah rawat inap dalam waktu 30 hari dengan bukti computed tomography (CT) scan kepala (proxy untuk neurotoksisitas akut). Hasil sekunder adalah 30 hari semua penyebab kematian..Hasil: Yang lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah dari obat antivirus tidak berhubungan dengan peningkatan risiko rawat inap dengan CT scan mendesak kepala (247 [1.06%] acara dengan dosis yang lebih tinggi dibandingkan 43 [1.11%] acara dengan dosis yang lebih rendah, risiko relatif 0.96 , 95% interval kepercayaan 0,69-1,33, p-value 0.79) dan tidak terkait dengan risiko yang lebih tinggi dari semua penyebab kematian (63 [0.27%] kejadian versus 15 [0.39%] kejadian, risiko relatif 0.70, 95% confidence interval 0,40-1,23, p-value 0.21). Hasil yang konsisten di semua subkelompok, termasuk yang dengan dan tanpa penyakit ginjal kronis.Kesimpulan: Memulai lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah dari obat antivirus untuk pengobatan herpes zoster tidak berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian efek samping obat. Temuan mendukung keamanan obat ini pada orang dewasa yang lebih tua saat ini ditentukan dalam perawatan rutin.

Latar Belakang Acyclovir, valacyclovir (pro-obat yang dimetabolisme menjadi asiklovir),

dan famciclovir diresepkan untuk pengobatan infeksi herpes zoster [1,2]. Obat ini biasanya diresepkan untuk orang dewasa yang lebih tua yang beresiko reaksi obat yang merugikan berhubungan dengan dosis, terutama neurotoksisitas dengan delirium [3,4]. Pada pasien yang lebih tua dengan penyakit ginjal kronis, rekomendasinya adalah untuk mengurangi dosis obat ini untuk mencegah akumulasi sistemik dari penurunan eliminasi (Tabel 1) [5-12]. Ada banyak laporan kasus dan seri kasus gejala neurologis akut reversibel, seperti delirium, sehingga rumah sakit segera setelah mulai acyclovir, valacyclovir, atau famciclovir [13-20]. Apakah penggunaan preferensial dosis rendah obat antivirus meminimalkan risiko ini tidak diketahui. Oleh karena itu, kami melakukan

penelitian ini pasien yang lebih tua dengan infeksi herpes zoster untuk menyelidiki apakah inisiasi yang lebih tinggi daripada dosis yang lebih rendah dari obat antiviral oral dalam pengaturan rawat jalan dikaitkan dengan lebih kejadian efek samping obat (neurotoksisitas, kematian) dalam waktu 30 hari dari resep . Kami juga mempertimbangkan apakah adanya hubungan antara dosis dan efek samping berbeda dengan adanya penyakit ginjal kronis.

Tabel 1 Dosis Antivirus Oral Untuk Herpes Zoster Akut Populer Referensi Resep Obat

MetodeDesain dan pengaturan Kami melakukan penelitian ini di Institut Clinical Sciences evaluatif (ICES) sesuai dengan protokol ditetapkan sebelumnya yang telah disetujui oleh dewan etika penelitian di Sunnybrook Health Sciences Centre (Toronto, Kanada). Peserta informed consent tidak diperlukan untuk penelitian ini. Kami melakukan, berdasarkan populasi, studi kohort retrospektif cocok orang dewasa yang lebih tua menggunakan database kesehatan terkait di Ontario, Kanada. Ontario memiliki sekitar 13 juta penduduk, 2 juta di antaranya berusia 65 tahun atau lebih [21]. Warga memiliki akses universal terhadap pelayanan rumah sakit dan jasa dokter dan mereka yang berusia 65 tahun atau lebih memiliki cakupan obat resep universal. Pelaporan penelitian ini mengikuti pedoman yang ditetapkan untuk studi observasional (file tambahan 1: Tabel S1) [22].

Sumber DataKami dipastikan karakteristik pasien, penggunaan narkoba, informasi kovariat, dan data hasil menggunakan catatan dari enam database. Kami memperoleh statistik vital dari Terdaftar Orang Database (RPDB), yang berisi informasi demografis pada semua warga Ontario pernah mengeluarkan kartu sehat. Kami menggunakan Ontario Manfaat Obat (ODB) database untuk mengidentifikasi penggunaan obat resep, termasuk pengeluaran tanggal, jumlah pil, dosis, dan jumlah hari yang disediakan. Database ini berisi catatan yang sangat akurat dari semua resep rawat jalan dibagikan kepada pasien berusia 65 tahun atau lebih, dengan tingkat kesalahan kurang dari 1% [23]. Kami mengidentifikasi informasi diagnostik dan prosedural pada semua rawat inap dan kunjungan ruang gawat darurat dari Canadian Institute for Health Information Discharge database Abstrak (CIHI-DAD) dan Ambulatory Perawatan Sistem Pelaporan Nasional (NACRS), masing-masing. Kami memperoleh informasi kovariat dari Rencana Asuransi Kesehatan Ontario (OHIP) database, yang mencakup klaim kesehatan untuk rawat inap dan rawat jalan dokter layanan. Kami menggunakan ICES Dokter Database (IPDB) untuk memastikan informasi resep obat antivirus. Sebelumnya, kami telah menggunakan database ini untuk penelitian kesehatan kejadian efek samping obat dan hasil kesehatan, termasuk asiklovir diinduksi cedera ginjal akut [24-26]. Dengan pengecualian antivirus resep khusus dan kuintil pendapatan (hilang dalam 14,5% dan 0,4% dari pasien, masing-masing), database yang lengkap untuk semua

variabel yang digunakan dalam penelitian ini. Mengingat kemampuan database kami untuk menangkap aktivitas kesehatan di seluruh provinsi, satu-satunya kerugian untuk menindaklanjuti akan jika pasien beremigrasi dari Ontario (tingkat diperkirakan kurang dari 1% per tahun) [27]. Kode Database yang digunakan dalam analisis didefinisikan dalam file tambahan 1: Tabel S2.

PasienKami membentuk kelompok warga berusia ≥66 tahun di Ontario, Kanada yang mengisi rawat jalan resep baru dengan pasokan ≥7-hari untuk acyclovir oral, valacyclovir, atau famciclovir dari April 2002 sampai Desember 2011, periode yang mencakup 9 tahun. Kami membatasi analisis kami kepada mereka yang memiliki bukti diagnosis herpes zoster pada 90 hari sebelum atau 30 hari setelah waktu resep (kode basis data diagnosis yang disajikan dalam file tambahan 1: Tabel S2). Tanggal resep memenuhi syarat pertama untuk antivirus studi menjabat sebagai tanggal indeks untuk pasien itu dan menandai tanggal mulai dari tindak lanjut. Kami dikecualikan pasien berikut dari analisis: i) mereka pada tahun pertama mereka kelayakan untuk cakupan obat resep (umur 65) untuk menghindari catatan obat yang tidak lengkap, ii) mereka yang tinggal di fasilitas perawatan jangka-panjang karena penduduk mungkin memiliki episode sering kebingungan atau delirium karena berbagai alasan, iii) mereka dengan stadium akhir penyakit ginjal, iv) orang-orang yang memiliki resep untuk antivirus apapun di sebelum 180 hari untuk menangkap penggunaan baru, v) orang-orang yang memiliki resep untuk lebih dari satu jenis antivirus pada tanggal indeks untuk membandingkan kelompok saling eksklusif, dan vi) orang-orang yang memiliki rawat inap atau membubarkan diri pada tanggal indeks mereka atau debit rumah sakit di sebelum dua hari untuk memastikan ini adalah resep antivirus rawat jalan baru (sebagai pasien terus pengobatan antiviral dimulai di rumah sakit akan memiliki resep antivirus mereka rawat jalan dibagikan pada hari yang sama atau berikutnya dikeluarkan dari rumah sakit).

Untuk memilih dua kelompok pengguna antivirus yang wellbalanced pada karakteristik awal kita diukur dalam penelitian ini, kami cocok setiap pengguna dosis rendah dengan pengguna highdose pada 1: dasar 6 menggunakan variabel-variabel berikut: umur (dalam waktu dua tahun), jenis kelamin , adanya penyakit ginjal kronis, dan jenis antivirus yang ditentukan (acyclovir, valacyclovir, atau famsiklovir). Di Ontario, algoritma divalidasi untuk penyakit ginjal kronis mengidentifikasi orang dewasa yang lebih tua dengan median perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) dari 38 mL / menit per (kisaran interkuartil 27-52) 1,73 m2, sedangkan ketiadaan mengidentifikasi mereka dengan eGFR median dari 69 mL / menit per 1,73 m2 (kisaran interkuartil 56-82) [28].

Dosis Antiviral Untuk menyelaraskan dengan rekomendasi dalam obat resep referensi, dosis yang lebih tinggi dari terapi antivirus didefinisikan sebagai setidaknya 4.000 mg / hari untuk acyclovir, 3.000 mg / hari untuk valacyclovir, dan 1.500 mg / hari untuk famciclovir. Dosis rendah terapi antivirus didefinisikan sebagai 3.200 mg / hari, 2.400 mg / hari, 1.600 mg / hari atau 800 mg / hari untuk acyclovir, 2.000 mg / hari, 1.500 mg / hari, 1.000 mg / hari, atau 500 mg / hari selama valacyclovir, dan 1.000 mg / hari, 500 mg / hari, atau 350 mg / hari untuk famciclovir (Tabel 1).

HasilKami mengikuti semua pasien selama 30 hari setelah tanggal indeks untuk

penilaian dua hasil pra-ditentukan. Hasil utama adalah rumah sakit dengan bukti dari computed tomography (CT) Scan mendesak kepala dalam lima hari pertama masuk (termasuk setiap scan yang dilakukan di ruang gawat darurat sebelumnya pengakuan). Berdasarkan studi prospektif dari praktek klinis yang umum, neuroimaging sering digunakan dalam evaluasi rutin pasien yang datang ke rumah sakit akut bingung, bahkan di antara mereka yang tidak temuan neurologis fokal atau trauma kepala [29-31]. Tidak seperti kode diagnostik untuk delirium akut, penerimaan CT scan kepala baik dikodekan dalam sumber data kami (kode ini memiliki sensitivitas yang tinggi dan spesifisitas untuk penerimaan pencitraan seperti yang terkait dengan penggantian dokter) [32]. Kami juga diharapkan CT scan mendesak kepala dilakukan untuk alasan yang tidak terkait dengan dosis antivirus terjadi pada frekuensi yang sama dalam kelompok dosis yang lebih tinggi dan lebih rendah; Oleh karena itu, tidak mempengaruhi perkiraan perbedaan risiko. Kami telah menggunakan hasil ini CT scan mendesak kepala dalam studi keamanan obat berbasis populasi lain untuk mengkarakterisasi risiko akibat obat delirium [33]. Hasil sekunder kami adalah semua penyebab kematian. Kematian secara akurat dikodekan dalam sumber data kami (sensitivitas 94%, nilai prediksi positif 100%) [34].

Analisis statistikKami membandingkan karakteristik awal antara mereka meresepkan dosis antivirus yang lebih tinggi atau lebih rendah menggunakan perbedaan standar [35]. Metrik ini menggambarkan perbedaan antara kelompok berarti relatif terhadap standar deviasi dikumpulkan dan dianggap sebagai perbedaan yang berarti jika lebih besar dari 10%. Kami memperkirakan rasio odds dan interval kepercayaan 95% untuk rawat inap CT scan kepala dengan dosis antivirus yang lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah antivirus menggunakan analisis regresi logistik kondisional (akuntansi untuk set cocok). Kami ditafsirkan odds ratio sebagai risiko relatif yang tepat mengingat insiden rendah kejadian yang diamati. Kami memeriksa risiko relatif antara dosis yang lebih tinggi dan dosis yang lebih rendah (dosis rujukan) antivirus dan setiap hasil pertama di

seluruh cocok kohort dan kemudian dalam empat sub kelompok yang telah ditentukan berdasarkan: usia, jenis kelamin, adanya penyakit ginjal kronis, dan jenis antivirus. Kami memeriksa apakah risiko relatif berbeda antara subkelompok menggunakan tes untuk interaksi. Kami melakukan semua analisis dengan Analisis Statistik Software (SAS) versi 9.2 (SAS Institute Incorporated di Cary, North Carolina, Amerika Serikat, 2008).

HasilKami mengidentifikasi 77.381 orang dewasa yang lebih tua memenuhi syarat yang telah ditentukan rawat jalan obat antivirus oral untuk pengobatan infeksi herpes zoster (dosis yang lebih tinggi, n = 73.383 dibandingkan dosis yang lebih rendah, n = 3998). Setelah pertandingan, ada total 27.132 pasien yang memenuhi syarat yang 23.256 (85,7%) menerima dosis yang lebih tinggi antivirus dan 3876 (14,3%) menerima dosis antivirus yang lebih rendah (dosis rujukan). Diagram pemilihan kohort direpresentasikan dalam file tambahan 1: Gambar S1. Karakteristik dasar pasien sebelum dan setelah pertandingan disajikan pada Tabel 2 Setelah pertandingan, karakteristik dasar dari kelompok dua dosis yang hampir identik (semua perbedaan standar untuk 17 variabel yang diukur antara kelompok yang ≤8%). Usia rata-rata adalah 77 tahun (standar deviasi 7,1 tahun) dan 63% adalah perempuan. Tiga-perempat dari resep ditulis oleh dokter perawatan primer dengan 67% dari resep yang ditulis untuk valacyclovir. Dokter Spesialis Mata diresepkan <1% dari antivirus dan <0,3% dari pasien memiliki diagnosis untuk herpes zoster yang melibatkan mata.

Tabel 2 Karakteristik awal

Dibandingkan dengan menurunkan dosis antivirus, inisiasi dosis antivirus yang lebih tinggi tidak dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari rawat inap dengan mendesak CT scan kepala (247 [1.06%] acara dengan dosis yang lebih tinggi dibandingkan 43 [1.11%] acara dengan dosis yang lebih rendah, relatif risiko 0,96, 95% interval kepercayaan 0,69-1,33, p-value 0.79) (Tabel 3). Gambar 1 menyajikan hubungan antara dosis antivirus dan hasil utama dalam empat sub kelompok yang telah ditentukan: usia, jenis kelamin, adanya penyakit ginjal kronis, dan jenis antivirus. Tidak ada hubungan antara dosis antivirus dan rumah sakit dengan mendesak CT scan kepala di salah satu sub-kelompok, termasuk orang-orang dengan dan tanpa penyakit ginjal kronis (nilai p untuk interaksi 0,25). Ada juga tidak ada perbedaan antara kelompok dua dosis dalam kejadian semua penyebab kematian (63 [0.27%] acara dengan dosis yang lebih tinggi dibandingkan 15 [0.39%] acara dengan dosis yang lebih rendah, risiko relatif 0.70, 95% interval kepercayaan 0,40-1,23 , p-value 0.21) (Tabel 3).

DiskusiDalam penelitian berbasis populasi ini lebih dari 27.000 pasien yang lebih tua, kami tidak menemukan hubungan antara memulai pengobatan antivirus oral untuk herpes zoster pada yang lebih tinggi dibandingkan dosis yang lebih rendah dan risiko masuk rumah sakit dalam waktu 30 hari dengan bukti adanya CT scan mendesak kepala. Sebuah asosiasi serupa diamati pada pasien dengan dan tanpa penyakit ginjal kronis, meskipun mengingat jumlah kecil pasien dengan penyakit ginjal kronis, perkiraan yang kurang tepat dengan interval kepercayaan yang lebih luas. Risiko 30 hari kematian juga tidak berbeda antara kelompok dua dosis.

Acyclovir, valacyclovir, dan famciclovir umumnya diresepkan antivirus yang digunakan dalam perawatan rawat jalan rutin untuk pengobatan infeksi herpes zoster pada orang tua. Dalam uji coba terkontrol secara acak, obat ini sama efektif dalam mengurangi durasi dan keparahan painfullesions, mencegah komplikasi, dan mengurangi frekuensi kekambuhan [1,2]. Sebuah efek samping diketahui obat ini antiviral oral adalah neurotoksisitas [13-20]. Gejala neurotoksisitas akibat obat termasuk tremor, kebingungan, halusinasi, dan koma dan sering bisa sulit untuk membedakan dari herpes ensefalitis. Dengan antivirus ini, gejala biasanya terjadi dalam beberapa hari inisiasi obat dan umumnya menyelesaikan dengan penghentian obat. Dalam satu seri kasus 35 pasien dengan gejala neuropsikiatri selama pengobatan asiklovir, faktor risiko termasuk usia yang lebih tua, adanya penyakit ginjal kronis, dan co-pemberian obat berpotensi neurotoksik lainnya [13].

Mengingat hasil dari studi farmakokinetik sebelumnya dan laporan kasus, kami prihatin kita akan mengamati peningkatan risiko efek samping utama ketika dosis yang lebih tinggi daripada yang lebih rendah dari obat antivirus dimulai pada orang dewasa yang lebih tua, terutama mereka dengan penyakit ginjal kronis bersamaan. Temuan dari penelitian ini adalah meyakinkan dan mendukung keamanan obat ini pada orang dewasa yang lebih tua seperti saat ini ditentukan dalam perawatan rutin.

Studi kami memiliki sejumlah kekuatan. Untuk pengetahuan kita, itu adalah penilaian berbasis populasi pertama dari hasil yang merugikan dari dosis yang lebih tinggi dibandingkan pengobatan antivirus dosis yang lebih rendah. Penelitian ini dimungkinkan oleh manfaat perawatan kesehatan universal provinsi kami, yang memberikan informasi pada semua pertemuan perawatan kesehatan untuk semua Ontarians termasuk catatan akurat dari resep rawat jalan untuk pasien yang lebih tua. Akibatnya, ada sejumlah besar pasien yang menerima resep antivirus dan ini tersedia presisi yang baik untuk perkiraan yang diperoleh untuk hasil primer (ada lebih dari 200 peristiwa dan interval kepercayaan 95% untuk jalur perkiraan hasil primer adalah 0,69-1,33 ; percaya diri mengesampingkan risiko 1,4 atau lebih tinggi).

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Untuk alasan kelayakan, dalam penelitian retrospektif ini, kami mengandalkan neuroimaging mendesak

dalam sumber data yang tersedia sebagai proxy untuk diagnosis status mental akut diubah. Sebuah metodologi disukai akan menjadi studi prospektif dengan independen ajudikasi hasil dibutakan dan langkah-langkah seri rinci fungsi kognitif. Dalam upaya tersebut, nilai fungsi ginjal juga bisa direkam, daripada algoritma divalidasi untuk penyakit ginjal kronis seperti yang digunakan dalam penelitian kami. Kami didorong oleh kesamaan ditandai dalam karakteristik awal setelah pencocokan dan konsistensi hubungan yang diamati antara berbagai subkelompok. Namun, dalam penelitian kami dosis antivirus tidak secara acak, dan dengan semua studi observasional, kami mungkin telah gagal untuk memperhitungkan variabel pengganggu yang penting diketahui atau tidak terukur. Kohort kami terdiri dari pasien di atas usia 65 tahun. Hal ini meyakinkan bahwa 99% dari pasien usia lanjut dalam perawatan rutin tidak hadir ke rumah sakit dengan mendesak CT scan kepala setelah penggunaan kedua dosis antivirus oral. Sementara kita tidak belajar pasien yang lebih muda dalam penelitian ini, insiden efek samping yang diharapkan menjadi lebih sedikit.

Kesimpulan Dalam penelitian ini, memulai lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah dari obat antivirus untuk pengobatan herpes zoster tidak berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian efek samping obat. Temuan mendukung keamanan obat ini pada orang dewasa yang lebih tua saat ini ditentukan dalam perawatan rutin.