BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar BelakangGlaukoma berasal dari kata Yunani glaukos yang berarti hijau kebiruan,

yang memberi kesan warna tersebut pada pupil penderita glaukoma. Kelainan ini

ditandai oleh meningkatnya tekanan intraokuler yang disertai oleh pencekungan

diskus optikus dan pengecilan lapangan pandang. Pada glaukoma akan terdapat

melemahnya fungsi mata dengan terjadinya cacat lapang pandang dan kerusakan

anatomi berupa ekstravasasi (penggaungan/cupping) serta degenerasi papil saraf

optik, yang dapat berakhir dengan kebutaan.

Glaukoma adalah penyebab kebutaan kedua terbesar di dunia setelah

katarak. Diperkirakan 66 juta penduduk dunia sampai tahun 2010 akan menderita

gangguan penglihatan karena glaukoma. Kebutaan karena glaukoma tidak bisa

disembuhkan, tetapi pada kebanyakan kasus glaukoma dapat dikendalikan. Di

Indonesia, glaukoma diderita oleh 3% dari total populasi penduduk. Umumnya

penderita glaukoma telah berusia lanjut. Pada usia diatas 40 tahun, tingkat resiko

menderita glaukoma meningkat sekitar 10%. Hampir separuh penderita glaukoma

tidak menyadari bahwa mereka menderita penyakit tersebut.

Glaukoma tidak hanya disebabkan oleh tekanan yang tinggi di dalam

mata. Sembilan puluh persen (90%) penderita dengan tekanan yang tinggi tidak

menderita glaukoma, sedangkan sepertiga dari penderita glaukoma memiliki

tekanan normal.

Glaukoma dibagi menjadi Glaukoma primer sudut terbuka (glaukoma

kronis), Glaukoma primer sudut tertutup (sempit / akut), Glaukoma sekunder, dan

glaukoma kongenital (Glaukoma pada bayi).

Glaukoma akut didefenisikan sebagai peningkatan tekanan intraorbita secara

mendadak dan sangat tinggi, akibat hambatan mendadak pada anyaman

trabekulum. Glaukoma akut ini merupakan kedaruratan okuler sehingga harus

diwaspadai, karena dapat terjadi bilateral dan dapat menyebabkan kebutaan tetapi

resiko kebutaan dapat dicegah dengan diagnosis dan penatalaksanaan yang tepat

1

1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana efektivitas Rho kinase (ROCK) inhibitor pada pengobatan

glaukoma ?

1.3 Tujuan

Mengetahui efektivitas Rho kinase (ROCK) inhibitor pada pengobatan

glaukoma.

1.4 Manfaat

1. Menambah wawasan mengenai obat glaukoma.

2. Sebagai proses pembelajaran bagi dokter muda yang sedang mengikuti

kepaniteraan klinik bagian ilmu penyakit mata.

2

BAB II

ISI JURNAL

2.1 Latar Belakang Penelitian

Glaukoma adalah kelainan neuropati optik paling sedikitnya mengenai satu

mata akibat kematian sel ganglion yang cepat ditandai berupa lesi dari saraf optik

dengan penipisan progresif lapisan jaringan retina serat saraf dan berikutnya

hilang sesuai bidang visual. Merupakan penyebab utama kebutaan irreversible di

seluruh dunia, penyakit ini mempengaruhi lebih dari 60,5 juta orang pada tahun

2010, perkiraan akan mencapai 79.600.000 pada tahun 2020.

Berdasarkan histori, tekanan intraokuler (IOP) diakui sebagai faktor risiko

primer yang dapat dimodifikasi. Tujuan terapi kontemporer adalah untuk

mengurangi TIO. Pada saat ini fokus pengobatan glaukoma adalah memperlambat

laju perkembangan glaukoma dengan menurunkan IOP, terapi lain seperti

pelindung saraf masih dalam percobaan klinis. TIO dapat diturunkan dengan

mempengaruhi inflow dan outflow melalui agen farmakologis (lima kelas saat ini

meliputi analog prostaglandin, beta-blocker, inhibitor karbonat anhidrase,

simpatomimetik, dan miotics), trabeculoplasty laser, dan bedah insisional, yang

dapat dibagi menjadi operasi filtrasi standar atau berbagai prosedur yang baru.

Penelitian lain juga mencari dengan meminimalisir indakan invasif yaitu dengan

memproteksi atau meregenerasi saraf mata dengan target penuruna inflow atau

meningkatkan outflow yang termasuk RNA, agen sitoskleton, nitric oxide/ carbon

moxida system modulator dan hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors.

2.2 Bahan dan Metode Penelitian

Bahan Metode dan Hasil

K – 115 - Fase I uji, 50 sukarelawan sehat diobati dengan plasebo atau K-115

dalam konsentrasi 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,4%, dan 0,8% secara bertahap,

diberikan diulang dua kali sehari selama 7 pengurangan days, setelah 1-

2 jam pemberian TIO menurun hingga 4,3 mmHg.

- Fase 2 , 210 pasien dengan glaukoma sudut terbuka primer

menghasilkan pengurangan TIO rata-rata 4,5 mmHg untuk 0,4% K-115

3

setelah 2 jam.

- Tanihara et al untuk merekomendasikan pemberian dua kali sehari dari

0,4% K-115 sebagai dosis optimal untuk mengontrol IOP

AR-13324 - Fase I , Pada kelinci, sekali sehari dengan 0,04% AR-13324

pengurangan TIO hingga 7,1 mmHg (27%) pada 4 jam setelah

pemberian dosis. Pada monyet, konsentrasi 0,04% AR-13324 rata-rata

TIO berkurang setelah 3 hari pengobatan sebesar 7,5 mmHg (37%), 7,2

mmHg (36%), dan 7,5 mmHg (37%), masing-masing, pada 4, 8, dan 24

jam setelah dosing.

- Fase II, Pada pasien glaucoma menunjukkan pemberian sekali sehar dapat menurunkani TIO secara signifikan 5,7 - 6,2 mmHg.

PG 324 - Kombinasi AR-13324 dengan obat yang biasa digunakan pada

glaucoma yaitu latanoprost

- fase II, bertujuan untuk menjadi tetes mata glaukoma pertama, dosis

sekali sehari, menggunakan tiga mekanisme yang berbeda untuk

menurunkan IOP. Ujia fase II PG324 akan dilakukan pada sekitar 300

pasien, penelitian akan dilakukan pertengahan tahun 2014.

AMA0076 - fase I uji, digunakan sebagai obat tetes mata, bekerja di luar aqueous humor, obat ini cepat dikonversi menjadi bentuk tidak aktif yang kemudian dapat dieliminasi dari tubuh, berpotensi mengurangi aktivitas off-target dan efek samping seperti hiperemia, terdapat pengurangan TIO rata-rata 3,7 mmHg dengan sedikit atau tanpa pengamatan hiperemia konjungtiva.

Y-39983,

RKI-983,

SNJ-1656,

AR-12286

- Penelitian dihentikan karena ketidakmampuan untuk mempertahankan

penurunan TIO yang signifikan dari waktu ke waktu.

INS117548

INS-15644

- Dihentikan pada fase I , kemungkinan besar karena masalah keamanan

dan tolerabilitas pada pasien manusia

DE-104 - Dihentikan pada fase II karena memenuhi endpoint

ATS907 - Fase I, awalnya menguntungkan karena indeks terapeutik yang luas dan

konversi cepat dalam mata.

- Fase II, gagal tes.

4

BAB III

PEMBAHASAN

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa ROCK dan Rho GTPase

inhibitor dapat meningkatkan drainase humor aquous dalam jaringan TM yang

dapat menurunkan TIO. Inhibitor ROCK bekerja dengan modifikasi reversibel

morfologi sel dan interaksi sel mata yang memfasilitasi arus keluar lebih besar

dari humor aqueous yang pada akhirnya menghasilkan TIO yang lebih rendah.

Dalam model hewan lain, seperti yang ditunjukkan oleh Lu et al 2008, dari

tujuh mata sapi dengan Y-27632 menghasilkan peningkatan outflow rata-rata

58% dibandinkan dengan kelompok kontrol yang diukur dengan mikrosfer

fluorescent. Selain itu, setelah pengobatan dengan inhibitor, daerah jaringan ikat

juxtacanalicular tampaknya menjadi lebih umum, mendukung gagasan bahwa TM

dan sel juxtacanalicular bertanggung jawab atas peningkatan aliran humor aquous.

Penelitian ini dikuatkan oleh penelitian lain yang dilakukan pada mata tikus dan

monyet yang mengamati penurunan TIO dengan ROCK inhibitor Y-39.983,55-

57.

Menurut studi yang dilakukan oleh Rao et al menggunakan mata babi

enucleated, inhibitor Y-27632 meningkat humor outflow aqueous melalui sel-sel

dari TM hingga 80%. Dibandingkan dengan spesimen kontrol yang kerjanya

dengan melebarkan ruang ekstraseluler dan jaringan juxtacanalicular, yang

mengakibatkan penampilan mata membesar. Pada tipe ini kerjanya dengan

penurunan myosin rantai ringan fosforilasi , menunjukkan bahwa perubahan

morfologi sel dan aliran outflow dipengaruhi oleh actomyosin cytoskeletal

organization.

Selain dapat menurunkan TIO dari sistem kerjanya, diduga ROCK

memiliki efek lain dalam manajemen glaukoma. Penelitian pada hewan telah

menunjukkan peningkatan aliran darah okular juga sebagai potensi efek saraf, dan

inhibitor ROCK juga mungkin memiliki potensi untuk mengurangi jaringan parut

pasca operasi glaukoma. Untuk masing-masing hewan-hewan ini, aliran darah di

5

pusat saraf optik secara signifikan membaik setelah pengobatan, diduga melalui

relaksasi endotel vaskular muscle. Fungsi ROCK yang memiliki potensi untuk

mengurangi jaringan parut pasca operasi glaukoma dikuatkan oleh penelitian

Meyer-ter-Vehn et al pada 2006,60 aktivitas dengan Rock Y-27632.

Efek lain yang diduga dimiliki oleh ROCK ialah mempengaruhi

kelangsungan hidup neuron dan regenerasi akson regenerasi. Pada tahun 2004,

studi yang dilakukan oleh Kitaoka et al62 yang di uji coba pada mata tikus yang

dipapar excitotoxicity-glutamat lalu di injeksi intravitreal dengan 10 - 5 M

Fasudil (Asahi Kasei Corporation), didapatkan retina dan sel-sel yang lebih baik

diawetkan, begitu juga dengan yang dipapar N-methyl-D-aspartate.

Dari uji klinis yang sedang berlangsung, terlihat bahwa efek samping

utama dari inhibitor ROCK adalah hiperemia okular, kemungkinan besar karena

agen ini sebagai vasodilators. Mengingat kondisi hiperemia yang hanya

berlangsung dalam beberapa jam, salah satu jalan keluarnya ialah diberikan pada

waktu tidur untuk mengurangi penampilan yang buruk. Efek samping ROCK

yang lain berkaitan dengan level kinase serin / treonin yang tinggi dapat

mempengaruhi protein kinase lain dalam tubuh, termasuk protein kinase A,

protein kinase C, dan myosin rantai ringan kinase.

Penggunaan ROCK dengan obat lainnya perlu diperhatikan interkasinya,

pada penelitian Arnold et al pada 2013,73 mengamati bahwa pada pemberian

bersamaan ROCK dengan timolol dapat mengurangi penetrasi intraokular dari

beta-blocker timolol maleat, diduga karena peningkatan eliminasi sistemik

melalui vasculature.

6

BAB IV

TELAAH JURNAL

1. JUDUL

Syarat-syarat judul yang baik :

a) Spesifik

b) Efektif, judul tidak boleh lebih dari 12 kata untuk Bahasa Indonesia dan 10

kata untuk Bahasa Inggris.

c) Singkat, Menurut Day (1993), judul yang baik adalah yang menggunakan

kata-kata sesedikit mungkin tetapi cukup menjelaskan isi paper. Namun,

judul tidak boleh terlalu pendek sehingga menimbulkan cakupan penelitian

yang terlalu luas yang menyebabkan pembaca bingung.

d) Menarik

e) Pembaca dapat langsung menangkap makna yang disampaikan dalam

jurnal dalam sekali baca.

Judul jurnal ini adalah :

An emerging treatment option for glaucoma: Rho kinase inhibitors

Tinjauan terhadap jurnal tersebut :

1) Spesifik dan menarik, karena pembaca dapat langsung menangkap

makna yang disampaikan dalam jurnal melalui judul tersebut.

2) Dari segi keefektifannya, judul jurnal diatas efektif karena

mengandung tidak lebih dari 10 kata.

2. NAMA PENULIS

Syarat-syarat penulisan nama penulis jurnal :

a. Tanpa gelar akademik/ professional

b. Jika > 3 orang yang dicantumkan boleh hanya penulis utama, dilengkapi

dengan dkk; nama penulis lain dimuat di catatan kaki atau catatan akhir

c. Ditulis alamat dari penulis berupa email dari peneliti

d. Tercantum nama lembaga tempat peneliti bekerja

7

e. Jika penulisan paper dalam tim, penulisan nama diurutkan sesuai kontibusi

penulis. Penulis utama: penggagas, pencetus ide, perencana dan

penanggung jawab utama kegiatan. Penulis kedua: kontributor  kedua, dst.

Penulis jurnal ini adalah :

Sean K Wang1 ,Robert T Chang2,1Stanford University, Stanford, CA, USA; 2Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA. Email viroptic@gmail.com

Tinjauan terhadap penulisan penulis jurnal :

1) Penulisan nama tepat, karena dalam jurnal ini jumlah penulis ada 2

orang dan telah sesuai dengan ketentuan.

2) Ada alamat dari penulis yang berupa email.

3) Untuk penulisan nama lembaga dan tempat peneliti bekerja serta tidak

dicantumkannya gelar akademik atau profesional sudah benar

3. ABSTRAK

Abstrak merupakan ringkasan suatu paper yang mengandung semua

informasi yang diperlukan pembaca untuk menyimpulkan apa tujuan dari

penelitian yang dilakukan, bagaimana metode/pelaksanaan penelitian yang

dilakukan, apa hasil-hasil yang diperoleh dan apa signifikansi/nilai manfaat

serta kesimpulan dari penelitian tersebut.

Abstrak yang baik harus mencakup tentang permasalahan, objek

penelitian, tujuan dan lingkup penelitian, pemecahan masalah, metode

penelitian, hasil utama, serta kesimpulan yang dicapai.

Selain judul, umumnya pembaca jurnal-jurnal ilmiah hanya membaca

abstrak saja dari paper-paper yang dipublikasi dan hanya membaca secara

utuh paper-paper yang paling menarik bagi mereka. Berdasarkan penelitian

abstrak dibaca 10 sampai 500 kali lebih sering daripada papernya sendiri.

8

Cara penulisannya :

Tersusun tidak lebih dari 200 – 250 kata. Namun ada pula yang membatasi

abstraknya tidak boleh lebih dari 300 kata. Karena itu untuk penulisan

abstrak cermati ketentuan yang diminta redaksi.

Ditulis dalam bahasa Indonesia dan Inggris. Diawali bahasa Inggris jika

penulisan keseluruhan tubuh paper dalam bahasa Inggris, diawali bahasa

Indonesia jika penulisan keseluruhan tubuh paper dalam bahasa Indonesia.

Berdiri sendiri satu alinea (ada yang menentukan lebih dari satu alinea).

Untuk jenis paper hasil penelitian: Penulisan abtraknya tanpa tabel, tanpa

rumus, tanpa gambar, dan tanpa acuan pustaka. Jadi tidak boleh mengutip

pendapat orang lain, harus menggunakan data-data dan hasil penelitian

serta argumen yang didapat dari penelitian sendiri.

Untuk jenis paper hasil review: Penulisan abstrak boleh mengutip hasil

penelitian orang lain dari acuan pustaka atau sumber yang diacu.

Di bawah abstrak ditulis kata kunci, paling sedikit terdiri dari tiga kata

yang relevan dan paling mewakili isi karya tulis. Demikian juga di bawah

abstract ditulis paling sedikit tiga key words yang sesuai dengan kata kunci

pada abstrak (Bahasa Indonesia). Kata kunci, tidak selalu terdiri 3 kata,

ada juga yang menentukan kata kunci ditulis dalam 4-6 kata (tergantung

redaksi, jadi perhatikan ketentuan yang diminta).

Pada jurnal ini abstraknya adalah :

Abstract: Rho kinase (ROCK) inhibitors are a novel potential class of glaucoma therapeutics with multiple compounds currently in phase II and III US Food and Drug Administration trials in the United States. These selective agents work by relaxing the trabecular meshwork through inhibition of the actin cytoskeleton contractile tone of smooth muscle. This results in increased aqueous outflow directly through the trabecular meshwork, achieving lower intraocular pressures in a range similar to prostaglandins. There are also animal studies indicating that ROCK inhibitors may improve blood flow to the optic nerve, increase ganglion cell survival, and reduce bleb scarring in glaucoma surgery. Given the multiple beneficial effects for glaucoma patients, ROCK inhibitors are certainly a highly anticipated emerging treatment option for glaucoma.Keywords: ROCK inhibitors, actin cytoskeleton, aqueous dynamics review

9

Tinjauan terhadap penulisan abstrak jurnal :

Cara penulisan :

a. Tersusun kurang dari 300 kata

b. Tidak berdiri sendiri dalam satu alinea

c. Penulisan abstraknya tanpa tabel, tanpa rumus, tanpa gambar, dan

tanpa acuan pustaka. Tidak mengutip pendapat orang lain,

menggunakan data – data dan hasil penelitian serta argumen yang

didapat dari penelitian sendiri.

d. Mencantumkan keyword / kata kunci

Isi Abstrak :

a. Secara garis besar, isi abstrak masih belum baik, karena penulis

belum mencantumkan latar belakang permasalahan dilakukannya

penelitian serta desain penelitian itu sendiri.

b. Pada penulisan hasil penelitian juga belum benar, karena penulis

mencantumkan data yang seharusnya berada pada bagian material

dan metode penelitian

c. Tidak disebutkan analisis statistik apa yang digunakan serta tingkat

signifikansinya hasil penelitian tersebut.

d. Tidak ditulis secara spesifik pendahuluan, bahan dan metode

penelitian, hasil, pembahasan dan kesimpulan.

4. PENDAHULUAN

Bagian ini mengandung isi sebagai pengantar yang berisi justifikasi

penelitian, hipotesis dan tujuan penelitian. Jika artikel berupa tinjauan pustaka,

maka pendahuluan berisi latar belakang yang memuat tentang pentingnya

“permasalahan” tersebut diangkat, hipotesis (jika ada) dan tujuan penulisan

artikel. Pada bagian ini pustaka hanya dibatasi pada hal-hal yang paling

penting. Perlu diperhatikan metode penulisan pustaka rujukan sesuai dengan

contoh artikel atau ketentuan dalam Instruction for authors. Jumlah kata

dalam bagian ini juga kadang dibatasi jumlah katanya. Ada juga jurnal yang

10

membatasi jumlah referensi yang dapat disitir pada pendahuluan, tidak lebih

dari tiga pustaka. Tidak dibenarkan membahas secara luas pustaka yang

relevan pada pendahuluan.

Pada jurnal ini introduksinya adalah :

Introduction

Glaucoma is an optic neuropathy in which at least one eye has accelerated ganglion cell death characterized by excavated cupping appearance of the optic nerve with progressive thinning of retinal nerve fiber layer tissue and corresponding subsequent visual field loss. As the leading cause of irreversible blindness worldwide, the disease affected more than 60.5 million individuals in 2010, an estimate extrapolated from multiple population-based surveys, and is projected to reach 79.6 million by the year 2020.1,2 Because of its initial asymptomatic nature, especially in the early stages, glaucoma may remain undiagnosed in up to half of total cases in developed nations and even more in regions of the developing world, where the incidence may be higher at older age and with certain ethnicities.3,4 Historically, intraocular pressure (IOP) has been recognized as the primary modifiable risk factor. It is now accepted as a continu-ous, fluctuating variable. The goal of contemporary therapy is to reduce IOP to a range that preserves structural and functional testing results.5–7 Present strategies to slow the rate of glaucomatous progression all focus on lowering IOP, as other strategies such as neuroprotection have not met their clinical trial endpoints. At this time, IOP can be lowered by affecting inflow and outflow via pharmacologic agents (five current classes include prostaglandin analogs, beta-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, sympathomimetics, and miotics), laser trabeculoplasty, and incisional surgery, which can be divided into standard filtration surgery or various newer minimally invasive procedures.8–11 Current research is also looking beyond lowering IOP, with a focus on protecting or regenerating the optic nerve as well as novel targets to decrease inflow or increase outflow including small interfering RNA, cytoskeleton agents, cannabinoids, adenosine/serotonin/dopamine receptor ligands, nitric oxide/carbon monoxide system modulators, and hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors.12

Tinjauan terhadap introduksi pada jurnal ini :

Pada penulisan pendahuluan jurnal ini, penulis sudah mencoba

untuk menjelaskan tentang definisi glaucoma, faktor penyebab dan

pengobatan glaucoma prostaglandin, beta-blocker, inhibitor karbonat

11

anhidrase, simpatomimetik, dan miotics), trabeculoplasty laser, dan bedah

insisional . Kekambuhan glaucoma serta komplikasi akibat kekambuhan

tersebut juga telah dicantumkan oleh penulis, dalam pendahuluan jurnal ini

penulis belum mencantumkan secara jelas apa yang menjadi alasan dan

tujuannya dalam melakukan penelitian ini.

5. MATERIAL DAN METODE

Tinjauan terhadap material dan metode penelitian pada jurnal ini :

Pada bab material dan metode jurnal ini masih cukup banyak kekurangannya,

antara lain tidak dicantumkannya :

1. Desain dan metode penelitian

2. Dasar dan cara pengelompokan sampel

3. Pengukuran signifikansi data untuk analisa statistik

4. Tahapan dan prosedur penelitian

6. HASIL

Tinjauan terhadap hasil pada jurnal ini :

1. Hasil penelitian tidak disajikan dalam bentuk tabel atau grafik, penulis

tidak mencantumkan jenis analisa statistik serta hasil perhitungannya yang

digunakan, sehingga kemaknaan dari penelitian ini belum dapat digunakan

sebagai acuan.

2. Pada bab hasil penelitian, penulis belum fokus dalam merumuskan hasil

penelitian.

7. DISKUSI

Tinjauan terhadap diskusi jurnal ini :

Diskusi pada jurnal ini tidak menampilkan keterbatasan – keterbatasan dan

kesulitan – kesulitan dalam jalannya penelitian.

Penulis sudah mencantumkan hasil beberapa penelitian yang telah

dilakukan oleh orang lain sebagai pembanding.

12

8. REFERENCES

Pada jurnal ini, referensinya adalah :

References

1. Varma R, Lee PP, Goldberg I, Kotak S. An assessment of the health and economic burdens of glaucoma. Am J Ophthalmol. 2011;152(4):515–522. 2. Quigley HA, Broman AT. The number of people with glaucoma world-

wide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol. 2006;90(3):262–267. 3. Quigley HA. Glaucoma. Lancet. 2011;377(9774):1367–1377. 4. Budenz DL, Barton K, Whiteside-de Vos J, et al; Tema Eye Survey

Study Group. Prevalence of glaucoma in an urban West African population: the Tema Eye Survey. JAMA Ophthalmol. 2013;131(5):651–658.

5. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120(6):701–713.

6. Crawley L, Zamir SM, Cordeiro MF, Guo L. Clinical options for the reduction of elevated intraocular pressure. Ophthalmol Eye Dis. 2012;4:43–64.

7. Musch DC, Gillespie BW, Niziol LM, Lichter PR, Varma R; CIGTS Study Group. Intraocular pressure control and long-term visual field loss in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study. Ophthalmology. 2011;118(9):1766–1773.

8. Marquis RE, Whitson JT. Management of glaucoma: focus on phar-macological therapy. Drugs Aging. 2005;22(1):1–21.

9. Samples JR, Singh K, Lin SC, et al. Laser trabeculoplasty for open-angle glaucoma: a report by the american academy of ophthalmology. Ophthalmology. 2011;118(11):2296–2302.

10. Gedde SJ, Schiffman JC, Feuer WJ, Herndon LW, Brandt JD, Budenz DL; Tube versus Trabeculectomy Study Group. Treatment outcomes in the Tube Versus Trabeculectomy (TVT) study after five years of follow-up. Am J Ophthalmol. 2012;153(5):789–803.

11. Francis BA, Singh K, Lin SC, et al. Novel glaucoma procedures: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2011;118(7):1466–1480.

12. Bucolo C, Salomone S, Drago F, Reibaldi M, Longo A, Uva MG. Phar-macological management of ocular hypertension: current approaches and future prospective. Curr Opin Pharmacol. 2013;13(1):50–55.

13. Goel M, Picciani RG, Lee RK, Bhattacharya SK. Aqueous humor dynamics: a review. Open Ophthalmol J. 2010;4:52–59.

14. Nau CB, Malihi M, McLaren JW, Hodge DO, Sit AJ. Circadian Variation of Aqueous Humor Dynamics in Older Healthy Adults. Invest Ophthalmol Vis Sci. Epub 2013 Sep 26.

15. Zhou EH, Krishnan R, Stamer WD, et al. Mechanical responsiveness of the endothelial cell of Schlemm’s canal: scope, variability and its potential role in controlling aqueous humour outflow. J R Soc Interface. 2012;9(71):1144–1155.

13

16. Keller KE, Acott TS. The Juxtacanalicular Region of Ocular Trabecular Meshwork: A Tissue with a Unique Extracellular Matrix and Specialized Function. J Ocul Biol. 2013;1(1):3. 17. Tam AL, Gupta N, Zhang Z, Yücel YH. Latanoprost Stimulates Ocular Lymphatic Drainage: An In Vivo Nanotracer Study. Transl Vis Sci Technol. 2013;2(5):3. 18. Li P, Shen TT, Johnstone M, Wang RK. Pulsatile motion of the trabecular meshwork in healthy human subjects quantified by phase-sensitive optical coherence tomography. Biomed Opt Express. 2013;4(10): 2051–2065.

19. Johnstone M, Martin E, Jamil A. Pulsatile flow into the aqueous veins: manifestations in normal and glaucomatous eyes. Exp Eye Res. 2011;92(5):318–327. 20. Epstein DL, Rowlette LL, Roberts BC. Acto-myosin drug effects and aqueous outflow function. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40(1):74–81. 21. Rao PV, Deng P, Maddala R, Epstein DL, Li CY, Shimokawa H. Expression of dominant negative Rho-binding domain of Rho-kinase in organ cultured human eye anterior segments increases aqueous humor outflow. Mol Vis. 2005;11:288–297. 22. Gabelt BT, Kaufman PL. Changes in aqueous humor dynamics with age and glaucoma. Prog Retin Eye Res. 2005;24(5):612–637. 2 3. Rosenthal R, Choritz L, Schlott S, et al. Effects of ML-7 and Y-27632 on carbachol- and endothelin-1-induced contraction of bovine trabecular meshwork. Exp Eye Res. 2005;80(6):837–845. 24. Johnson M. ‘What controls aqueous humour outflow resistance?’. Exp Eye Res. 2006;82(4):545–557. 25. Wecker T, Han H, Börner J, Grehn F, Schlunck G. Effects of TGF-β2 on cadherins and β-catenin in human trabecular meshwork cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(10):6456–6462. 26. De Groef L, Van Hove I, Dekeyster E, Stalmans I, Moons L. MMPs in the trabecular meshwork: promising targets for future glaucoma therapies? Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(12):7756–7763. 27. Zhang M, Maddala R, Rao PV. Novel molecular insights into RhoA GTPase-induced resistance to aqueous humor outflow through the trabecular meshwork. Am J Physiol Cell Physiol. 2008;295(5):C1057–C1070. 28. Tian B, Geiger B, Epstein DL, Kaufman PL. Cytoskeletal involvement in the regulation of aqueous humor outflow. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(3):619–623. 29. Riento K, Ridley AJ. Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(6):446–456. 30. Liao JK, Seto M, Noma K. Rho kinase (ROCK) inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50(1):17–24. 31. Wettschureck N, Offermanns S. Rho/Rho-kinase mediated signaling in physiology and pathophysiology. J Mol Med (Berl). 2002;80(10): 629–638. 32. Fukata Y, Amano M, Kaibuchi K. Rho-Rho-kinase pathway in smooth muscle contraction and cytoskeletal reorganization of non-muscle cells. Trends Pharmacol Sci. 2001;22(1):32–39. 33. Honjo M, Tanihara H, Inatani M, et al. Effects of rho-associated protein kinase inhibitor Y-27632 on intraocular pressure and outflow facility. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42(1):137–144.

14

34. Goldhagen B, Proia AD, Epstein DL, Rao PV. Elevated levels of RhoA in the optic nerve head of human eyes with glaucoma. J Glaucoma. 2012;21(8):530–538. 35. Rao VP, Epstein DL. Rho GTPase/Rho kinase inhibition as a novel target for the treatment of glaucoma. Bio Drugs. 2007;21(3):167–177. 36. Ishizaki T, Maekawa M, Fujisawa K, et al. The small GTP-binding protein Rho binds to and activates a 160 kDa Ser/Thr protein kinase homologous to myotonic dystrophy kinase. EMBO J. 1996;15(8):1885–1893. 37. Leung T, Chen XQ, Manser E, Lim L. The p160 RhoA-binding kinase ROK alpha is a member of a kinase family and is involved in the reorga-nization of the cytoskeleton. Mol Cell Biol. 1996;16(10):5313–5327. 38. Nakagawa O, Fujisawa K, Ishizaki T, Saito Y, Nakao K, Narumiya S. ROCK-I and ROCK-II, two isoforms of Rho-associated coiled-coil forming protein serine/threonine kinase in mice. FEBS Lett. 1996; 392(2):189–193. 39. Leung T, Manser E, Tan L, Lim L. A novel serine/threonine kinase binding the Ras-related RhoA GTPase which translocates the kinase to peripheral membranes. J Biol Chem. 1995;270(49):29051–29054.40. Amano M, Chihara K, Nakamura N, Kaneko T, Matsuura Y, Kaibuchi

K. The COOH terminus of Rho-kinase negatively regulates rho-kinase activity. J Biol Chem. 1999;274(45):32418–32424.

41. Feng J, Ito M, Kureishi Y, et al. Rho-associated kinase of chicken giz-zard smooth muscle. J Biol Chem. 1999;274(6):3744–3752.

42. Uehata M, Ishizaki T, Satoh H, et al. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension. Nature. 1997;389(6654):990–994.

43. Bourguignon LY, Zhu H, Shao L, Zhu D, Chen YW. Rho-kinase (ROK) promotes CD44v(3,8–10)-ankyrin interaction and tumor cell migration in metastatic breast cancer cells. Cell Motil Cytoskeleton. 1999;43(4):269–287.

44. Yoshioka K, Nakamori S, Itoh K. Overexpression of small GTP-binding protein RhoA promotes invasion of tumor cells. Cancer Res. 1999;59(8):2004–2010.

45. Liu X, Hu Y, Filla MS, et al. The effect of C3 transgene expression on actin and cellular adhesions in cultured human trabecular meshwork cells and on outflow facility in organ cultured monkey eyes. Mol Vis. 2005;11:1112–1121.

46. Song J, Deng PF, Stinnett SS, Epstein DL, Rao PV. Effects of cholesterol-lowering statins on the aqueous humor outflow pathway. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(7):2424–2432.

47. Rao PV, Deng PF, Kumar J, Epstein DL. Modulation of aqueous humor outflow facility by the Rho kinase-specific inhibitor Y-27632. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42(5):1029–1037.

48. Sugiyama T, Shibata M, Kajiura S, et al. Effects of fasudil, a Rho-associated protein kinase inhibitor, on optic nerve head blood flow in rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(1):64–69.

49. Waki M, Yoshida Y, Oka T, Azuma M. Reduction of intraocular pressure by topical administration of an inhibitor of the Rho-associated protein kinase. Curr Eye Res. 2001;22(6):470–474.

15

50. Tamura M, Nakao H, Yoshizaki H, et al. Development of specific Rho-kinase inhibitors and their clinical application. Biochim Biophys Acta. 2005;1754(1–2):245–252.

51. Nishio M, Fukunaga T, Sugimoto M, et al. The effect of the H-1152P, a potent Rho-associated coiled coil-formed protein kinase inhibitor, in rabbit normal and ocular hypertensive eyes. Curr Eye Res. 2009;34(4):282–286.

52. Fukunaga T, Ikesugi K, Nishio M, et al. The effect of the Rho-associated protein kinase inhibitor, HA-1077, in the rabbit ocular hypertension model induced by water loading. Curr Eye Res. 2009;34(1):42–47.

53. Gupta SK, Agarwal R, Galpalli ND, Srivastava S, Agrawal SS, Saxena R. Comparative efficacy of pilocarpine, timolol and latanoprost in experimental models of glaucoma. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2007;29(10):665–671.

54. Lu Z, Overby DR, Scott PA, Freddo TF, Gong H. The mechanism of increasing outflow facility by rho-kinase inhibition with Y-27632 in bovine eyes. Exp Eye Res. 2008;86(2):271–281.

55. Hahmann C, Schroeter T. Rho-kinase inhibitors as therapeutics: from pan inhibition to isoform selectivity. Cell Mol Life Sci. 2010;67(2): 171–177.

56. Tokushige H, Inatani M, Nemoto S, et al. Effects of topical adminis-tration of y-39983, a selective rho-associated protein kinase inhibitor, on ocular tissues in rabbits and monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(7):3216–3222.

57. Whitlock NA, Harrison B, Mixon T, et al. Decreased intraocular pres-sure in mice following either pharmacological or genetic inhibition of ROCK. J Ocul Pharmacol Ther. 2009;25(3):187–194. 58. Tokushige H, Waki M, Takayama Y, Tanihara H. Effects of Y-39983, a selective Rho-associated protein kinase inhibitor, on blood flow in optic nerve head in rabbits and axonal regeneration of retinal ganglion cells in rats. Curr Eye Res. 2011;36(10):964–970. 59. Flammer J, Orgül S, Costa VP, et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog Retin Eye Res. 2002;21(4):359–393. 60. Meyer-ter-Vehn T, Sieprath S, Katzenberger B, Gebhardt S, Grehn F, Schlunck G. Contractility as a prerequisite for TGF-beta-induced myofibroblast transdifferentiation in human tenon fibroblasts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(11):4895–4904. 61. Honjo M, Tanihara H, Kameda T, Kawaji T, Yoshimura N, Araie M. Potential role of Rho-associated protein kinase inhibitor Y-27632 in glaucoma filtration surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(12):5549–5557. 62. Kitaoka Y, Kitaoka Y, Kumai T, et al. Involvement of RhoA and possible neuroprotective effect of fasudil, a Rho kinase inhibitor, in NMDA-induced neurotoxicity in the rat retina. Brain Res. 2004;1018(1):111–118. 63. Sagawa H, Terasaki H, Nakamura M, et al. A novel ROCK inhibitor, Y-39983, promotes regeneration of crushed axons of retinal ganglion cells into the optic nerve of adult cats. Exp Neurol. 2007;205(1):230–240.

16

64. Chen YT, Bannister TD, Weiser A, et al. Chroman-3-amides as potent Rho kinase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2008;18(24):6406–6409. 65. Stavenger RA, Cui H, Dowdell SE, et al. Discovery of aminofurazan-azabenzimidazoles as inhibitors of Rho-kinase with high kinase selec-tivity and antihypertensive activity. J Med Chem. 2007;50(1):2–5. 66. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M; K-115 Clinical Study Group. Phase 1 clinical trials of a selective Rho kinase inhibitor, K-115. JAMA Ophthalmol. 2013;131(10):1288–1295. 67. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M; K-115 Clinical Study Group. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 2013;156(4):731–736. 68. Kopczynski C, Lin C-W, deLong M, et al. IOP-lowering efficacy and tolerability of ar-13324, a dual mechanism kinase inhibitor for the treatment of glaucoma. Presented at: Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2012 Annual Meeting; May 9; 2012; Fort Lauderdale, FL. 69. Zhang K, Zhang L, Weinreb RN. Ophthalmic drug discovery: novel targets and mechanisms for retinal diseases and glaucoma. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(7):541–559. 70. Tanihara H, Inatani M, Honjo M, Tokushige H, Azuma J, Araie M. Intraocular pressure-lowering effects and safety of topical administra-tion of a selective ROCK inhibitor, SNJ-1656, in healthy volunteers. Arch Ophthalmol. 2008;126(3):309–315. 71. Chen J, Runyan SA, Robinson MR. Novel ocular antihypertensive compounds in clinical trials. Clin Ophthalmol. 2011:667–677. 72. Kengatharan M, Wirostko B, Umeno H, Hsu H. Pharmaceutical profile of a novel rho kinase (rock) inhibitor ats907 for reduction of iop in glaucoma. Presented at: Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2011 Annual Meeting; May 3; 2012; Fort Lauderdale, FL. 73. Arnold JJ, Hansen MS, Gorman GS, et al. The effect of Rho-associated kinase inhibition on the ocular penetration of timolol maleate. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(2):1118–1126.

Kritik terhadap diskusi pada jurnal ini :

1. Literatur yang digunakan sudah baik. Semua bahan acuan dalam

bentuk jurnal, buku ataupun naskah ilmiah yang digunakan sebagai

referensi / acuan ditulis pada bagian ini. Reference yang dirujuk haruslah

yang benar-benar mempunyai kontribusi nyata dalam penelitian tersebut.

2. Untuk cara penulisan, sebaiknya dilakukan pengurutan berdasarkan

abjad (A-Z)

17

BAB V

PENUTUP

5.1 Kesimpulan

Sebagai agen farmakologis untuk memperlambat perkembangan

glaukoma, inhibitor ROCK setidaknya memiliki empat fungsi dalam

memanajemen glaukoma, yaitu efek penurun TIOk yang signifikan, peningkatan

aliran darah okular, penghambatan jaringan parut pasca operasi, dan efek pada

18

kelangsungan hidup sel ganglion retina dan akson regenerasi. Berbeda dengan

berbagai obat glaukoma secara umum yang mengurangi TIO dengan menekan

produksi humor aqueous, inhibitor ROCK bekerja dengan meningkatkan aliran air

yang lebih besar dengan mediasi perngaturan actomyosin, sehingga akhirnya

menurunkan TIO. Selama dekade terakhir, sejumlah calon ROCK inhibitor telah

gagal selama uji klinis, tersering karena tidak mampu menurunkan TIO secara

signifikan atau efek samping tak terduga seperti hiperemia. Meskipun demikian,

empat ROCK berbasis inhibitor (K-115, AR-13324, PG324, AMA0076) terus

menunjukkan hasil yang baik sebagai terapi glaukoma masa depan. Uji klinis

yang sedang berlangsung untuk masing-masing senyawa ini sangat penting untuk

pengembangan terapi penurun TIO dan dapat memulai kemajuan besar berikutnya

dalam pengobatan glaukoma.

DAFTAR PUSTAKA

Sean K Wang, Robert T Chang. Review : An Emerging Treatment Option for

Glaucoma:Rho Kinase Inhibitor. DovePress Clinical Ophthalmology 2014:8 883-

890

19