Asma Berat: Kemajuan dalam Manajemen Saat Ini dan Terapi di Masa MendatangPeter J. Barnes, FMedSci, FRS London, United Kingdom

Efektifitas dari pengobatan asma berat adalah kebutuhan utama yang tidak terpenuhi karena gejala-gejala yang ada pada pasien tidak dikontrol dengan perawatan maksimum dengan terapi inhalasi. Gejala asma dapat menjadi terkontrol buruk karena kurangnya kepatuhan terhadap pengontrolan terapi, dan hal ini dapat diatasi dengan menggunakan kombinasi inhaler yang mengandung kortikosteroid dan b2-agonist berkelanjutan sebagai terapi pereda selain untuk pemantauan perawatan.Bronkodilator-bronkodilator yang baru dengan durasi yang lebih panjang sedang dalam pengembangan, & studi baru-baru ini telah menunjukkan manfaat jangka panjang dari antikolinergik bronkodilator selain b2-agonists pada pasien dengan asma yang berat. Terapi Anti-IgE bermanfaat pada pasien dengan asma berat tertentu. Beberapa blocker mediator baru tertentu, termasuk prostaglandin D2, IL-5, IL-9, dan IL-13, yang juga dalam uji coba klinis dan bermanfaat pada pasien dengan subtipe asma berat.

Beberapa terapi anti-inflamasi broad-spectrum yang menargetkan peradangan neutrophilik dalam pengembangan klinis untuk pengobatan asma berat, tetapi efek setelah pemakaian oral memerlukan pengobatan inhalasi. Makrolid bermanfaat pada beberapa pasien dengan infeksi oleh bakteri atipikal, tetapi baru-baru ini diperoleh hasil tidak mendukung, meskipun terdapat efek pada pasien dengan asma neutrophilic dominan.

Resistensi kortikosteroid merupakan masalah utama pada pasien dengan asma berat, dan beberapa mekanisme molekuler telah dideskripsikan yang mengakibatkan pendekatan terapeutik yang baru, termasuk obat yang bisa membalikkan resistensi ini, seperti teofilina dan nortriptyline. Pada pasien dengan asma berat, terdapat keterkaitan thermoplasty bronkial yang mungkin bermanfaat, tapi sejauh ini, studi klinis dengan hasil yang tidak mendukung. Akhirnya, beberapa subtipe dari asma berat sekarang diakui, dan di masa depan, maka perlu untuk menemukan beberapa biomarker yang dapat memprediksi respon-respon tertentu dari terapi . (J Allergy Clin Immunol 2012;129:48-59.).

Key words: Corticosteroids, bronchodilator, cytokine, chemokine,IgE, kinase, p38 mitogen-activated protein kinase, bronchial thermoplasty,corticosteroid resistance, macrolide

Asma berat didefinisikan sebagai suatu kegagalan pada sebuah pencapaian pengontrolan dengan terapi inhalasi dengan dosis maksimun dan mewakili salah satu terapi utama yang tidak terpenuhi untuk kebutuhan terapeutik pada penyakit asma. Meskipun saat ini penanganan asma sangat efektif, kebanyakan pasien dengan gejala terkontrol baik jika mereka teratur menghirup Kortikosteroid (ICSs) dengan atau tanpa b2-agonists berkelanjutan (LABAs) dalam inhaler kobinasi.

Namun meskipun ketersediaan terapi sangat efektif, lebih dari setengah pasien dengan asma di seluruh dunia memiliki penyakit yang tampaknya kurang dikontrol, sebagian besar karena kurangnya kepatuhan terhadap pengontrolan terhadap terapi. Pada pasien yang sulit pada perawatan asma, lebih dari 80% menunjukkan kurangnya kepatuhan terhadap terapi inhalasi reguler. Bahkan pada pasien dengan asma yang paling berat ditangani dengan Prednisolon oral (maintenance) (Steroid-Tergantung Asmanya), hanya sekitar setengah dari pasien menggunakan steroid oral berdasarkan Plasma Prednisolone Assays.

Hal ini menunjukkan kurangnya kepatuhan merupakan faktor utama yang berkontribusi terhadap buruknya dalam pengontrolan asma. Pada pasien dengan asma refraktori dengan sputum eosinophilia yang persisten meskipun peresepan ICSs dengan dosis tinggi atau steroid oral (maintenance), pengobatan dengan injeksi intramuskular triamcinolonedosis tinggi menunjukkan hasil hilangnya sputum eosinophilia pada mayoritas pasien. Hal ini menunjukkan hasil yang buruk dengan inhalasi dan bahkan kortikosteroid oral merupakan faktor utama yang berkontribusi terhadap sulitnya mengobati asma dan buruknya terhadap kepatuhan terhadap pengontolan terapi merupakan faktor yang penting dalam keparahan asma.

Alasan dari buruknya hasil dari terapi reguler, terutama pada pasien dengan asma berat, adalah kurangnya pemahaman yang baik, tetapi kurangnya gejala dengan segera gejala berefek lega, seperti yang terlihat pada perawatan dengan antiinflamasi, seperti kortikosteroid, merupakan hal yang penting. Langkah-langkah yang perlu diambil dalam keakuratan menentukan kepatuhan terhadap terapi, dan strategi untuk mengatasi masalah ini perlu dicari. Temuan ini juga menunjukkan bahwa pasien dengan asma yang terkontrol buruk mungkin membutuhkan tambahan terapi anti-inflamasi.

Tinjauan ini membahas beberapa pendekatan yang tersedia saat ini & perkembangan pada manajemen asma berat atau asma refraktori. Terdapat beberapa kelas baru obat-obatan yang sedang dalam pengembangan untuk pengobatan asma berat, tetapi perlu tantangan pembuktian untuk menemukan terapi yang efektif & aman. Walaupun asma berat hanya sekitar 5% sampai 10% dari semua pasien asma, dengan jumlah lebih dari setengah dari pengeluaran kesehatan ditujukan pada asma, karena pasien dengan asma berat mengkonsumsi obat-obatan yang lebih mahal dan cenderung untuk dirawat di rumah sakit atau memerlukan penanganan medis tambahan.

Strategi penggunaan SMARTBeberapa studi telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan asma sedang ke berat, ada peningkatan dalam pengontrolan asma dan pengurangan yang signifikan pada berat eksaserbasi berat jika inhaler kombinasi budesonide / formoterol digunakan sebagai pengganti dari b2-agonist jangka pendek, sedangkan terapi maintenance dengan budesonide / formoterol diatur dua kali sehari seperti biasa. Strategi ini sekarang dikenal sebagai inhaler maintenance tunggal dan terapi reliever (SMART) dan mungkin dapat digunakan dengan setiap kombinasi inhaler yang mengandung formoterol, terlepas dari kortikosteroid yang digunakan. Namun, strategi ini tidak mungkin dengan salmeterol atau b2-agonists sekali seharian, seperti indacaterol & vilanterol, semua yang memiliki efek samping kumulatif.

Alasan ilmiah penggunaan SMART sekarang dipahami dengan baik dikarenakan ICS digunakan sebagai terapi penyelamat dengan onset cepat dari efek anti inflamasi dan mencegah terjadinya peradangan yang didahului oleh eksaserbasi akut. Strategi SMART efektif pada pasien dengan asma sedang dan berat, meskipun terbatasnya studi perihal asma berat yang belum kondusif. Strategi ini juga mungkin efektif bahkan ketika pasien lupa akan dosis terapi maintenance mereka dan oleh karena itu masalah kunci kurangnya perihal kepatuhan dengan terapi controller telah dibahas di atas. Memang, studi yang diperlukan di masa sekarang terfokus pada formoterol hirup / kombinasi steroid hirup sebagai terapi penyelamat, bahkan pada keadaan tidak adanya dosis maintenance.

KORTIKOSTEROID BARUBeberapa ICS saat ini tersedia untuk penggunaan klinis, dan semuanya memilik manfaat klinis yang serupa, tetapi ada perbedaan sifat farmako-dinamiknya sehingga eksposur sistemiknya mungkin berbeda. Karena pasien dengan asma berat memerlukan dosis yang lebih tinggi dari ICSs, ada keuntungan dalam mengembangkan kortikosteroid sistemik dengan efek samping sistemik yang lebih sedikit. Ciclesonide merupakan IC yang baru-baru ini dikembangkan dan tampaknya memiliki sedikit efek sistemik dan efek samping lokal karena pro-drug ini diaktifkan di paru-paru dengan prinsip aktif des-ciclesonide oleh esterases, sedangkan beberapa aktifasi kecil terjadi di oropharynx.

Hal ini menunjukkan bahwa ciclesonide dosis tinggi berguna dalam pengobatan asma parah. Beberapa ICS ditekan dalam dosis inhaler sekarang dikelola dengan hydrofluoroalkane 134a daripada chlorofluorocarbon sebagai propelan, & hasilnya dalam ukuran partikel yang lebih kecil, sehingga obat-batan tersebut lebih baik disimpan di jalan nafas yang kecil. Secara teoritis,hal ini harus lebih efektif dalam mengobati pasien dengan asma berat dengan peradangan jalan nafas perifer dengan tanda inflamasi kecil dari jalan nafas.

Beberapa Studi menunujukkan bahwa ICSs dengan hydrofluoroalkane 134a propellants pada pasien dengan asma berat.

Semua ICS yang tersedia saat ini diserap dari paru-paru dan cenderung memiliki potensi untuk efek samping sistemik. Hal ini mengarahkan untuk mencari ICS lebih aman dengan mengurangi bioavailability oral, mengurangi penyerapan dari paru-paru, atau pengaktivasian dalam sirkulasi karena hal ini akan memungkinkan dosis yang lebih tinggi akan diberikan dengan aman pada pasien dengan asma berat. Steroid yang tidak berasosiasi diusakan untuk memisahkan mekanisme efek samping dari mekanisme anti-inflamasi. Hal ini mungkin secara teoritis karena efek sampingnya dimediasi terutama melalui trans-aktifasi dan mengikat glucocorticoid reseptor DNA, sedangkan sebagian besar efek anti-inflamasi dimediasi melalui transrepresisi faktor-faktor transkripsi melalui efek non-genomik.

Pemisahan Steroid dirancang untuk memperoleh efek lebih besar pada transaktifasi daripada di transrepresisi, dengan demikian dapat memiliki rasio terapeutik yang lebih baik dan bahkan juga cocok pada pemberian oral. Aktivator reseptor nonsteroidal glucocorticoid selektif, seperti AL-438 dan mapracorat, sedang dalam pengembangan klinis. Namun, beberapa efek anti-inflamasi kortikosteroid dikarenakan transaktifasi gen anti-kobaran, dan oleh karena itu aktifator reseptor glucocorticoid selektif tidak mungkin manjur seperti ICSs. Kortikosteroid mematikan gen peradangan dengan merekrut enzim histone nuklear deacetylase-2 (HDAC2) ke tempat inisiasi diaktifkannya gen peradangan sehingga aktivator enzim ini juga memiliki efek antiinflammatory atau meningkatkan efek anti-inflamasi corticosteroids.

BRONKODILATOR BARUBronchodilators memainkan peran penting dalam mengurangi gejala pada pasien dengan asma berat, dan saat ini, LABAs merupakan bronchodilators pilihannya, biasanya diberikan dalam kombinasi dengan ICSs dengan dosis inhaler tetap. Bronkodilators sangat penting dalam penaganganan asma karena mereka mengurangi dan mencegah bronkokonstriksi. Telah ada beberapa kemajuan dalam pengembangan bronchodilators untuk pengobatan asma berat.

b2-agonists b2-Agonists merupakan bronkodilator paling efektif karena berperan sebagai antagonis fungsional pada kontraksi otot halus saluran nafas, terlepas dari tidak respeknya pada stimulus konstriksi. LABAs salmeterol dan formoterol telah memiliki kemajuan besar dalam pengelolaan asma berat & biasanya digunakan melaui inhaler kombinasi dengan kortikosteroid. Ada kekhawatiran tentang keamanan LABA, dikarenakan terdapat bukti meyakinkan bahwa LABA yang digunakan tanpa kortikosteroid dapat meningkatkan eksaserbasi berat dan kematian.

Namun, belum ada bukti yang jelas bahwa LABAs menimbulkan risiko jika dikombinasikan dengan kortikosteroid dan oleh karena itu hanya boleh digunakan dalam bentuk inhaler kombinasi. Beberapa b2-agonists harian Ultra LABA sedang berada dalam penelitian klinis, termasuk indacaterol (sudah tersedia untuk penyakit paru obstruktif kronik (COPD) di beberapa negara), carmoterol, vilanterol, dan olodaterol. Bagi pasien asma, ultra-LABA ini harus tersedia dengan kortikosteroid dalam bentuk kombinasi tetap. Saat ini, fluticasone furoate/vilanterol dan mometasone/indacaterol sedang dalam pengembangan klinis untuk asma sebagai inhaler kombinasi harian.

Beberapa bronkodilator antimuskarinik (antikolinergik) merupakan pilihan terapi lini pertama pada pasien dengan COPD, tetapi pada pasien dengan asma, mereka kurang efektif daripada pemberian b2-agonists karena mereka hanya memblokir komponen bronkokonstriksi kolinergik, sedangkan b2-agonists membalikkan semua bronkonstriktor, termasuk efek langsungnya pada mediator inflamasi, seperti histamin, leukotriene (LT) D4, dan prostaglandin (PG) D2. Percobaan pada hewan baru-baru ini telah menunjukkan peran penting kolinergik dari mekanisme akhir dari alergen inhaler yang disensitasi pada gen babi dikarenakan antagonis muskarinik jangka panjang (LAMA) tiotropium bromida sepenuhnya memblok respon lambat dari hewan yang tidak diberikan anestesi.

Respon ini juga diblokir oleh obat-obatan blok TRPA1, mengaktifkan ion channel dari saraf jalan nafas, disarankan bahwa penyebab alergen tersebut merilis mediator (sejauh yang sudahteridentifikasi) yang mengaktifkan TRPA1, pada refleks bronkokonstriksi kolinergik. Terdapat juga peningkatan bukti bukti bahwa reseptor muskarinik dapat diaktifkan oleh asetilkolin yang dilepaskan dari sel-sel non-neuronal, seperti epitel dan sel-sel inflamasi.

Acetilkolin-transferase dapat diinduksi ke dalam sel epitel mediator inflamasi, seperti TNF-a, dan sebaiknya mensintesis asetilkolin yang dapat meningkat pada jalan nafas pasien asma. Pada sensitasi tiotropium pada gen babi dapat menghambat inflamasi eosinofil pada saluran nafas dan peningkatan respon dari jalan nafas, bahkan pada hewan pemamahbiak, ditemukan bahwa tiotropiumlah yang menghalangi efek non-neuronal dari asetilkolin yang dikeluarkan pada reseptor muscarinic M3 dan tiotropium yang juga memblok mekanisme perdangan eosinophilic.Tiotropium juga menghambat TH2 sitokin pada orang yang terkena alergi yang disebabkan oleh tikus dan bahwa yang dari PBMCs manusia. Hal tersebut juga mengurangi peradangan eosinophilic, ekspresi gen mucin, dan renovasi saluran udara dalam model asma murine, melalui pengaruh langsung fibroblasts. Tiotropium juga menghambat peradangan neutrophilic dan fibrosis saluran udara setelah dicoba LPS berulang pada gen babi.

Penelitian ini menunjukkan bahwa tiotropium memiliki efek antiinflamasi melalui antagonisme neuronal asetilkolin dan ekstra-neuronal pada reseptor M3 di sel-sel peradangan. Terdapat juga bukti bahwa reseptor M3 dihalang dengan tiotropium menghambat induksi asetilkolin pada pelepasan faktor neutrofil chemotactic (terutama LTB4) dari makrofagamanusia. In vitro dan penelitian eksperimental telah membuka jalan untuk penelitian klinis tiotropium baru-baru ini pada pasien dengan asma, terutama pada orang-orang dengan penyakit yang berat. Studi terbaru menunjukkan bahwa tiotropium harian sebagai brokodilator tambahan yang berguna ketika ditambahkan ke LABA pada beberapa pasien dengan asma parah. Dalam beberapa penelitian sekitar 30% dari pasien dengan asma berat menunjukkan respon tambahan yang baik ketika diberikan tiotropium

Penambahan tiotropium secara signifikan meningkatkan fungsi paru-paru pada pasien dengan gejala yang tidak dapat dikendalikan oleh steroid dosis tinggi ICSs dan LABAs, meskipun tidak ada perbaikan gejala atau status kesehatan. Penelitian lain menunjukkan bahwa tiotropium sebanding dengan salmeterol dalam hal respon bronkus ketika ditambahkan ke ICS pada pasien yang menunjukkan respon yang baik dengan antikolinergik jangka pendek pada pasien asma dengan reseptor genotipe Arg16/Arg16 b2, yang sebelumnya telah dilaporkan kurang responsif nya b2-agonists, tiotropium narian kurang efektif daripada pemberian salmeterol dua kali sehari pada pasien dengan gejala yang tidak dapat dikendalikan dengan ICS tunggal. Penelitian ini menunjukkan bahwa penambahan LAMA untuk terapi yang ada pada pasien dengan asma berat yang tidak dapat dikontrol dengan ICS dan LABA bermanfaat, terutama pada pasien Lansia dengan obstruksi elemen jalan nafas permanen, yang memiliki kesamaan dengan pasien COPD.

Terdapat beberapa pengembangan klinis untuk COPD, termasuk glycopyrrolate harian dan GSK573719 serta bromida. Pemberian aclidinium dua kali sehari menunjukkan peningkatan aktifitas antara LABAs dan biksu, menunjukkan bahwa tiga kombinasi LABA + LAMA + ICS bermanfaat pada beberapa pasien dengan asma berat, meskipun pengembangan inhalernya terbukti sulit secara teknis. Beberapa molekul bifunctional yang memiliki aktivitas seperti LABA dan LAMA juga dalam pengembangan, tapi terbukti sulit untuk menyeimbangkan aktifitas b-agonist dan antikolinergik.

Beberapa Kelas dari Novel BronkodilatorTerdapat permasalahan baru-baru ini mengenai keamanan jangka panjang dari LABA pada pasien asma. Novel brokodilator telah terbukti sulit untuk dikembangkan, dan obat-obatan baru, seperti analog peptida intestinal vasoactive dan pembuka kalium channel, memiliki efek samping karena vasodilator otak lebih kuat daripada efek bronkus. Analog peptida intestinal vasoactive, Ro 25-1553 menunjukkan aktivitas bronkus pada pasien asma tapi kurang efektif daripada formoterol inhaler. b2-Agonists dan teofilina merilekskan otot halus dari saluran nafas manusia dengan mengaktifkan konduktansi besar Ca21-pengkatifan potassium channe. Rho kinase inhibitor juga memiliki potensi sebagai bronkodilator tetapi cenderung memiliki efek keracunan yang signifikan.

Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa reseptor agonists yang pahit (TAS2Rs), seperti kina, chloroquine, dan sakarin, berefek rileks di saluran nafas manusia secara in vitro dengan meningkatkan kemunculan dari Ca21 lokal, mengakibatkan pembukaan dan hiperpolarisasi dari sel-sel otot halus jalan nafas. Pada beberapa model murine yang dihirup dengan terasa pahit tampaknya lebih efektif daripada b-agonist, walaupun spesies ini sangat tidak responsif terhadap b2-agonists. Teofilina melemaskan otot halus jalan nafas manusia dengan menghambat phosphodiesterase (PDE) 3 di sel-sel otot jalan nafas, sehingga inhibitor selektif pada PDE3, cilostazol dan milrinone, beberapa bronkodilator potensial. Namun, ada kekhawatiran bahwa PDE3 inhibitor berhubungan dengan peningkatan kematian akibat kardiovaskular dalam uji coba klinis sebelumnya. Gabungan PDE3 / 4 inhibitor sedang dalam pengembangan sebagai terapi inhaler untuk asma dan COPD.

PGE2 melemaskan otot halus dari jalan nafas manusia melalui reseptor EP4, dan ditemukan bahwa agonists EP4 selektif berguna sebagai bronkodilator serta menghindari batuk yang disebabkan oleh PGE2 melalui 3 episode reseptor di ujung-ujung persarafan.

ANTI-IgE Omalizumab merupakan terapi novel khusus yang telah disetujui untuk pengobatan asma berat. Omalizumab adalah mAb yang mengikat bagian Fc IgE dan dengan mencegah pengaktifan reseptor IgE afinitas tinggi pada sel mast, basofil, dan sel dendrit, serta reseptor afinitas rendah (pada beberapa sel imun dan inflamasi, termasuk makrofag, eosinofil, dan limfosit T & B. Banyak dari percobaab klinis telah menunjukkan kemanjuran klinis dari omalizumab dalam mengurangi dosis maintenance dari kortikosteron oral dan ICS, serta mengurangi eksaserbasi pada pasien (termasuk anak-anak) dengan asma berat.Pada penelitian yang melibatkan pasien dengan skala besar dengan gejala asma berat yang tidak dikendalikan dengan ICS dan LABA dosis tinggi , omalizumab secara signifikan mengurangi eksaserbasi . Hanya sebagian pasien asma dengan alergi dengan target total serum IgE dengan konsentrasi 70-300 IU/mL menunjukkan respon yang baik, dan dengan biaya tinggi, dengan pemberian terapi selama 3-4 bulan ini sering direkomendasikan untuk mengidentifikasi dari kebaikan dari respon pasien. Sayangnya, meskipun telah dianalisis secara luas, tidak ditemukannya biomarkers klinis yang terukur untuk memprediksi sebuah respon yang baik

Pasien dengan asma nonatopik (intrinsik) saat ini tidak termasuk ke dalamnya, tetapi terdapat bukti bahwa terdapat produksi IgE lokal pada jalan nafas setidaknya ada pada beberapa pasien ini, oleh karena itu penelitiandi masa depan harus menyelidiki kelompok pasien yang sering memiliki kesulitan dalam mengontrol asma. Demikian pula, pada beberapa pasien dengan asma berat yang tak terkendali dengan tingkat IgE total lebih dari 300 IU/mL yang saat ini dikecualikan karena tidak layak untuk memberikan cukup antibodi untuk secara efektif memblokir IgE. Di masa depan, antibodi dengan afinitas lebih tinggi untuk IgE mungkin dikembangkan sehingga bisa digunakan untuk mengobati pasien dengan tingkat total IgE yang sangat tinggi.

MAb (lumiliximab) yang ditujukan untuk melawan FcRII (CD23) untuk mengurangi tingkat IgE total, dengan mengurangi sintesis oleh limfosit B, tetapi memiliki manfaat klinis yang kecil, bahkan pada pasien dengan asma ringan, dan oleh karena itulah tidak lagi dalam pengembangan klinis

PENARGETAN MEDIATOR INFLAMASI lebih dari 100 mediator terlibat dalam peradangan kompleks asma, sehingga tidak mungkin untuk menghalangi sintesis, di mana reseptor untuk satu mediator bisa menjadi sangat efektif. ICS sangat efektif dalam menekan sintesis beberapa mediator inflamasi, tetapi pada pasien dengan asma berat, mereka tampak kurang efektif, sehingga memungkinkan untuk menambahkan antagonis mediator ICSs dosis tinggi akan bermanfaat. Selain itu, peradangan bila dilihat pada beberapa pasien dengan asma berat memiliki pola yang berbeda, dengan dominasi neutrofil, dengan tujuan penargetan mediator inflamasi neutrophilic efektif pada pasien.

Blokade Mediator LipidMediator antagonis yang saat ini digunakan di terapi asma hanya antileukotrien, yang memblokir reseptor cysteinyl leukotriene, tetapi obat ini jauh lebih efektif daripada ICSs dan memiliki sedikit tempat sebagai terapi tambahan pada pasien dengan asma berat. LTB4 merupakan sebuah chemoattractant neutrofil, mastosit dan sel T, termasuk sel memori t effector CD81. LTB4 (BLT1) antagonis tidak mempunyai efek pada pasien dengan asma ringan, tapi belum diuji pada pasien dengan penyakit yang lebih parah, yang akan lebih cenderung menjadi efektif. Reseptor BLT2 afinitas rendah berefek pada beberapa jenis sel, termasuk sel t dan mastosit, dan ketika dihambat oleh oligonucleotides, terdapat penurunan peradangan alergi pada sebuah murine model.

BLT2 receptors are upregulated on mast cells after allergen challenge and mediate the synthesisof TH2 cytokines.48 To target both BLT1 and BLT2, LTB4 synthesiscan be reduced by an inhibitor of LTA4 hydrolase, andsuch an approach is effective in a murine model of asthma.49Phospholipase A2 inhibits the generation of all lipid mediators(prostaglandins, leukotrienes, and platelet-activating factor) frommembrane phospholipids and therefore theoretically should be effectivein patients with severe asthma, although there is uncertaintyabout whether to block the secretory or cytosolicisoforms of phospholipase A2, and it has been difficult to discoversafe and selective inhibitors.50

Beberapa reseptor BLT2 regulasinya ditingkatkan pada mastosit setelah serangan alergi dan menengahi sintesis TH2 cytokines. Untuk menargetkan BLT1 dan BLT2, sintesis LTB4 dapat dikurangi oleh inhibitor LTA4 hydrolase dan pendekatan seperti ini efektif dalam model murine asma. fosfolipase A2 menghambat generasi lipid (prostaglandin, leukotrin dan mengaktifkan trombosit faktor) dari membran fosfolipid dan oleh karena itu menjadi efektif pada pasien dengan asma parah, meskipun ada ketidakpastian tentang apakah untuk dapat memblokir cytosolic isoforms fosfolipase A2, dan sulit untuk menemukan aman dan selektif inhibitors.

59-Lipoxygenase (59-LO) works through 59-LOactivatingprotein, and several novel 59-LO and 59-LOactivating proteininhibitors are currently in clinical development. These drugscould be more effective than BLT1 antagonists because they blockproduction of additional mediators, such as 5-HETE and 5-oxo-ETE, which acts through a specific OXE receptor.51 5-Oxo-ETEis generated by oxidative stress and therefore is likely to be generatedin patients with severe asthma. It is a potent attractant ofeosinophils but also attracts neutrophils and T cells.

59-Lipoxygenase (59-LO) bekerja melalui 59-LO % u2013activating protein, dan beberapa novel 59-LO dan 59-LO % u2013activating protein inhibitor sedang dalam pengembangan klinis. Obat ini dapat lebih efektif daripada BLT1 antagonis karena mereka memblokir produksi mediator tambahan, seperti 5-HETE dan 5-oxo-ETE, yang bertindak melalui tertentu OXE receptor.51 5-Oxo-ETE dihasilkan oleh Stres oksidatif dan oleh karena itu kemungkinan akan dihasilkan pada pasien dengan asma parah. Ini adalah attractant ampuh dari eosinofil tetapi juga menarik neutrofil dan sel T.

PGD2 is released from mast cells, TH2 cells, and dendriticcells and activates DP2 receptors, also known as chemoattractanthomologous receptor expressed on TH2 cells (CRTH2), whichmediate chemotaxis of TH2 cells and eosinophils (Fig 1).5,52There is increased expression of PGD2 in patients with severeasthma.53 Several CRTH2 antagonists are now in clinical developmentfor asthma, including AMG-853, OC000459, andMK-7246, which have shown early clinical efficacy as oral treatmentsfor asthma and rhinitis. A study of OC00049 in steroidnaiveasthmatic patients showed no improvement in lungfunction but a small reduction in symptoms and no significantreduction in sputum eosinophil numbers compared with thosevalues after placebo.54

PGD2 dikeluarkan dari mastosit, sel-sel TH2 dan sel dendritik dan mengaktifkan DP2 reseptor, juga dikenal sebagai chemoattractant reseptor homolog diungkapkan pada sel TH2 (CRTH2), yang menengahi chemotaksis TH2 sel dan eosinofil (gambar 1) .5,52 ada peningkatan ekspresi dari PGD2 pada pasien dengan parah asthma.53 beberapa CRTH2 antagonis sekarang dalam pengembangan klinis untuk asma, termasuk AMG-853, OC000459, dan MK-7246, yang telah menunjukkan awal kemanjuran klinis sebagai pengobatan lisan untuk asma dan rhinitis. Sebuah studi OC00049 di steroidnaive pasien asma menunjukkan tidak ada perbaikan dalam fungsi paru-paru tapi pengurangan kecil dalam gejala dan tidak ada pengurangan yang signifikan dalam dahak dari kategori nomor dibandingkan dengan nilai-nilai tersebut setelah placebo.54

PGD2 also activates DP1 receptors, whichmediate vasodilatation and enhance TH2 cell polarization bydendritic cells, so that a dual DP1/DP2 antagonist might bemore effective, whereas an inhibitor of PGD synthase wouldblock PGD2 synthesis and also prevent the bronchoconstrictoreffects of PGD2 that are mediated through thromboxane receptorson airway smooth muscle.

PGD2 juga mengaktifkan DP1 reseptor yang menengahi vasodilatation dan meningkatkan TH2 sel polarisasi oleh sel dendritik, sehingga antagonis DP1/DP2 ganda mungkin lebih efektif, sedangkan inhibitor PGD sintase akan memblokir PGD2 sintesis dan juga mencegah pengaruh bronchoconstrictor PGD2 yang dimediasi melalui thromboxane reseptor pada otot halus saluran udara.

Cytokine blockadeCytokines play a key role in orchestrating chronic inflammationand remodeling airway structure and therefore have becomeimportant targets for blockade in asthmatic patients, particularlypatients with severe disease whose symptoms are not controlledwith high doses of ICSs.55 More than 50 cytokines have been implicatedin asthma, and several have already been targeted in clinicalstudies, often with disappointing results.56 There is a greatredundancy of cytokines, and therefore it might be difficult to inhibitan inflammatory process effectively with a selective blocker.Another problem is the high cost of blocking mAbs, and thereforethese drugs are likely to be cost-effective only in patients with severedisease. It is possible that production costs might be reducedby the development of higher-affinity antibodies or the use offragments, such as domain antibodies, that are cheaper toproduce.

Sitokin blokade sitokin memainkan peran penting dalam merancang peradangan kronis dan renovasi saluran udara struktur dan oleh karena itu telah menjadi target penting blokade di pasien asma, terutama pasien dengan penyakit parah gejala yang tidak dikendalikan dengan dosis tinggi ICSs.55 lebih dari 50 sitokin telah terlibat dalam asma, dan beberapa sudah telah ditargetkan dalam studi klinis, sering dengan mengecewakan results.56 ada redundansi besar dari sitokin, dan karena itu mungkin akan sulit untuk menghambat proses inflamasi secara efektif dengan Pemblokir selektif. Masalah lain adalah biaya tinggi memblokir mAbs, dan karena itu obat ini cenderung menjadi efektif hanya pada pasien dengan penyakit parah. Mungkin bahwa biaya produksi mungkin dikurangi dengan pengembangan afinitas lebih tinggi antibodi atau penggunaan fragmen, seperti domain antibodi, yang lebih murah untuk memproduksi.

Another problem is that there has been a major focus on TH2cytokines in the belief that TH2 cells drive allergic inflammation.57 Corticosteroids are very effective in suppressing TH2celldriven inflammation, at least in part because they are verypotent inhibitors of the TH2 regulating transcription factorGATA3.58 Animal models of asthma have also been developedthat highlight TH2 celldriven inflammation, and these modelsmight be inappropriate for the development of treatments for severeasthma.

Masalah lain adalah bahwa telah ada fokus utama pada TH2 sitokin dalam keyakinan bahwa sel-sel TH2 drive alergi peradangan. 57 Kortikosteron sangat efektif dalam menekan TH2 sel % u2013driven peradangan, setidaknya sebagian karena mereka sangat ampuh inhibitor TH2 mengatur transkripsi faktor GATA3.58 hewan model asma juga telah dikembangkan yang menekankan TH2 sel % u2013driven peradangan, dan model ini mungkin tidak sesuai untuk pengembangan pengobatan untuk asma parah.

Because different immune mechanisms are likely operate inmany patients with severe asthma, it might be necessary to targetdifferent sets of cytokines, such as those involving TH1 andTH17 cells. TH17 cells have been implicated in patients with severeasthma, particularly those patients with a predominantlyneutrophilic pattern of inflammation.59 Interestingly, TH17 cellsappear to be corticosteroid resistant and might therefore contributeto the corticosteroid resistance seen in patients with severeasthma.60

Karena mekanisme imun yang berbeda mungkin beroperasi di banyak pasien dengan asma parah, mungkin diperlukan untuk set yang berbeda sasaran sitokin, yang melibatkan sel-sel TH1 dan TH17. Sel-sel TH17 telah terlibat dalam pasien dengan asma parah, terutama orang pasien dengan pola didominasi neutrophilic inflammation.59 Menariknya, sel-sel TH17 tampaknya kortikosteroid tahan dan oleh karena itu mungkin berkontribusi perlawanan kortikosteroid yang terlihat pada pasien dengan berat asthma.60

Inhibiting TH2 cytokinesInhibition of IL-4 by using inhaled soluble receptors proved tobe disappointing, but there is continued interest in blocking IL-13, a related cytokine that regulates IgE formation, particularlyin patients with severe asthma. IL-13 can also induce corticosteroidresistance and therefore appears to be an appropriatetarget for patients with severe asthma.61,62 Pitrakinra is a mutatedform of IL-4 that blocks IL-4 receptor a, the common receptorfor IL-4 and IL-13, and significantly reduces the lateresponse to inhaled allergen in patients with mild asthmawhen administered subcutaneously or by means of nebulization,63 and larger clinical trials are currently in progress withthis protein. Several IL-13 and IL-4 receptor a blocking antibodiesare also in clinical development, but thus far, clinicalstudies in patients with severe asthma have been disappointing.

Menghambat TH2 sitokin inhibisi dari IL-4 dengan menggunakan menghirup reseptor larut terbukti menjadi mengecewakan, namun ada terus minat dalam menghalangi IL - 13, sitokin terkait yang mengatur IgE formasi, terutama pada pasien dengan asma parah. IL-13 juga dapat menyebabkan kortikosteroid perlawanan dan oleh karena itu muncul untuk menjadi sasaran yang tepat untuk pasien dengan parah asthma.61,62 Pitrakinra adalah bentuk bermutasi IL-4 bahwa reseptor IL-4 blok, reseptor umum untuk IL-4 dan IL-13, dan secara signifikan mengurangi respon akhir untuk menghirup alergi pada pasien dengan asma ringan ketika diberikan subcutaneously atau dengan nebulizationuji klinis 63 dan lebih besar sedang berlangsung dengan protein ini. Beberapa IL-13 dan IL-4 reseptor antibodi pemblokiran yang juga dalam pengembangan klinis, tapi sejauh ini, studi klinis pada pasien dengan asma parah telah mengecewakan.

A blocking mAb to IL-13, lebrikizumab, has been studied inasthmatic patients whose symptoms are not controlled withhigh doses of ICSs and showed a small increase in FEV1 (approximately5%) compared with placebo after 12 weeks butno significant effect at 24 weeks.64 There are no significant improvementsin symptoms or asthma-related health status and noreduction in exacerbations. Interestingly, increased concentrationsof the plasma biomarker periostin, which was discoveredby means of proteomic analysis of IL-13stimulated epithelialcells, showed a slightly better response (approximately 8%) than low concentrations, suggesting that it can be used as a biomarkerto predict greater responses. An mAb targeting IL-4 receptora (AMG317), which therefore blocks the effects of IL-4and IL-13, has been ineffective in controlling asthma symptomsor lung function in 3 different doses over a 12-week period inpatients with mild asthma.65

MAb memblokir untuk IL-13, lebrikizumab, telah mempelajari pada pasien asma gejala yang tidak dikontrol dengan dosis tinggi ICSs dan menunjukkan peningkatan kecil dalam FEV1 (sekitar 5%) dibandingkan dengan plasebo setelah 12 minggu tetapi tidak berpengaruh signifikan pada 24 weeks.64 ada yang tidak ada perbaikan yang signifikan dalam gejala atau status kesehatan terkait asma dan tidak ada pengurangan dalam exacerbations. Menariknya, peningkatan konsentrasi periostin penanda plasma, yang ditemukan dengan analisis proteomic IL-13% u2013stimulated sel epitel, menunjukkan respons yang sedikit lebih baik (sekitar 8%) daripada konsentrasi rendah, menyarankan bahwa hal itu dapat digunakan sebagai untuk memprediksi tanggapan yang lebih besar. MAb penargetan IL-4 reseptor (AMG317), yang karena itu blok efek IL-4 dan IL-13, telah menjadi tidak efektif dalam mengontrol gejala asma atau paru-paru fungsi dalam 3 dosis yang berbeda selama 12 minggu pada pasien dengan ringan asthma.65

One question about the poor efficacy of antiIL-13 strategiesmight be whether the dose is sufficient to block endogenous IL-13in the airways. In a recent study a blocking antiIL-13 mAbprofoundly suppressed IL-13 in nasal secretions after localallergen challenge, yet there was no significant reduction ineosinophil numbers or nasal symptoms.66 IL-4 and IL-13 signalthrough the transcription factor signal transducer and activatorof transcription 6, and small-molecule inhibitors, such asAS1517499, have now been developed that are active in a murinemodel of asthma but have yet to be developed clinically.67

Satu pertanyaan tentang kemanjuran miskin anti strategi u2013IL-13% mungkin dosis Apakah cukup untuk memblokir endogen IL-13 pada saluran udara. Dalam sebuah studi baru-baru ini menghalangi anti mAb u2013IL-13% sangat ditindas IL-13 di hidung sekresi setelah lokal alergi tantangan, namun ada tidak ada pengurangan yang signifikan dalam jumlah dari kategori atau hidung symptoms.66 IL-4 dan IL-13 sinyal melalui Faktor transkripsi sinyal transduser dan penggerak transkripsi 6, dan molekul kecil inhibitor, seperti AS1517499, sekarang telah dikembangkan yang aktif dalam model murine asma tapi memiliki belum akan dikembangkan clinically.67

IL-5 is of critical importance for eosinophilic inflammation,and a blocking antibody to IL-5 (mepolizumab) depletes eosinophilsfrom the circulation and sputum of asthmatic patients butdisappointingly has no effect on the response to inhaled allergen,airway hyperresponsiveness, symptoms, lung function, or exacerbationfrequency in asthmatic patients.68,69 However, more recentstudies show that mepolizumab reduces exacerbations inhighly selected patients who have persistent sputum eosinophiliadespite high doses of ICSs, although there is no improvement insymptoms, lung function, or airway hyperresponsiveness.70,71

IL-5 adalah sangat penting untuk eosinophilic peradangan, dan antibodi memblokir IL-5 (mepolizumab) depletes eosinofil dari sirkulasi dan dahak pasien asma tapi mengecewakan tidak berpengaruh pada respon untuk menghirup alergi, saluran udara hyperresponsiveness, gejala, fungsi paru-paru, atau eksaserbasi frekuensi di asma patients.68,69 Namun, studi lebih baru-baru ini menunjukkan bahwa mepolizumab mengurangi exacerbations di sangat dipilih pasien yang telah terus-menerus dahak eosinophilia meskipun dosis tinggi ICSs, meskipun tidak ada perbaikan dalam gejala, fungsi paru-paru atau saluran udara hyperresponsiveness.70,71

Another IL-5 blocking antibody, reslizumab, failed to improveasthma control over 12 weeks in patients with sputum eosinophiliadespite high doses of ICSs, but there was some reductionin symptoms and sputum eosinophils.72 An antibody against theIL-5 receptor a (benralizumab, MEDI-563) might more effectivelydeplete airway eosinophils than blocking IL-5 itselfthrough antibody-dependent cytotoxicity of eosinophils and iscurrently being studied in clinical trials.73 Inhaled antisenseoligonucleotides that block the common b chain of IL-5 andGM-CSF receptors together with the chemokine receptor CCR3(TPI ASM8) have a small effect in reducing allergen responsesand airway inflammation.74 Overall, blocking IL-5, although effectivein reducing eosinophilic inflammation, has been disappointing,although it might be effective in highly selectedpatients, as well as in patients with other hypereosinophilic diseases,such as Churg-Strauss syndrome and eosinophilicesophagitis.75,76

Lain IL-5 memblokir antibodi, reslizumab, gagal untuk meningkatkan asma kontrol selama 12 minggu pada pasien dengan dahak eosinophilia meskipun dosis tinggi ICSs, tapi ada beberapa pengurangan gejala dan dahak eosinophils.72 antibodi terhadap reseptor IL-5 (benralizumab, MEDI-563) mungkin lebih efektif menguras saluran udara eosinofil daripada menghalangi IL-5 sendiri melalui antibodi cytotoxicity eosinofil dan saat ini sedang dipelajari dalam klinis trials.73 Inhaled antisense oligonucleotides yang menghambat rantai b umum IL-5 dan GM-CSF reseptor bersama-sama dengan reseptor chemokine CCR3 (TPI ASM8) memiliki pengaruh yang kecil dalam mengurangi alergi tanggapan dan saluran udara inflammation.74 secara keseluruhan, memblokir IL-5, meskipun efektif dalam mengurangi peradangan eosinophilic, telah mengecewakan, walaupun mungkin efektif dalam pasien sangat dipilih, juga seperti pasien dengan penyakit hypereosinophilic lainnya, seperti Churg-Strauss syndrome dan eosinophilic esophagitis.75,76

Another TH2 cytokine that is currently being targeted is IL-9,which plays a role in mast cell proliferation, although there isrecent evidence that it is produced particularly by a subset ofCD41 T cells designated TH9 cells.77 Clinical studies havebeen encouraged by animal studies showing that inhibition ofIL-9 leads to reduced allergic inflammation and mucus hypersecretion,and a blocking IL-9 antibody (MEDI-528) has beenshown to be safe after weekly subcutaneous injections, with atrend toward reduction in exercise-induced asthma, which is mediatedthrough mast cell activation.78 Larger clinical trials arenow in progress.

Sitokin TH2 lain yang saat ini sedang ditargetkan adalah IL-9, yang memainkan peran dalam proliferasi sel tiang, meskipun ada beberapa bukti bahwa itu diproduksi terutama oleh subset dari sel CD41 T ditunjuk TH9 cells.77 studi klinis telah didorong oleh hewan studi menunjukkan bahwa inhibisi IL-9 Lead untuk mengurangi peradangan alergi dan hypersecretion lendir, dan antibodi-IL-9 memblokir (MEDI-528) telah terbukti aman setelah suntikan subkutan mingguan, dengan kecenderungan penurunan latihan yang disebabkan asma, yang dimediasi melalui tiang sel activation.78 besar uji klinis yang sekarang dalam kemajuan.

There has been considerable interest in thymic stromallymphopoietin (TSLP), an IL-7related cytokine that is secretedby airway epithelial cells, because it instructs dendritic cells tosecrete chemokines that attract TH2 cells into the airways and potentiatesthe activation of these cells.79 TSLP expression by airwayepithelial cells is increased in a subset of patients withsevere asthma treated with high doses of ICSs, suggesting that this might be a good target, especially because it acts as an upstreamcytokine.80 Several pharmaceutical companies are developingantibodies to TSLP and its receptor, as well as to OX40and OX40 ligand, which act as costimulatory molecules toTSLP, although bronchial OX40/OX40 ligand expression is notincreased in patients with severe asthma compared with thatseen in patients with mild asthma.81

Telah ada banyak minat dalam timat jaringan stroma lymphopoietin (TSLP), IL-7% u2013related sitokin yang dikeluarkan oleh sel-sel epitel saluran udara, karena memerintahkan sel dendritik untuk mengeluarkan chemokines yang menarik sel-sel TH2 ke dalam saluran dan potentiates aktivasi ini ekspresi TSLP cells.79 oleh sel-sel epitel saluran udara meningkat pada subset dari pasien dengan asma parah diperlakukan dengan dosis tinggi ICSs, menyarankan bahwa ini mungkin menjadi sasaran yang baik, terutama karena bertindak sebagai cytokine.80 Hulu beberapa perusahaan farmasi sedang mengembangkan antibodi TSLP dan reseptor yang, dan juga untuk OX40 dan OX40 ligan, yang bertindak sebagai molekul yang costimulatory untuk TSLP, meskipun berhubungan dgn cabang tenggorokan ekspresi ligan OX40/OX40 tidak meningkat pada pasien dengan asma parah dibandingkan dengan yang terlihat pada pasien dengan ringan asthma.81

Other cytokinesAnother cytokine targeted in asthmatic patients is TNF-a,which might play a significant role in those with severe asthma.Several uncontrolled or small studies suggested that anti-TNFtherapies (TNF blocking antibodies infliximab or soluble receptoretanercept) might be useful in reducing symptoms, exacerbations,and airway hyperresponsiveness in patients with severeasthma,82,83 but a recent large multicenter trial with the humanizedantibody golimumab showed no beneficial effect on lungfunction, symptoms, or exacerbations, and there were increasedreports of pneumonia and cancer.84 A study of etanercept over4 weeks in patients with moderate-to-severe asthma showed noclinical efficacy, but there were no safety problems.85

Sitokin lain lain sitokin yang ditargetkan pada pasien asma adalah TNF-a, yang mungkin memainkan peran penting dalam mereka yang parah asma. Beberapa studi yang tidak terkendali atau kecil menyarankan bahwa terapi anti-TNF (menghalangi antibodi infliksimab atau larut larut reseptor TNF) mungkin akan berguna dalam mengurangi gejala, exacerbations, dan saluran udara hyperresponsiveness pada pasien dengan asma parah, 82, 83, tetapi baru-baru ini multicenter besar percobaan dengan antibodi humanized golimumab menunjukkan tidak ada efek bermanfaat pada fungsi paru-paru, gejala, atau exacerbations, dan ada peningkatan laporan dari radang paru-paru dan cancer.84 a study dari larut selama 4 minggu pada pasien dengan asma moderat hingga berat yang menunjukkan tidak ada kemanjuran klinis, tapi ada tidak ada keselamatan problems.85

Several other cytokine blockers are currently being targeted inasthmatic patients, including IL-17, IL-25, IL-33, GM-CSF, andstem cell factor, but thus far, no clinical studies in patients withsevere asthma have been reported.56

Beberapa blocker sitokin saat ini sedang ditargetkan di pasien asma, termasuk IL-17, IL-25, IL-33, GM-CSF, dan sel induk faktor, tetapi sejauh ini, tidak ada studi klinis pada pasien dengan asma parah telah reported.56

Chemokine receptor antagonistsChemokines are small cytokines that attract inflammatorycells, including mast cells, eosinophils, and TH2 cells, into the airwaysand are therefore appropriate targets for therapy, particularlybecause they signal through G proteincoupled receptorsfor which small-molecule antagonists can be developed.86 Themajor focus of interest in asthmatic patients has been the chemokinereceptor CCR3, which is predominantly expressed on eosinophilsand mediates the chemotactic response to CXCL11(eotaxin), which is secreted in asthma. CCR3 is also expressedon mast cells and some TH2 cells. Several small-molecule inhibitorsof CCR3 have been in clinical development, but their effectsin asthmatic patients have not yet been reported because they haveusually been discontinued because of toxicology problems.

Chemokine reseptor antagonis Chemokines yang kecil sitokin yang menarik sel peradangan, termasuk sel biang, eosinofil, dan TH2 sel, ke dalam saluran dan karena itu sesuai target untuk terapi, terutama karena mereka sinyal melalui g protein % u2013coupled reseptor yang kecil-molekul antagonis dapat menjadi fokus utama minat pada pasien asma telah reseptor chemokine CCR3, yang didominasi dinyatakan pada eosinofil dan menengahi menanggapi chemotactic CXCL11 developed.86 (eotaxin), yang dikeluarkan di asma. CCR3 juga dinyatakan pada mastosit dan beberapa sel TH2. Beberapa molekul kecil inhibitor dari CCR3 telah dalam pengembangan klinis, tetapi efeknya pada pasien asma belum belum dilaporkan karena mereka biasanya dihentikan karena toksikologi masalah.

An inhaledantisense oligonucleotide that targets CCR3 has some effectin reducing sputum eosinophils, but results are difficult to interpretbecause IL-5 and GM-CSF b chain antisense were coadministered.87

Oligonukleotida antisense menghirup yang menargetkan CCR3 memiliki beberapa efek dalam mengurangi dahak eosinofil, tetapi hasil sulit untuk menafsirkan karena IL-5 dan GM-CSF b rantai antisense coadministered. 87

Other chemokine receptors that are targeted forasthma therapy are CCR2 on monocytes and T cells and CCR4,CCR8, and CXCR4 on TH2 cells. A defucosylated antibody toCCR4 (mogamulizumab, also known as KW-0761 and AMG-761) results in prolonged cytotoxic effects on TH2 cells, markedand prolonged depletion of TH2 cells, and reduced lung inflammationin animal models. This antibody is now in early clinical trialsfor asthma and adult T-cell leukemia-lymphoma.88 CXCR2 is expressedon neutrophils and monocytes and might be involved inthe recruitment of neutrophils into the airways of patients with severe(neutrophilic) asthma. Several small-molecule inhibitors ofCXCR2 are now in clinical development.89 An oral CXCR1/CXCR2 antagonist, navarixin (SCH-527123), is effective inblocking ozone-induced sputum neutrophilia in healthy subjects90 and is currently in clinical trials in patients with severeasthma.

Reseptor chemokine lain yang ditargetkan untuk asma terapi yang CCR2 pada monosit dan sel t dan CCR4, CCR8, dan CXCR4 pada sel-sel TH2. Antibodi defucosylated untuk CCR4 (mogamulizumab, juga dikenal sebagai KW 0761 dan AMG - 761) mengakibatkan berkepanjangan sitotoksik efek pada sel-sel TH2, ditandai dan berkepanjangan pemiskinan TH2 sel, dan paru-paru mengurangi peradangan pada hewan. Antibodi ini sekarang di awal uji klinis untuk asma dan dewasa T-sel leukemia-lymphoma.88 CXCR2 menyatakan pada neutrofil dan monosit dan mungkin terlibat dalam perekrutan neutrofil ke airways pasien dengan asma (neutrophilic) yang parah. Beberapa molekul kecil inhibitor dari CXCR2 berada di klinis development.89 lisan CXCR1 / CXCR2 antagonis, navarixin (SCH-527123), efektif dalam menghalangi ozon yang disebabkan dahak neutrophilia sehat pelajaran 90 dan saat ini sedang dalam uji klinis pada pasien dengan asma parah.

BROAD-SPECTRUM ANTI-INFLAMMATORYTREATMENTSThe fact that the symptoms of patients with severe asthmamight not be controlled by high doses of ICSs plus LABAs andsometimes even oral corticosteroids has prompted a search foralternative anti-inflammatory therapies that can be added toexisting therapies to provide additional control. In addition,inflammation in some patients with severe asthma is predominantlyneutrophilic so that inhibitors of neutrophilic inflammationare needed, and corticosteroids are poorly effective againstneutrophilic inflammation.

BROAD-SPECTRUM anti-inflamasi perawatan fakta bahwa gejala dari pasien dengan asma parah mungkin tidak dikendalikan oleh steroid dosis tinggi ICSs ditambah LABAs dan bahkan kadang-kadang lisan kortikosteron telah mendorong pencarian untuk terapi anti-inflamasi alternatif yang dapat ditambahkan ke terapi yang ada untuk memberikan kontrol tambahan. Selain itu, peradangan pada beberapa pasien dengan asma parah didominasi neutrophilic sehingga inhibitor neutrophilic peradangan yang diperlukan, dan Kortikosteron buruk efektif terhadap neutrophilic peradangan.

Several approaches to treating neutrophilicinflammation might be applicable to the treatment ofsevere asthma. Although several classes of broad-spectrumnoncorticosteroid anti-inflammatory treatments have been indevelopment, there have usually been problems with side effectswhen the drugs are administered orally, and this has had limitedclinical development. This suggests that it might be necessary todevelop potent topically active anti-inflammatory treatments thatavoid systemic exposure, but thus far, this has proved to be amajor challenge.

Beberapa pendekatan untuk mengobati peradangan neutrophilic mungkin berlaku untuk pengobatan asma parah. Meskipun beberapa kelas spektrum yang luas noncorticosteroid anti-inflamasi perawatan telah dalam pembangunan, biasanya ada masalah dengan efek samping ketika obat-obatan yang dikelola secara lisan, dan ini telah membatasi pengembangan klinis. Ini menunjukkan bahwa mungkin diperlukan untuk mengembangkan perawatan anti inflamasi topikal aktif ampuh yang menghindari paparan sistemik, tapi sejauh ini, ini telah terbukti menjadi tantangan besar.PDE4 inhibitorsThe most advanced of the anti-inflammatory therapies arePDE4 inhibitors, which have a wide spectrum of antiinflammatoryeffects that are relevant to severe asthma, inhibitingT cells, eosinophils, neutrophils, mast cells, airway smoothmuscle, epithelial cells, and nerves and are highly effective inanimal models of asthma.91 PDE4 inhibitors are effective againstneutrophilic inflammation, making them an attractive potentialtherapy for severe asthma when there is neutrophilic inflammation.An oral PDE4 inhibitor, roflumilast, has an inhibitory effecton allergen-induced responses in patients with mild asthma andalso reduces symptoms and lung function similar to a low doseof ICS.92

Inhibitor PDE4 yang paling maju terapi anti-inflamasi adalah inhibitor PDE4, yang memiliki berbagai macam efek antiinflammatory yang relevan dengan parah asma, menghambat sel T, eosinofil, neutrofil, mastosit, otot halus saluran udara, sel-sel epitel dan saraf dan sangat efektif dalam hewan model asthma.91 PDE4 inhibitor efektif terhadap neutrophilic peradangan, membuat mereka menarik potensi terapi untuk asma parah ketika neutrophilic peradangan. PDE4 lisan inhibitor, roflumilast, memiliki efek penghambatan pada alergi yang disebabkan tanggapan pada pasien dengan asma ringan dan juga mengurangi gejala dan fungsi paru-paru yang mirip dengan dosis rendah ICS.92

Roflumilast is currently licensed for use in patientswith severe COPD, and therefore there has been increased interestin its potential for the treatment of severe asthma. However, a majorlimitation to this class of drug is the mechanism-based side-effectprofile, including nausea, headaches, and diarrhea, which isdose limiting.

Roflumilast saat ini berlisensi untuk digunakan pada pasien dengan COPD yang parah, dan oleh karena itu ada peningkatan minat pada potensi untuk pengobatan asma parah. Namun, keterbatasan utama untuk kelas ini obat efek samping berbasis mekanisme profil, termasuk mual, sakit kepala, dan diare, yang adalah dosis membatasi.

On the basis of animal models, the antiinflammatoryeffects appear to be mediated by inhibition ofPDE4B, whereas nausea and vomiting are mediated throughPDE4D inhibition, suggesting that PDE4B-selective inhibitorsmight be better tolerated.93 Another approach is to deliverPDE4 inhibitors by means of inhalation, but thus far, these drugshave had no efficacy. Inhaled PDE3/4 inhibitors are also in developmentand might have the advantage of bronchodilatationthrough PDE3 inhibition.36

Berdasarkan model hewan, efek antiinflammatory tampak ditengahi oleh inhibisi PDE4B, sedangkan mual dan muntah dimediasi melalui PDE4D inhibisi, menyarankan bahwa inhibitor selektif PDE4B mungkin lebih baik tolerated.93 pendekatan lain adalah untuk memberikan PDE4 inhibitor melalui inhalasi, tapi sejauh ini, obat-obatan ini memiliki kemanjuran tidak. Menghirup PDE3/4 inhibitor juga dalam pengembangan dan mungkin memiliki keuntungan dari bronchodilatation melalui PDE3 inhibition.36

Kinase inhibitorsKinases play a key role in regulating the expression ofinflammatory genes in asthmatic patients and might amplifyinflammation in patients with severe asthma.94 There are nowseveralkinase inhibitors that might be useful in the treatment of severeasthma (Fig 2). The transcription factor nuclear factor kB(NF-kB) regulates many of the inflammatory genes that are abnormallyexpressed in asthmatic patients and is activated in asthmaticairways. Small-molecule inhibitors of the key enzymeIKK2/IKKb (inhibitor of kB kinase) block inflammation inducedby NF-kB activation and are now in preclinical testing.95

Kinase inhibitor enzim kinase memainkan peran kunci dalam mengatur ekspresi gen peradangan pada pasien asma dan mungkin memperkuat peradangan pada pasien dengan parah asthma.94 ada nowseveral kinase inhibitor yang mungkin akan berguna dalam perawatan parah asma (gambar 2). Faktor transkripsi nuklir faktor kB (NF-kB) mengatur banyak peradangan gen yang abnormal dinyatakan dalam pasien asma dan diaktifkan di airways asma. Molekul kecil inhibitor enzim kunci IKK2/IKKb (inhibitor kB kinase) blok peradangan yang disebabkan oleh NF-kB aktivasi dan sekarang di praklinis testing.95

p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) activatessimilar inflammatory genes to NF-kB, is activated in cells frompatients with severe asthma,96 and has been linked to corticosteroidresistance.97 A p38 MAPK inhibitor appears to improve corticosteroidresponsiveness in cells from patients with severeasthma.98 p38 MAPK also plays a key role in activation ofGATA3, a transcription factor that regulates TH2 cell differentiationand expression of TH2 cytokines.99 Corticosteroids blockGATA3 activation and are mimicked by p38 MAPK inhibitors.58An antisense that blocks p38 MAPK demonstrated efficacy in amurine asthma model.100 Several small-molecule p38 inhibitorsare now in clinical development for the treatment of inflammatorydiseases, but side effects after systemic administration haveproved to be a major problem.101

P38 diaktifkan mitogen protein kinase (MAPK) mengaktifkan peradangan gen homolog untuk NF-kB, diaktifkan dalam sel dari pasien dengan asma parah, 96 dan telah dikaitkan dengan resistance.97 kortikosteroid p38 MAPK inhibitor muncul untuk meningkatkan kortikosteroid responsif dalam sel dari pasien dengan parah asthma.98 p38 MAPK juga memainkan peran penting dalam aktivasi GATA3, Faktor transkripsi yang mengatur diferensiasi sel TH2 dan ekspresi TH2 cytokines.99 kortikosteron memblokir GATA3 aktivasi dan menirukan oleh p38 MAPK inhibitors.58 antisense yang menghalangi p38 MAPK menunjukkan keberhasilan dalam asma murine model.100 beberapa molekul kecil p38 inhibitor berada di pengembangan klinis untuk pengobatan penyakit radang, tetapi efek samping setelah administrasi sistemik telah terbukti menjadi problem.101 utama

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) also regulates inflammationand has several isoforms, but nonselective inhibitors are likely tobe toxic.102 The isoenzyme PI3Kg is important in chemotactic responses,and selective inhibitors are in development, whereasPI3Kd activation results in reduced corticosteroid responsivenessthrough reduced HDAC2 activity, so that PI3Kd inhibitors mightpotentially reverse corticosteroid resistance in patients with severeasthma.103 Theophylline is a selective inhibitor of PI3Kd,and theophylline derivatives that lack PDE inhibition or selectivePI3Kd inhibitors might therefore be of therapeutic value.A general concern about novel kinase inhibitors is that they mighthave side effects because they target mechanisms that are found inmany cell types. Therefore it might be necessary to develop inhaledformulations for use in asthmatic patients in the future, asproved necessary for corticosteroids.

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) juga mengatur peradangan dan memiliki beberapa isoforms, tetapi nonselective inhibitor mungkin untuk menjadi toxic.102 isoenzyme PI3Kg penting dalam chemotactic tanggapan, dan selektif inhibitor dalam pembangunan, sedangkan PI3Kd aktivasi mengakibatkan mengurangi kortikosteroid responsif melalui mengurangi aktivitas HDAC2, sehingga PI3Kd inhibitor mungkin berpotensi terbalik kortikosteroid perlawanan pada pasien dengan parah asthma.103 teofilina inhibitor selektif PI3Kd, dan derivatif teofilina yang kekurangan PDE inhibisi atau selektif PI3Kd inhibitor karena itu mungkin nilai terapeutik. Perhatian umum tentang novel kinase inhibitor adalah bahwa mereka mungkin memiliki efek samping karena mereka menargetkan mekanisme yang ditemukan dalam banyak jenis sel. Oleh karena itu mungkin diperlukan untuk mengembangkan menghirup formulasi untuk digunakan pada pasien asma masa depan, karena dirasa perlu untuk kortikosteron.

Spleen tyrosine kinase (Syk) is involved in activation of mastcells and other immune cells, and several small-molecule Sykkinase inhibitors are in development, particularly for patients withsevere asthma.104 An antisense inhibitor of Syk kinase is effectivein an animal model of asthma,105 and the small-molecule inhibitorR112 administered nasally reduces nasal symptoms in patientswith hay fever.106 More potent inhibitors, such as R343 andBay 61-3606, are in development for inhalation in asthmaticpatients. Because Syk is widely distributed in immune and neuronalcells, there are concerns about side effects. As with otherkinase inhibitors, there can be side effects with systemic administration,and therefore inhalation might be preferred.

Limpa tirosin kinase (Syk) yang terlibat dalam aktivasi mastosit dan sel imun lainnya, dan beberapa molekul kecil Syk kinase inhibitor adalah dalam pembangunan, terutama untuk pasien dengan parah asthma.104 inhibitor antisense Syk kinase efektif dalam model hewan asma, 105 dan molekul kecil inhibitor R112 diberikan nasally mengurangi hidung gejala pada pasien dengan jerami fever.106 lebih ampuh inhibitor, seperti R343 dan Teluk 61-3606, dalam pengembangan untuk menghirup pada pasien asma. Karena Syk didistribusikan secara luas dalam sel-sel kekebalan dan saraf, ada kekhawatiran tentang efek samping. Seperti inhibitor kinase lain, ada efek samping dengan administrasi sistemik, dan karena itu inhalasi mungkin lebih disukai.

Peroxisome proliferatoractivated receptor gagonistsPeroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR) g agonistshave a wide spectrum of anti-inflammatory effects, includinginhibitory effects on macrophages and T cells and neutrophilicinflammation, and polymorphisms of the PPARg gene have beenlinked to increased risk of asthma.107 The PPARg agonist rosiglitazoneproduced a small improvement in lung function in smokingasthmatic patients in whom ICSs were ineffective108 and amodest (15%) reduction in late response to inhaled allergen in patientswith mild asthma.109 This suggests that PPARg agonists,such as thiazolidinediones, have little therapeutic potential inasthma therapy.

Peroksisom proliferator % u2013activated reseptor g agonists peroksisom proliferator % u2013activated reseptor (PPAR) g agonists memiliki spektrum yang luas dari anti-inflamasi efek, termasuk penghambatan efek pada makrofaga dan sel t dan neutrophilic peradangan, dan polymorphisms dari gen PPARg telah dihubungkan ke peningkatan risiko asthma.107 The PPARg agonist rosiglitazone menghasilkan perbaikan kecil dalam fungsi paru-paru di merokok asma pasien yang ICSs adalah ineffective108 dan pengurangan (15%) sederhana respon akhir untuk menghirup alergi pada pasien dengan ringan Asthma.109 ini menunjukkan bahwa PPARg agonists, seperti thiazolidinediones, memiliki potensi terapeutik kecil dalam terapi asma.

MAST CELL INHIBITORSMast cell activation is important as a driving mechanism insome patients with severe asthma.53 There are several approachesto inhibiting mast cell activation (Fig 3),5 and anti-IgE has alreadybeen shown to be of value in the treatment of some patients withsevere asthma. Stem cell factor is a key regulator of mast cell survivalin the airways and acts through the receptor c-Kit on mastcells.110 Plasma concentrations of stem cell factor are increasedin patients with severe asthma.111 Blockade of stem cell factoror c-Kit is effective in animal models of asthma, suggesting thatthis pathway might be a good target for new asthma therapies.Masitinib is a potent tyrosine kinase inhibitor that blocks c-Kit(as well as platelet-derived growth factor receptors) and providessome symptomatic benefit in patients with severe asthma.112More selective c-Kit inhibitors are in development.

TIANG sel INHIBITOR tiang sel aktivasi penting seperti mengemudi mekanisme pada beberapa pasien dengan parah asthma.53 ada beberapa pendekatan untuk menghambat tiang sel aktivasi (gambar 3), 5 dan anti-IgE telah ditunjukkan untuk menjadi dari nilai dalam perawatan beberapa pasien dengan asma parah. Sel induk faktor kunci regulator tiang sel hidup pada saluran udara dan bertindak melalui reseptor c-Kit pada tiang cells.110 Plasma konsentrasi sel induk faktor meningkat pada pasien dengan parah asthma.111 blokade sel induk faktor atau c-Kit efektif pada hewan asma, menyarankan bahwa jalur ini mungkin target yang baik untuk terapi asma baru. Masitinib ampuh tirosin kinase inhibitor bahwa blok c-Kit (serta reseptor berasal trombosit faktor pertumbuhan) dan memberikan beberapa manfaat gejala pada pasien dengan parah asthma.112 lebih selektif c-Kit inhibitor adalah dalam pengembangan.

Cromones (cromolyn sodium and nedocromil sodium) inhibitthe activation of human mucosal mast cells and are very effectiveagainst allergen and other indirect challenges that involve mastcell activation.113 The effects of cromones are closely mimickedby the diuretic furosemide, suggesting that they might act throughion channels. However, the molecular target for cromones wasnever identified, although recent studies suggest that an orphanG proteincoupled receptor called GPR35 might be a target.114

Cromones (natrium cromolyn dan natrium nedocromil) menghambat aktivasi manusia esofageal mastosit dan sangat efektif terhadap alergi dan tantangan lain tidak langsung yang melibatkan tiang sel activation.113 efek cromones dekat mimickedby furosemide diuretik, menyarankan bahwa mereka mungkin bertindak melalui saluran ion. Namun, target molekul cromones pernah diidentifikasi, walaupun penelitian terbaru menyarankan bahwa mungkin anak yatim g protein % u2013coupled reseptor disebut GPR35 target.114

THE PROBLEM OF CORTICOSTEROID RESISTANCEResistance to the anti-inflammatory effects of corticosteroidsmight be an important factor in determining asthma severity.Several molecular mechanisms have now been described toaccount for corticosteroid resistance in asthmatic patients, includingactivation of p38 MAPK activity (as described above),increased expression of an alternatively spliced variant of theglucocorticoid receptor GRb, increased production of macrophagemigratory inhibitory factor (MIF), and reduced expressionof HDAC2.115

MASALAH KORTIKOSTEROID PERLAWANAN terhadap anti-inflamasi efek kortikosteron mungkin menjadi faktor penting dalam menentukan keparahan asma. Beberapa mekanisme molekuler telah sekarang telah dijelaskan untuk memperhitungkan kortikosteroid perlawanan pada pasien asma, termasuk aktivasi p38 MAPK kegiatan (seperti yang dijelaskan di atas), meningkatkan ekspresi atau disambung varian dari reseptor glucocorticoid GRb, peningkatan produksi makrofag migrasi penghambatan faktor (MIF), dan mengurangi ekspresi dari HDAC2.115

This suggests that there might be therapies thatcould potentially reverse corticosteroid resistance and that theremight be different phenotypes of corticosteroid resistance inasthma that could require different therapeutic approaches. p38MAPK inhibitors have been shown to increase the antiinflammatoryresponses to corticosteroids in PBMCs from patientswith severe asthma,98 and as discussed above, p38 MAPKinhibitors are in clinical development for the treatment of severeasthma. MIF is reported to be increased in patients with severeasthma and block the anti-inflammatory effects of corticosteroids,116 but the molecular mechanisms are poorly understood,and it has been difficult to find drugs that block its actions.117MIF can signal and cause corticosteroid resistance through the activationof p38 MAPK.118

Ini menunjukkan bahwa mungkin ada terapi yang berpotensi dapat membalikkan kortikosteroid perlawanan dan bahwa mungkin ada berbagai fenotipe kortikosteroid perlawanan di asma yang bisa memerlukan pendekatan terapeutik yang berbeda. P38 MAPK inhibitor telah terbukti untuk meningkatkan antiinflammatory responses to kortikosteron di PBMCs dari pasien dengan asma parah, 98 dan seperti yang dibahas di atas, p38 MAPK inhibitor adalah dalam pengembangan klinis untuk pengobatan asma parah. MIF dilaporkan meningkat pada pasien dengan asma parah dan memblokir anti-inflamasi efek Kortikosteron, 116 tetapi mekanisme molekuler yang kurang dipahami, dan sulit untuk menemukan obat yang menghambat yang actions.117 MIF dapat sinyal dan menyebabkan kortikosteroid perlawanan melalui aktivasi p38 MAPK.118

HDAC2 activationThere is increasing evidence that corticosteroid resistance inpatients with COPD is due to a reduction in HDAC2 activity andexpression as a result of oxidative and nitrative stress.119 This resultsin increased acetylation of the glucocorticoid receptor, which prevents it from inhibiting NF-kBdriven inflammation.120There is evidence that a similar mechanism might underlie corticosteroidresistance in patients with severe asthma, in whom thereis increased oxidative stress from endogenously generated oxidants.121,122 A novel therapeutic strategy is reversal of this corticosteroidresistance by increasing the expression and activity ofHDAC2, and this can be achieved in several ways (Fig 4).

ktivasi HDAC2 sana adalah meningkatkan bukti bahwa kortikosteroid perlawanan pada pasien dengan COPD adalah karena penurunan dalam kegiatan HDAC2 dan ekspresi sebagai akibat dari stress.119 oksidatif dan nitrative ini menghasilkan peningkatan acetylation reseptor glucocorticoid, yang mencegah dari menghambat NF-kB % u2013driven inflammation.120 ada bukti bahwa mekanisme yang serupa mungkin mendasari kortikosteroid perlawanan pada pasien dengan asma parah, yang ada peningkatan Stres oksidatif dari oksidan endogenously dihasilkan. 121,122 Novel terapeutik strategi adalah pembalikan perlawanan kortikosteroid ini dengan meningkatkan ekspresi dan aktivitas dari HDAC2, dan ini dapat dicapai dalam beberapa cara (ara 4).

Low doses of oral theophylline increase HDAC2 expression inalveolar macrophages from patients with COPD and therebyrestore steroid responsiveness.123,124 It has previously beenshown that addition of low-dose theophylline to moderate dosesof ICSs is more effective in patients with severe asthma than increasingthe dose of ICS to the maximum tolerated dose125 andthat withdrawal of low-dose theophylline causes a loss of asthmacontrol in patients with severe asthma.126 In smoking asthmaticpatients who become refractory to corticosteroids, low-dosetheophylline is effective when added to a dose of ICS, which isineffective alone.127 The molecular mechanism of action oftheophylline in increasing HDAC2 levels is independent ofPDE inhibition and appears to be mediated by inhibitionof oxidant-activated PI3Kd.103,128

Dosis rendah lisan teofilina meningkatkan HDAC2 ekspresi di alveolar makrofaga dari pasien dengan COPD dan dengan demikian memulihkan steroid responsiveness.123,124 yang sebelumnya telah menunjukkan bahwa penambahan teofilina dosis rendah ke moderat dosis ICSs lebih efektif pada pasien dengan asma parah daripada meningkatkan dosis ICS untuk maksimum dose125 ditoleransi dan bahwa penarikan teofilina dosis rendah menyebabkan hilangnya kontrol asma pada pasien dengan parah asthma.126 di merokok pasien asma yang menjadi tahan api untuk Kortikosteron, dosis rendah teofilina efektif ketika ditambahkan ke dosis ICS, yang merupakan alone.127 tidak efektif mekanisme molekuler aksi teofilina dalam meningkatkan tingkat HDAC2 independen dari PDE inhibisi dan tampaknya ditengahi oleh inhibisi oksidan-diaktifkan PI3Kd.103,128

The tricyclic antidepressantnortriptyline also reverses corticosteroid resistance by inhibitingPI3Kd and therefore might have clinical benefit as an add-on therapy,although clinical trials have not yet been done in patientswith severe asthma.129 Selective PI3Kd inhibitors might be ofpotential value in patients with severe asthma in combinationwith ICSs. Selective PI3Kd inhibitors are now in clinical developmentfor the treatment of B-cell leukemia but might also be usefulin patients with severe asthma, especially if administered bymeans of inhalation to avoid any hematologic side effects.

Nortriptyline tricyclic antidepresan juga membalikkan kortikosteroid perlawanan oleh menghambat PI3Kd dan karena itu mungkin memiliki manfaat klinis sebagai add-on terapi, meskipun uji klinis tidak belum telah dilakukan pada pasien dengan parah asthma.129 PI3Kd selektif inhibitor mungkin potensi nilai pada pasien dengan asma parah dalam kombinasi dengan ICSs. Selektif PI3Kd inhibitor berada di pengembangan klinis untuk pengobatan leukemia sel b tapi juga mungkin berguna pada pasien dengan asma parah, terutama jika dikelola dengan menghirup untuk menghindari hematologic efek samping.

AntioxidantsOxidative stress is increased in patients with severe asthma,130particularly during exacerbations, and reactive oxygen speciesare likely to amplify inflammation and contribute to its pathophysiology. Oxidative stress also reduces steroid responsivenessthrough a reduction in HDAC2 activity and expression.This suggests that antioxidants might reverse corticosteroid resistanceand also reduce inflammation. Unfortunately, currentlyavailable antioxidants based on glutathione are relatively weakand are inactivated by oxidative stress, and therefore new andmore potent and stable antioxidants are needed, such as superoxidedismutase mimics and NADPH oxidase inhibitors.131

Antioksidan Stres oksidatif meningkat pada pasien dengan asma parah, 130 terutama selama exacerbations, dan spesi oksigen mungkin untuk memperkuat peradangan dan berkontribusi patofisiologi yang. Stres oksidatif juga mengurangi steroid responsif melalui pengurangan dalam HDAC2 kegiatan dan ekspresi. Ini menunjukkan bahwa antioksidan dapat membalikkan kortikosteroid perlawanan dan juga mengurangi peradangan. Sayangnya, saat ini tersedia antioksidan berdasarkan glutathione relatif lemah dan inactivated oleh Stres oksidatif, dan oleh karena itu, baru dan lebih ampuh dan stabil antioksidan yang diperlukan, seperti superoksida dismutase mimics dan NADPH oksidase inhibitors.131

Thetranscription factor nuclear factor erythroid 2related factor 2(Nrf2) plays a key role in the regulation of endogenous antioxidantgenes and might be dysfunctional in patients with severeasthma. Several Nrf2 activators, such as sulforaphane (whichoccurs naturally in broccoli) and the synthetic triterpenoid 1-(2-cyano-3-,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oyl)imidazole-methyl ester,have now been identified,132 and Nrf2 activators are now inclinical development.

Transkripsi faktor faktor nuklir erythroid 2% u2013related faktor 2 (Nrf2) memainkan peran kunci dalam peraturan gen endogen antioksidan dan mungkin disfungsional pada pasien dengan asma parah. Beberapa Nrf2 activators seperti sulforaphane (yang terjadi secara alami pada brokoli) dan triterpenoid sintetis 1-(2-cyano-3-,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oyl)imidazole-methyl ester, sekarang telah diidentifikasi, 132 dan aktivator Nrf2 yang sekarang dalam pengembangan klinis.

MACROLIDESThere is evidence that some patients with severe asthma arechronically infected with atypical bacteria, such as Mycoplasmapneumoniae and Chlamydia pneumoniae.133 In patients with infectionconfirmed by means of PCR and culture, there was a significantimprovement in FEV1 after a 6-week course ofclarythromycin.134 However, in a larger trial of patients withpoorly controlled asthma, treatment with clarithromycin over a16-week period did not produce any clinically meaningful improvementin asthma control, even in the patients who had positivePCR results for atypical bacteria, although there was asignificant reduction in airway hyperresponsiveness.135 It haslong been recognized that macrolides have anti-inflammatory effectsthat might be independent of their antibiotic effects.136 Macrolidesappear to inhibit inflammation by inhibiting NF-kB andother transcription factors, but the precise molecular mechanismshave not yet been determined.

MAKROLID ada bukti bahwa beberapa pasien dengan parah asma kronis terinfeksi dengan bakteri atipikal, seperti Mycoplasma pneumoniae dan Chlamydia pneumoniae.133 pada pasien dengan infeksi dikonfirmasi dengan PCR dan budaya, ada peningkatan yang signifikan dalam FEV1 setelah 6 minggu tentu clarythromycin.134 Namun, dalam sidang besar pasien dengan asma buruk terkendali, perawatan dengan klaritromisin selama 16-minggu tidak menghasilkan perbaikan klinis bermakna mengendalikan asma, bahkan pada pasien yang positif PCR hasil untuk atipikal bakteri, walaupun ada penurunan yang signifikan dalam saluran udara hyperresponsiveness.135 telah lama diakui bahwa Makrolid memiliki anti-inflamasi efek yang mungkin independen mereka antibiotik effects.136 Makrolid muncul untuk menghambat peradangan oleh menghambat NF-kB dan faktor-faktor transkripsi lain, tetapi mekanisme molekuler yang tepat belum ditentukan.

In patients with severe neutrophilicasthma, a course of azithromycin significantly reduced sputumneutrophil numbers and CXCL8 concentrations, with some improvementin symptoms.137 This suggests that it might be worthusing a therapeutic trial of macrolide antibiotics in patients withsevere asthma who have predominantly neutrophilic inflammation.A nonantibiotic macrolide (EM-703) reverses corticosteroidresistance caused by oxidative stress by increasing HDAC2 activity.138 Several nonantibiotic macrolides are now in developmentas anti-inflammatory therapies.139

Pada pasien dengan asma neutrophilic parah, kursus azitromisin secara signifikan mengurangi dahak neutrofil nomor dan konsentrasi CXCL8, dengan beberapa perbaikan di dalam symptoms.137 ini menunjukkan bahwa mungkin layak menggunakan sidang terapi antibiotik kali diisolasi pada pasien dengan asma parah yang memiliki sebagian besar neutrophilic peradangan. Nonantibiotic kali diisolasi (EM-703) membalikkan perlawanan kortikosteroid yang disebabkan oleh Stres oksidatif dengan meningkatkan aktivitas HDAC2. 138 Beberapa Makrolid nonantibiotic yang sekarang dalam pengembangan sebagai anti-inflamasi therapies.139

BRONCHIAL THERMOPLASTYBronchial thermoplasty delivers controlled thermal energy tothe bronchial wall to selectively reduce the amount of airwaysmooth muscle and has been studied in patients with severeasthma. It is usually administered as 3 outpatient bronchoscopicprocedures separated by 3 weeks. In a large controlled trial ofalmost 200 patients with severe asthma, bronchial thermoplastycompared with a sham procedure produced a small improvementin asthma-specific quality-of-life scores (although this was farless than the minimal clinically significant difference for this test)and a small reduction in exacerbations after treatment.140

Berhubungan dgn cabang berhubungan dgn cabang TENGGOROKAN THERMOPLASTY tenggorokan thermoplasty memberikan dikendalikan energi termal dinding berhubungan dgn cabang tenggorokan untuk secara selektif mengurangi jumlah saluran udara otot halus dan telah mempelajari pada pasien dengan asma parah. Biasanya dikelola sebagai 3 rawat jalan prosedur bronchoscopic yang dipisahkan oleh 3 minggu. Dalam sidang dikontrol besar hampir 200 pasien dengan asma parah, berhubungan dgn cabang tenggorokan thermoplasty dibandingkan dengan prosedur palsu diproduksi perbaikan kecil dalam skor kualitas kehidupan asma-spesifik (meskipun ini adalah jauh lebih sedikit daripada sedikit perbedaan klinis signifikan untuk tes ini) dan pengurangan kecil exacerbations setelah treatment.140

However,significantly more patients were hospitalized, and thereforeit is uncertain whether the small clinical benefit is justifiable. Inanother study asthma control was improved compared with thatseen in a control group in patients taking ICSs in whom long actingb2-agonists were withdrawn,141 suggesting that it wouldprovide no greater benefit than a bronchodilator. The safety ofthe procedure has been followed for up to 5 years with no lossof lung function, suggesting that there are no structural changesas a consequence of the therapy.142

Namun, secara signifikan lebih banyak pasien yang dirawat, dan oleh karena itu sangat tidak pasti apakah manfaat klinis kecil dibenarkan. Dalam studi lain asma kontrol telah meningkat dibandingkan dengan yang terlihat pada kelompok kontrol pada pasien yang mengambil ICSs yang lama bertindak b2-agonists ditarik, 141 menyarankan bahwa hal ini akan memberikan tidak ada manfaat yang lebih besar daripada bronkus. Keselamatan prosedur telah mengikuti sampai 5 tahun tanpa kehilangan fungsi paru-paru, menyarankan bahwa ada tidak ada perubahan struktural sebagai akibat dari therapy.142

It is still unclear how muchbenefit this procedure provides in patients with severe asthma,and the clinical outcomes show little change and might noteven be apparent when patients are treated with long-acting bronchodilators.It is possible that this procedure is indicated in carefullyselected patients in whom airway smooth musclehypertrophy is predominant, as evidenced by pronounced airwayhyperresponsiveness. The mechanism of action of bronchial thermoplastyhas been determined from studies in normal dogs, and itis uncertain how the procedure affects the airways of asthmaticpatients or whether it leads to reduced inflammation by reducingairway smooth muscle cell secretion of inflammatory mediatorsin the airways of asthmatic patients.

Ini masih belum jelas berapa banyak keuntungan prosedur ini menyediakan pada pasien dengan asma parah, dan hasil klinis menunjukkan sedikit perubahan dan mungkin bahkan tidak jelas ketika pasien yang dirawat dengan bronchodilators berkelanjutan. Mungkin bahwa prosedur ini ditunjukkan pada pasien dengan hati-hati dipilih yang hipertropi otot halus saluran udara dominan, sebagaimana dibuktikan oleh saluran udara diucapkan hyperresponsiveness. Mekanisme kerja dari berhubungan dgn cabang tenggorokan thermoplasty telah ditentukan dari studi di normal anjing, dan tidak pasti bagaimana prosedur mempengaruhi airways pasien asma atau apakah itu mengarah ke peradangan dikurangi dengan mengurangi saluran udara otot halus sel sekresi mediator inflamasi dalam airways pasien asma.

FUTURE DIRECTIONSIt is now becoming clear that there are several distinctphenotypes of severe asthma and that these might requiredifferent therapeutic approaches. For example, patients whosesymptoms were not controlled on maximal inhaled therapies thathave high sputum eosinophilia and frequent exacerbations mightbenefit from antiIL-5 therapy with mepolizumab or reslizumab.By contrast, neutrophilic asthma might respond to antiinflammatorytherapies that target neutrophilic inflammation,including PDE4 inhibitors, p38 MAPK inhibitors, CXCR2antagonists, or macrolides.

Masa depan arah itu sekarang menjadi jelas bahwa ada beberapa fenotipe berbeda parah asma dan bahwa ini mungkin memerlukan pendekatan terapeutik yang berbeda. Sebagai contoh, pasien gejala yang tidak dikendalikan pada terapi menghirup maksimal yang memiliki tinggi dahak eosinophilia dan sering exacerbations mungkin mendapat manfaat dari anti terapi u2013IL-5% dengan mepolizumab atau reslizumab. Sebaliknya, asma neutrophilic mungkin menanggapi terapi antiinflammatory bahwa target neutrophilic peradangan, termasuk PDE4 inhibitor, p38 MAPK inhibitor, CXCR2 antagonis, atau Makrolid.

Corticosteroid resistance is likely tobe an important mechanism contributing to poor treatment controlin patients with severe asthma and might respond to therapies thattarget the molecular mechanisms of corticosteroid resistance,such as p38 MAPK inhibitors in some patients, or treatments thatincrease HDAC2 levels, such as theophylline, nortriptyline, andPI3Kd inhibitors among others. Analysis of large datasets ofadults and children with severe asthma is now beginning torecognize distinct phenotypes.143,144 It will be important to identifybiomarkers that predict response to identify therapeutic subphenotypesof asthma, and this area requires more research so thattherapy can be personalized, particularly for therapies that targetspecific mediators or mechanisms, because only a small proportionof patients with severe asthma are likely to respondadequately.

Kortikosteroid perlawanan cenderung menjadi sebuah mekanisme penting yang memberikan kontribusi untuk mengontrol perlakuan buruk pada pasien dengan asma parah dan mungkin menanggapi terapi target itu mekanisme molekuler kortikosteroid perlawanan, seperti p38 MAPK inhibitor dalam beberapa pasien, atau perawatan yang meningkatkan tingkat HDAC2, seperti teofilina, nortriptyline, dan PI3Kd inhibitor antara lain. Analisis dataset besar orang dewasa dan anak-anak dengan asma parah sekarang awal untuk mengenali berbeda phenotypes.143,144 itu akan menjadi penting untuk mengidentifikasi biomarkers yang memprediksi Respon untuk mengidentifikasi subphenotypes terapeutik asma, dan daerah ini membutuhkan lebih banyak penelitian sehingga terapi dapat dipersonalisasi, terutama untuk terapi yang menargetkan mediator tertentu atau mekanisme, karena hanya sebagian kecil dari pasien dengan asma parah cenderung untuk merespon secara memadai.