JAK dan STAT pada Imunitas, Immunodefisiensi, dan Kanker

John J. O'Shea, MD, Steven M. Holland, MD, dan Louis M. Staudt, MD, Ph.D.

N Engl J Med 2013; 368:161-170January 10, 2013DOI: 10.1056/NEJMra1202117

Tahun terakhir ini menandai ulang tahun ke-20 dari penemuan kinase Janus (JAK)-sinyal transduser dan jalur aktivator transkripsi (STAT).1 Timbul dari upaya untuk memahami mekanisme molekuler aksi interferon, penjelasan dari jalur ini telah memberikan banyak wawasan ke dalam mekanisme penyakit dan telah menjadi dasar bagi agen farmakologis yang baru. Oleh karena itu waktu yang tepat untuk mengambil stok pengetahuan kita tentang jalur ini dan untuk mempertimbangkan cara-cara di mana wawasan yang mempengaruhi praktek kedokteran.

Sitokin dan JAK-STAT SIGNALING

Interferon, erythropoietin, hormon pertumbuhan, dan prolaktin, yang ditemukan lebih dari setengah abad yang lalu, adalah beberapa dari puluhan sitokin yang telah ditemukan untuk memainkan peran penting dalam pertumbuhan sel dan diferensiasi, metabolisme, hematopoiesis, pertahanan tuan rumah, dan Immunoregulasi. Ini akan sulit untuk melebih-lebihkan pengaruh sitokin - serta antisitokin dan antisitokin-reseptor antibodi - pada obat.

Memahami dasar molekuler tindakan sitokin sangatlah menarik, tidak hanya untuk tujuan penelitian dasar tetapi juga untuk lebih memberi pemahaman kita tentang patogenesis penyakit dan pengembangan terapi baru. Istilah "sitokin" dapat membingungkan karena mengacu pada koleksi luas dari faktor yang disekresikan yang berbeda dan menggunakan berbagai jenis reseptor dan modus yang berbeda dari sinyal. Salah satu subkelompok besar, tipe I dan tipe II sitokin-reseptor superfamili, meliputi reseptor yang mengikat interferon, banyak (tapi tidak semua) interleukin, dan colony-stimulating faktor. Sitokin ini semua menggunakan mekanisme yang sama dari transduksi sinyal: jalur JAK-STAT.2 Karena erythropoietin, thrombopoietin, hormon pertumbuhan, prolaktin, dan leptin menggunakan kelas yang sama dari reseptor, mereka juga dapat dimasukkan dalam keluarga sitokin. Sitokin lain, seperti tumor necrosis factor, interleukin 1, dan 8 mengubah β faktor pertumbuhan, dan makrofag colony-stimulating factor, mengikat kelas yang berbeda dari reseptor dan tidak menggunakan jalur JAK-STAT sebagai modus penting mereka signaling.3

Gambar 1 Gangguan Terkait dengan Mutasi JAKs dan STATs

Empat JAKs - JAK1, JAK2, JAK3, dan tirosin kinase 2 (TYK2) - selektif asosiasi dengan domain sitoplasmik reseptor berbagai sitokin (Gambar 1 Gangguan Terkait dengan Mutasi JAKs dan STAT.). JAK3 dan TYK2 terutama penting untuk respon kekebalan. JAK1 dan JAK2 memiliki fungsi yang luas, dengan peran yang berkisar dari pertahanan tuan rumah dan hematopoiesis untuk pertumbuhan dan perkembangan saraf, penghapusan JAK1 atau JAK2 adalah mematikan dalam mencit.2 Sitokin mengaktifkan mengikat JAKs, yang pada gilirannya reseptor sitokin difosforilasi. Proses ini memungkinkan pengikatan selektif dari anggota keluarga STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, dan Stat6. Ini DNA-binding protein menjadi tirosin-terfosforilasi, yang memungkinkan mereka untuk dimerize, mentranslokasi ke inti, dan mengatur ekspresi gen. Pada tikus, defisiensi lengkap Stat3 atau Stat5a dan Stat5b yang mematikan, sebuah temuan yang konsisten dengan, fungsi yang luas kritis protein. STAT1, STAT2, STAT4, dan Stat6 memiliki fungsi lebih terbatas, bermain peran dalam pertahanan tuan rumah dan Immunoregulation.

Immunodefisiensi primer

Contoh dramatis pentingnya JAKs dan STAT telah datang dari mempelajari pasien dengan Immunodefisiensi.4 utama antara empat JAKs, mutasi dari JAK3 dan TYK2 diketahui penyebab Immunodefisiensi primer, termasuk defisiensi kekebalan yang parah gabungan (SCID). Mutasi STAT1, STAT3, dan STAT5B juga berhubungan dengan sindrom klinis yang spesifik.

SCID dan Mutasi JAK3

Penyebab SCID adalah gangguan perkembangan atau fungsi limfosit. Rantai reseptor bersama oleh interleukin 2,, 4 7, 9, 15, dan 21 adalah rantai interleukin-2Rγ umum, γc, pengkodean gen protein ini terletak di Xq13. Mutasi pada gen pengkode interleukin-2Rγ (IL2RG) menyebabkan X-SCID terkait, yang ditandai dengan pembunuh T-sel dan alam nyata berkurang (NK) jumlah sel dan fungsi, tetapi

diawetkan B-sel nomor dengan gangguan fungsi (T-B + NK-). Ketergantungan sinyal γc pada JAK3 didirikan saat dipastikan bahwa sebagian besar pasien yang memiliki T-B + NK-SCID tanpa mutasi γc memiliki JAK3 mutations.4 Sebaliknya, mutasi pada rantai α interleukin-7 reseptor khusus merusak sel-T pembangunan, yang mengarah ke T-B + NK + SCID, karena interleukin-15 signaling, yang diperlukan untuk NK-sel pembangunan, dipertahankan.

TYK2

Hanya ada dua kasus di mana mutasi resesif autosomal di TYK2 telah dilaporkan pada manusia, dan fenotipe mereka berbeda. Satu anak memiliki dermatitis atopik dan cukup tinggi tingkat IgE serta berat bakteri, virus, dan jamur infections.5 Anak lainnya mengalami infeksi parah setelah vaksinasi dengan Bacille Calmette-Guerin (BCG), neurobrucellosis, dan infeksi dengan virus herpes simpleks (HSV ), tetapi hanya sangat kecil peningkatan kadar IgE dan tidak ada atopy.6

STAT1

Mutasi manusia di STAT1 pertama kali diidentifikasi pada pasien dengan infeksi BCG diseminata atau infeksi mikobakteri nontuberculous di childhood.7 Mutasi ini yang dominan-negatif untuk interferon-γ sinyal tetapi resesif untuk interferon-α sinyal, yang mengakibatkan kerentanan terhadap infeksi mikobakteri tapi normal virus kontrol. Sedangkan yang dominan-negatif mutasi menyebabkan penyakit mikobakteri relatif ringan, lengkap blok kekurangan STAT1 baik interferon-γ dan interferon-α sinyal. Pasien dengan defisiensi lengkap rentan terhadap infeksi virus dan mikobakteri, yang biasanya menyebabkan awal death.8 Antara hilangnya resesif lengkap interferon-γ dan interferon-α sinyal dan kehadiran yang dominan-negatif penghambatan interferon-γ sinyal sendiri adalah resesif hypomorphic mutations.9 ini biallelic mutasi mengakibatkan infeksi berulang dengan bakteri intramacrophagic (misalnya, salmonella, BCG, dan nontuberculous mikobakteri) dan virus herpes (misalnya, HSV, cytomegalovirus, dan varicella-zoster virus), tetapi dengan pengobatan ada kekebalan yang memadai untuk mendukung survival.10

Heterozigot gain-of-fungsi atau mutasi hypermorphic yang menyebabkan kandidiasis mukokutan kronis baru-baru ini telah described.11, 12 berlebihan aktivasi STAT1 menyebabkan respon berlebihan terhadap interferon-γ dan menghambat produksi interleukin-17. Pasien dengan mutasi hypermorphic di STAT1 rentan terhadap komplikasi lain, termasuk autoimunitas, aneurisma otak, dan karsinoma sel skuamosa. Mutasi ini juga terkait dengan coccidioidomycosis dimorfik disebarluaskan infeksi ragi dan histoplasmosis dan dengan IPEX-seperti (disregulasi kekebalan tubuh, polyendocrinopathy, enteropati, X-linked) sindrom, di mana faktor transkripsi FOXP3 dan sel T peraturan yang intact.13 Ini akan menjadi minat untuk belajar tepat bagaimana hyperactivating mutasi pada STAT1 terkait dengan infeksi epitel, invasif, dan oportunistik serta kanker dan penyakit pembuluh darah.

STAT3

Pencarian untuk penyebab genetik dari sindrom autosomal dominan hiper-IgE (atau Ayub) memuncak dalam identifikasi mengejutkan dominan-negatif mutasi pada STAT3.14, 15 The sindrom hiper-IgE ditandai dengan eksim, bisul staphylococcal, kista pembentuk pneumonia, kandidiasis mukokutan kronis, dan tingkat yang sangat tinggi IgE, bersama dengan fitur nonimmunologic banyak, termasuk scoliosis, patah tulang, fasies karakteristik, kegagalan deciduation gigi primer, dan

arteri koroner-aneurysms.16, 17 The mutasi yang menyebabkan kompleks ini, multisistem Penyakit yang terletak terutama di domain DNA-mengikat dan homologi Src 2 (SH2) dari STAT3, menyebabkan gangguan pada fungsi alel normal. STAT3 dikenal sangat penting bagi sitokin yang mendorong diferensiasi interleukin-17-memproduksi sel T. Oleh karena itu, interleukin-17-sel yang memproduksi berkurang pada pasien dengan sindrom hiper-IgE, memberikan bukti pertama dari peran penting sitokin ini bermain di humans.18-20 Karena STAT3 juga penting untuk CD8 T-sel memori, STAT3 mutasi berhubungan dengan infeksi berulang dengan virus varicella-zoster dan meningkatkan tingkat sirkulasi Epstein-Barr virus.21 Namun, STAT3 menjembatani sinyal melalui setidaknya enam kelas reseptor, 4 membuatnya menjadi penyakit multifaset dengan fitur luar kekebalan-sel cacat, termasuk koroner -arteri aneurisma tanpa aterosklerosis koroner.

STAT5

Hasil defisiensi resesif STAT5B di immunodeficiency, autoimunitas, dan pertumbuhan failure.22 Pasien dengan defisiensi STAT5B memiliki infeksi oportunistik yang parah, jumlah limfosit variabel, dan normal-ke-tinggi tingkat immunoglobulin. Efek ini dijelaskan oleh peran STAT5B bermain di interleukin-2 dan pertumbuhan-hormon signaling.23, 24 STAT5B penting untuk ekspresi FOXP3 dan interleukin-2Rα (CD25) dan diferensiasi T peraturan cells.25 STAT5 juga turun -mengatur interleukin-17, 26 dan kedua faktor mendasari autoimun terkait dengan kekurangan STAT5B.

Immunoregulation DAN LINK GENETIKA UNTUK imun PENYAKIT

Model hewan telah memberikan bukti kuat bahwa jalur JAK-STAT dan sitokin yang menggunakan jalur ini memainkan peran penting dalam patogenesis autoimunitas, alergi, asma, dan lain-dimediasi kekebalan penyakit. Baru-baru ini, genomewide studi hubungan telah ditopang argumen bahwa sitokin dan sinyal sitokin yang relevan dengan penyakit manusia. Variasi yang diwariskan dalam gen penyandi sitokin dan reseptor sitokin dan mereka JAKs masing dan STAT yang berhubungan dengan peningkatan risiko yang signifikan dari kekebalan-dimediasi penyakit.

Beberapa gen dalam jalur interleukin-23 signaling berkontribusi untuk berbagai mengejutkan dari penyakit autoimun, termasuk penyakit radang usus, psoriasis, ankylosing spondylitis, dan disease.27-29 Behçet yang Polimorfisme JAK2 dan STAT3 berkaitan dengan gangguan ini. Demikian pula, STAT4 diaktifkan oleh interleukin-12 dan tipe I interferon, dan polimorfisme dari STAT4 berhubungan dengan lupus eritematosus sistemik, rheumatoid arthritis, dan syndrome.30 Sjögren Interleukin 4 dan 13 mengaktifkan Stat6, dan Stat6 polimorfisme yang berhubungan dengan tingkat IgE tinggi dan atopik dermatitis.31, 32

KANKER

Selain memiliki peran dalam pertahanan tuan rumah dan autoimunitas, JAK memiliki peran penting dalam hematologi cancers.33 Bukti awal dari peran-peran yang berasal dari pengakuan aktivasi konstitutif JAKs dan STAT pada pasien dengan cancer.34, 35 mutasi JAK2 yang berhubungan dengan neoplasma myeloproliferative, kanker yang timbul dari klonal sel progenitor hematopoietik, yang meliputi polisitemia vera, thrombocythemia penting, dan primer myelofibrosis.36-39 Mutasi JAK2 paling sering, V617F, terjadi pada lebih dari 95% dari pasien dengan polisitemia vera dan di 32 sampai 57% dari pasien dengan thrombocythemia penting atau myelofibrosis primer. Asosiasi selektif mutasi V617F dengan neoplasma myeloproliferative adalah diagnosa berguna, membantu

untuk membedakan kelainan ini dari sindrom nonmalignant yang mempengaruhi jumlah darah. Kurang sering, neoplasma myeloproliferative pelabuhan mutasi pada ekson 12 dari JAK2 tanpa adanya mutasi V617F, dalam hal ini, pasien biasanya memiliki erythrocytosis terisolasi, yang mungkin merupakan syndrome.40 klinis yang berbeda

Kehadiran neoplasma myeloproliferative pada seorang saudara tingkat pertama meningkatkan risiko penyakit dengan faktor 5-7,41 An haplotype germline diperpanjang meliputi lokus JAK2 bertanggung jawab untuk banyak ini kecenderungan keluarga, meningkatkan risiko penyakit dengan faktor 3 sampai 4,42-44 Ketika neoplasma myeloproliferative berkembang, mutasi somatik V617F hadir secara istimewa pada alel germline-encoded JAK2 yang memberikan kerentanan, menunjukkan bahwa alel ini pelabuhan cis-acting elemen yang meningkatkan kemungkinan mutasi V617F.

The V617F JAK2 mutan terletak dalam JH2 domain "kinaselike", 45,46 katalis yang aktif dan dapat memfosforilasi dan mengaktifkan kinase domain.47 demikian, mutasi menciptakan kinase konstitutif aktif yang dapat membuat sel-sel hematopoietik independen dari faktor pertumbuhan eksogen , sehingga menyebabkan polisitemia vera dan proses myeloproliferative lainnya di mice.48, 49 Observasi ini menetapkan pentingnya onkogenik dari mutasi V617F.

Mutasi Somatically diperoleh dalam JAK2 telah terdeteksi di pasien berisiko tinggi dengan B-sel leukemia lymphoblastic akut (ALL) (9%) dan pada pasien dengan B-sel SEMUA terkait dengan sindrom Down (34%), paling sering mempengaruhi residu R683 0,50-52 JAKs lain dapat diaktifkan oleh mutasi pada kanker hematologi, termasuk JAK1 pada pasien dengan T-sel SEMUA, pasien dengan B-sel SEMUA yang memiliki prognosis buruk, dan pasien dengan leukemia myeloid akut ,52-55 dan JAK3 di pasien dengan T-sel SEMUA, pasien dengan dewasa T-sel leukemia atau limfoma, dan pasien dengan NK-cell atau sel T lymphoma.56-58

Fungsi reseptor yang mengasosiasikan dengan JAKs juga dapat diubah oleh penyusunan ulang kromosom atau mutasi pada kanker, menyebabkan aktivitas JAK konstitutif. Mengaktifkan mutasi mempengaruhi thrombopoietin MPL reseptor terjadi pada sekitar 9% dari pasien dengan myelofibrosis, semuanya tidak memiliki mutasi V617F JAK2, yang menyebabkan aktivasi konstitutif dari JAK2 oleh MPL receptor.59 Dalam sekitar 50% dari pasien dengan B-cell ALL, reseptor sitokin CRLF2, yang mengikat JAK2, adalah over-diungkapkan oleh penyusunan ulang kromosom, termasuk 34% dari pasien dengan sindrom Down dan 9% dari anak-anak yang berisiko tinggi dengan B-cell ALL.52 ,60-62 leukemia Banyak dengan perubahan di CRLF2 juga memiliki mutasi JAK2, menunjukkan bahwa reseptor ini berfungsi sebagai platform untuk sinyal konstitutif oleh JAK2 mutan. Sekitar 10% dari pasien dengan T-sel SEMUA memiliki subunit α mutan interleukin-7 reseptor, menyebabkan konstitutif JAK1 activation.63, 64 Laba-of-fungsi mutasi dari reseptor faktor penstimulasi koloni granulosit berhubungan dengan leukemia myeloid akut dalam hubungannya dengan neutropenia.65 bawaan yang parah luar garis keturunan hematopoietik, di-frame penghapusan mempengaruhi glikoprotein 130, komponen sinyal dari reseptor interleukin-6, yang hadir dalam 60% dari pasien dengan adenoma hepatoseluler inflamasi, menyebabkan activation.66 JAK2

JAKs juga dapat diaktifkan oleh sekresi sitokin autokrin dalam beberapa subtipe limfoma. Dalam limfoma primer mediastinum B-sel dan limfoma Hodgkin, interleukin-13 sinyal autokrin mengaktifkan JAK2, dan dalam 30 sampai 50% dari pasien, aktivitasnya lebih diintensifkan oleh amplifikasi dari locus.67 JAK2, 68 Dengan demikian, penghambatan JAK2 mematikan bagi garis sel untuk kedua jenis lymphoma.68

Sekresi autokrin dari interleukin 6 dan 10 mengaktifkan JAKs di subtipe B-cell-seperti diaktifkan (ABC) dari difus besar B-sel limfoma, mempromosikan kelangsungan hidup ganas cells.69-71 Dalam banyak kasus, ini lingkaran sitokin autokrin dimulai dengan mengaktifkan mutasi mempengaruhi MyD88, sebuah protein adaptor di tol-seperti reseptor signaling.70 The MyD88 paling umum mutan, disebut L265P, terjadi pada 29% pasien dengan limfoma ABC difus besar B-sel, dan juga hadir di 36% pasien dengan sistem saraf pusat primer lymphoma72 dan 69% dari pasien dengan kaki-jenis limfoma kulit primer, yang keduanya fenotipik menyerupai ABC difus besar B-sel limfoma. MyD88 L265P juga umum di kawasan Waldenstrom macroglobulinemia73 (90% kasus) dan terjadi pada subset, marjinal-zona lymphomas70 74 (10 sampai 11% dari kasus) dan limfositik kronis leukemias75, 76 (3 sampai 10% dari kasus). Dalam limfoma ABC difus besar B-sel, ini MyD88 mutan spontan koordinat sebuah kompleks sinyal aktif terdiri dari interleukin-1-terkait kinase IRAK1 dan IRAK4, sehingga melibatkan faktor kB nuklir dan MAP p38 jalur kinase dan menyebabkan sintesis interleukin -6 dan interleukin-10 dan JAK autokrin activation.70

Efektor hilir JAK sinyal pada kanker hematopoietik termasuk PI-3 kinase dan jalur Ras dan transkripsi STAT factors.33 Mutasi V617F JAK2 tidak menyebabkan penyakit myeloproliferative pada tikus kekurangan STAT5 ,77-79 dan STAT3 diperlukan untuk kelangsungan hidup ABC berdifusi besar B-sel limfoma cells.69, 80 STAT3 bermutasi dalam 40% dari leukemia granular besar, 81 dengan domain SH2 yang diubah di beberapa posisi yang sama di mana ia diubah pada pasien dengan sindrom hiper-IgE, meskipun dengan berbagai substitusi asam amino. STAT aktivasi konstitutif, yang umum di epitel, hati, dan kanker payudara, mendorong proliferasi dan kelangsungan hidup sel-sel ganas dan tumor-mempromosikan peradangan sementara antitumor mitigasi immunity.82-85 Peran kompleks STAT membuat mereka subjek yang menantang namun penting untuk penelitian.

Dalam beberapa tahun terakhir, para peneliti telah menemukan peran, bukan kanonis epigenetik untuk JAK sinyal dalam inti pada leukemia dan lymphomas.68, 86 translocates JAK2 ke dalam inti pada leukemia dengan mutasi V617F dan limfoma primer mediastinum B-sel dan limfoma Hodgkin dengan amplifikasi lokus JAK2. Di sana, JAK2 phosphorylates ekor histon H3 pada 41 tirosin, menangkal pembentukan heterochromatin dan mempromosikan ekspresi gen, termasuk ekspresi onkogen MYC di kedua jenis lymphoma.68, 86 The amplikon JAK2 dalam limfoma juga termasuk JMJD2C, yang mengkode kromatin pengubah yang menetralkan pembentukan heterochromatin dan bekerja sama dengan JAK2 dalam mengaktifkan gen epigenetically.68

Farmakologis INHIBISI SIGNALING sitokin DENGAN JAK PENGHAMBAT

Hematologi Penyakit

Penemuan mutasi JAK2 di neoplasma myeloproliferative diminta evaluasi inhibitor JAK untuk pengobatan pasien dengan neoplasma. The ruxolitinib inhibitor JAK1-JAK2 awalnya diuji dalam uji klinis yang melibatkan 153 pasien dengan myelofibrosis.87-89 Bukti bahwa obat diblokir JAK sinyal termasuk hilangnya STAT3 fosforilasi dan ekspresi interleukin-6 dan tumor necrosis factor (TNF). Perubahan ini terjadi pada pasien dengan dan mereka yang tidak mutasi V617F, menunjukkan bahwa baik tipe liar JAK2 memainkan peran pathogenetic di myelofibrosis atau bahwa blokade kinase lainnya berkontribusi pada efek terapeutik. Secara keseluruhan, di antara pasien dengan splenomegali, ukuran limpa menurun lebih dari setengah di 44%, dan penurunan dalam ukuran disertai dengan pengurangan ditandai terkait symptoms.88, 89 Ruxolitinib kini telah disetujui oleh

Food and Drug Administration untuk pengobatan neoplasma myeloproliferative (efek samping dari inhibitor JAK ruxolitinib dan lainnya dibahas, di bawah).

Bukti genetik dan fungsional dijelaskan di atas berkaitan dengan limfoma memberikan dorongan untuk evaluasi inhibitor JAK2 pada limfoma primer mediastinum B-sel dan limfoma Hodgkin dan untuk evaluasi JAK1 inhibitor di ABC difus besar B-sel lymphoma.68 Dalam ABC difus besar B-sel limfoma sel, yang MyD88 L265P mutan tidak hanya menginduksi sekresi autokrin dari interleukin 6, dan 10 yang meningkatkan kelangsungan hidup, tetapi juga menginduksi sekresi interferon-autokrin β.70, 90 Interferon-β dapat membatasi pertumbuhan tumor, namun produksinya ditopang oleh faktor transkripsi faktor interferon peraturan 4 (IRF4). Lenalidomide, obat yang telah menunjukkan aktivitas terhadap limfoma ABC difus besar B-sel pada awal-fase uji klinis, 91 mengganggu IRF4 ekspresi, sehingga melepaskan interferon-β sekresi dan membunuh sel-sel limfoma. IRF4 ekspresi juga dapat ditekan oleh kinase BTK inhibitor ibrutinib, yang menghambat aktif kronis B-sel reseptor sinyal yang menggambarkan ini subtipe limfoma. Kegiatan sinergis ibrutinib dan lenalidomide dalam membunuh sel-sel limfoma menyebar ABC besar B-sel, baik in vitro dan in xenografts, set panggung untuk uji klinis dari kombinasi obat.

Autoimunitas

Karena pentingnya sitokin pada penyakit autoimun, penargetan dari JAKs tampaknya menjadi strategi yang logis untuk mengejar dalam mengobati gangguan ini juga. Bahkan, sejumlah inhibitor JAK berada dalam berbagai tahap pengembangan praklinis atau sedang diuji dalam uji klinis (Tabel 1 JAK-Terkait Gangguan dan Inhibitor JAK). Satu JAK inhibitor, tofacitinib, telah disetujui untuk pengobatan arthritis pada pasien untuk siapa methotrexate tidak efektif.

Tofacitinib menghambat JAK3 dan JAK1 dan, pada tingkat lebih rendah, JAK2 tetapi memiliki sedikit efek pada kinases.92 lainnya fungsional, tofacitinib mempengaruhi respon imun baik bawaan dan adaptif dan ditemukan untuk menjadi efektif dalam praklinis models.93 Hal ini juga menunjukkan keberhasilan dalam pengobatan rheumatoid arthritis di fase 3 trials.94, 95 Dalam sebuah penelitian, pasien dengan rheumatoid arthritis yang telah menerima methotrexate diberi tofacitinib, adalimumab (inhibitor TNF-α), atau plasebo. Tingkat respon untuk pasien yang menerima tofacitinib adalah serupa dengan tarif antara pasien yang menerima adalimumab. Dalam studi kedua, pasien dengan rheumatoid arthritis dalam terapi konvensional yang belum efektif ditemukan memiliki respon terhadap tofacitinib. Kemanjuran tofacitinib di ulcerative colitis dan psoriasis juga telah dilaporkan recently.96, 97

Pasien yang menerima tofacitinib memiliki peningkatan insiden infeksi, termasuk tuberkulosis dan herpes zoster. Anemia dan neutropenia juga dicatat, mungkin dalam kaitannya dengan penghambatan JAK2 dan interferensi dengan sinyal oleh eritropoietin dan colony-stimulating faktor. Peningkatan tingkat lipid juga terlihat, respon yang mungkin berhubungan dengan blokade interleukin-6 signaling. JAKs penting untuk NK-cell-dimediasi resistensi terhadap tumor, tetapi masih harus ditentukan apakah JAK inhibitor meningkatkan risiko kanker pada arthritis.98 arthritis Efek samping dari generasi pertama lainnya inhibitor JAK (ruxolitinib dan baricitinib) tampaknya yang sama, dan efek samping dijelaskan sebagian besar terkait dengan mekanisme aksi - yaitu, penghambatan aksi sitokin. Sebagai molekul kecil, obat ini juga mungkin berhubungan, efek off-target.

Sitokin adalah penting dalam berbagai penyakit, mulai dari kanker hingga penyakit kekebalan-mediated, dan kegunaan potensi JAK inhibitor sama luas. Sejauh mana inhibitor JAK akan digunakan dalam hubungannya dengan atau di tempat agen imunomodulator lainnya masih harus dilihat. Penghambat sekarang digunakan klinis tidak selektif menghambat JAK tunggal, pertanyaan apakah lebih selektif, generasi kedua agen akan seampuh tetapi dengan efek samping berkurang merupakan wilayah penting bagi penelitian di masa depan. Profil keamanan komparatif inhibitor JAK pertama dan generasi kedua akan menjadi lebih baik dipahami sebagai mereka diuji dalam penelitian yang lebih besar dalam pengaturan klinis beragam. (Tabel 1 ulasan sitokin dan mutasi terkait dengan aktivasi JAKs, serta obat-obatan yang menghambat aktivasi.)

Berdasarkan fungsi kritis mereka, itu akan tampak logis untuk menargetkan STAT dalam berbagai gangguan, mulai dari penyakit autoimun dan alergi terhadap kanker, dan atherosclerosis.99 100 Meskipun usaha yang cukup, inhibitor STAT klinis yang berguna belum menjadi kenyataan. Berbeda JAKs, yaitu enzim, STAT menjadi sasaran yang lebih menantang, karena potensi besar mereka, bekerja di bidang STAT inhibitor terus. (Tabel 2 STAT-Related Disorders. Ulasan sitokin dan mutasi yang mempengaruhi aktivasi STAT.)

KESIMPULAN

Apa yang dimulai sebagai upaya untuk memahami mekanisme dasar di interferon-dimediasi regulasi gen telah menghasilkan kerangka kerja baru untuk studi sel sinyal. Selain itu, penemuan jalur ini telah menjelaskan patofisiologi penyakit mulai dari immunodeficiencies utama untuk berbagai macam kanker. Prospek menargetkan jalur JAK-STAT sekarang kenyataan, dan kita mungkin hanya mulai melihat spektrum penyakit yang penargetan tersebut mungkin berguna.