DISFUNGSI ORGAN MULTIPEL

Sekitar lima puluh tahun yang lalu, kegagalan multipel organ kurang popular di kalangan medis. Pasien cenderung tidak dapat diselamatkan. Pada tahun 1960, kegagalan pernafasan akut dengan infiltrat bilateral pada pemeriksaan radiograf dada / thoraks diubah menjadi Sindroma Distres Respirasi Akut (ARDS). Pada akhirnya tahun 1973, deskripsi pertama tentang kegagalan organ multipel dalam literatur bedah, menggambarkan perjalanan dari tiga pasien yang kemudian meninggal, setelah operasi untuk ruptur aneurisma aorta.The American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) pada konferensi tahun 1992 melakukan penelitian yang menghasilkan bahwa sindroma disfungsi organ multipel (MODS) merupakan kegagalan beberapa fungsi organ sehingga tubuh tidak dapat menjaga keadaan homeostasis dari tubuh. Sebenarnya kegagalan organ bukanlah sebuah fenomena semua atau tidak ada, karena disfungsi biasanya mendahului dan memicu kegagalan organ yang lebih besar, istilah lama 'kegagalan organ multipel' dianggap tidak memuaskan. Pada keadaan klinis sering dikaitkan dengan sebuah respons inflamasi sistemik (SIRS) terhadap kegagalan organ dan kematian. Angka kematian dari sindroma disfungsi organ multipel (MODS) memiliki hubungan dengan jumlah dan durasi kegagalan dari sistem organ, dan tetap menjadi penyebab utama kematian di unit perawatan intensif non-koroner. ETIOLOGIBerbagai macam keadaan fisiologis dan patologis dapat menyebabkan MODS.

PATOGENESISBERBAGAI RESPON KLINIS Ada empat respon fenotipik menyusul diketahui dapat menyebabkan MODS :1. Pasien menunjukkan sedikit bukti dari suatu reaksi sistem. Temuan klinisnya mungkin bisa lebih panjang, tetapi disfungsi organ yang jelas tidak berkembang2. Pasien berkembang menjadi bentuk ringan dari SIRS dan menunjukkan beberapa derajat disfungsi organ pada awal penyakit. Disfungsi organ membaik dalam beberapa hari.3. Pasien yang mengalami respon inflamasi masif dengan cepat kemudian mati dalam beberapa hari dengan syok refrakter dan MODS.4. Pasien yang tampak awal sedikit parah tetapi tetap memburuk dengan bukti dari satu atau lebih keterlibatan organ dan kebanyakan pada akhirnya mengalami kematian.Pasien pada dua kelompok yang pertama disusun untuk mengalami sebuah respons inflamasi yang besarnya sesuai dengan resiko yang mereka hadapi dan ditambahkan. Respon ini diatur turun secara tepat mengarah ke respon menguntungkan. Sementara itu, pada pasien yang tampak salah satu dari respon 2 fenotipik terakhir, sesuatu yang tidak beres mengakibatkan respon yang tidak tepat dan tidak terkendali yang menjadi auto-destruktif yang mengarah ke MODS dan kematian. TEORI LAMA DARI MODSSebuah mendasari reaksi inflamasi besar baik SIRS maupun MODS dan kesamaan dari respon inflamasi, meskipun berbagai etiologi merupakan sugestif dari patofisiologi yang paling umum. Namun, teori-teori sebelumnya untuk pengembangan MODS adalah berdasarkan atas eksperimen di mana endotoksin atau mediator proinflamasi yang disuntikkan ke manusia atau hewan percobaan bersama-sama dengan studi yang diuji kadar serum proinflamasi, mediator pada pasien dengan SIRS atau MODS. Hal ini menyebabkan paradigma yang relatif sederhana untuk sepsis. Model SIRS / MODS terlalu sederhana dan memang terlalu linier. Studi yang sebentar pada pengujian kadar sitokin sistemik gagal untuk mencerminkan apa yang terjadi di dalam microvasculatur tersebut. Studi pada pasien menggunakan 'magic bullets' untuk memblokir sitokin dan endotoksin telah gagal untuk menunjukkan manfaat dalam MODS diinduksi sepsis. Akhirnya, bukti baru telah mengungkapkan kompensasi anti inflamasi yang juga terlibat dalam patogenesis MODS.

TEORI SAAT INI DARI MODSAwalnya, setelah cedera lokal atau infeksi, mediator proinflamasi yang dirilis secara lokal untuk melawan antigen asing dan mempromosikan penyembuhan luka. Mediator anti-inflamasi dirilis bersamaan untuk downregulate proses ini. Homeostasis dipertahankan dan pasien kembali pulih. Jika kesalahan patofisiologi adalah mekanisme pertahanan yang besar, dan lokal tidak dapat berisi itu, maka mediator inflamasi muncul dalam sirkulasi sistemik dan merekrut tambahan leukosit ke situs peradangan. Sebuah respon seluruh tubuh stres terjadi kemudian. Sekali lagi, rilis mediator anti inflamasi sistemik berfungsi untuk memperbaiki kaskade proinflamasi dan homeostasis dipulihkan. Jika demikian, respon proinflamasi sistemik sangat besar atau jika kompensasi dari respon anti inflamasi tidak adekuat sangat besar atau jika respon inflamasi anti kompensasi memadai dan gagal untuk mencapai tepat di regulasi, adanya ketidakseimbangan pro-inflamasi dalam proses inflamasi dan sehingga gagal untuk mencapai tepat di regulasi, berikut ketidakseimbangan proinflamasi dalam respon inflamasi. Pada tahap ini pasien memiliki tanda-tanda SIRS, serta bukti disfungsi organ baru mulai. Ini respon (fenotipik) klinis juga dapat dilihat jika respon anti inflamasi mendominasi, sehingga anergi dan imunosupresi. Kelangsungan hidup selanjutnya tergantung pada homeostasis yang dipulihkan. Jika homeostasis terganggu tetap maka tahap akhir dari proses patogenik, 'respon anti inflamasi predominan, sehingga menjadi anergi dan imunosupresi. Kelangsungan hidup selanjutnya tergantung pada homeostasis yang dipulihkan. Jika homeostasis terganggu tetap kemudian akan terjadi proses patogenik. Pada tahap ini, keseimbangan antara proses pro dan anti inflamasi telah hilang. Beberapa pasien mengalami peradangan masif, imunosupresi orang lain dan infeksi sekunder. Secara klinis, pasien akan memiliki tanda-tanda MODS dan kelangsungan hidup lagi tergantung pada restoration homeostasis imunologi / inflamasi.

TRANSDUKSI SIGNALMinoritas suatu infeksi gram positif, menginduksi 'antigen super' seperti shock syndrome toxin 1 atau eksotoksin toksik streptococcus pyrogenic proliferasi sel T tanpa memperhatikan kekhususan antigen sel T. Sampai dengan 20% dari semua sel T berpotensi dirangsang dengan cara ini dengan rilis besar akibat dari sitokin yang mengakibatkan sindroma syok toksik streptokokus atau staphylokokus. Namun, produk sel umumnya bakteri dinding makrofag CD14 mengikat reseptor dan mengaktifkan ekspresi sitokin seluler. Dengan infeksi gram negatif, protein yang mengikat lipopolisakarida (LBP) sebelum interaksi dengan CD14. Demikian pula, komponen dinding sel gram positif, misalnya untuk peptidoglikan, asam teichoic dan lipoteichoic disajikan dengan reseptor CD14 yang kemudian mengaktifkan sinyal sel. Dalam kedua kasus, kompleks produk diaktifkan CD14/bacterial berinteraksi dengan reseptor tol seperti (TLR) untuk sinyal ekspresi gen sitokin seperti tumor necrosis factor alfa (TNF alfa), dan interleukin-1. Manusia TLR-4 bertanggung jawab untuk mediasi dengan LPS sementara sinyal TLR-2 menengahi adanya gram positif. Pulsa seperti reseptor secara evolusi dilestarikan reseptor, yang mengakui seluruh subset patogen, dan mewakili mekanisme pertahanan filogenetis kuno sistem kekebalan tubuh bawaan. Sedangkan kekebalan yang diperoleh membutuhkan sebelumnya dengan patogen spesifik dan generasi dari sebuah repertoar besar reseptor antigen (antibodi), sistem kekebalan tubuh bawaan bergantung pada sejumlah 'reseptor pengenalan pola'. Ini melengkapi organisme multiseluler dengan mekanisme pertahanan umum terhadap berbagai organisme. Memang, ligan untuk TLR-9 adalah sebagai spesifik sebagai DNA non bakteri dan TLR-2 mampu mengenali produk dari mikobakteri, Treponema pallidum, spesies Borrelia, dan partikel zymosan dari ragi selain produk sel gram positif. Reseptor Tol kemudian memediasi pensinyalan sel melalui jalur yang sama seperti sitokin intraselular sendiri, jalur yaitu intracellular sebagai sitokin sendiri, yaitu aktivasi acthe dari tivation faktor transkripsi NF-KB. Lipopolisakarida (LPS) dilepaskan dari membran bakteri mengikat CD14 melalui perantara mengikat protein lipopolisakarida (LBP). CD14 adalah berlabuh ke membran sel oleh jangkar glycosylphosphatidylinositol. Transduksi sinyal antara LPS-LBP/CD14 jalur kompleks dan intraseluler adalah melalui reseptor Tol TLR-4. Faktor nuklir kappa B adalah faktor transkripsi utama yang ada dalam sitoplasma selular dikomplekskan dengan subunit IkBalpha penghambatan. Aktivasi TLR-4 proteolisis dari IkB menengahi. NF-kb bebas bertranslokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan daerah promotor gen target.

SITOKINSitokin yang larut dengan berat molekul rendah glycoprotein, yang berfungsi untuk mengatur sistem kekebalan tubuh alami dan spesifik. Berperan sebagai pleiotropic pada sel target dengan beberapa cara yang berbeda tergantung pada waktu dan konsentrasi. Pada konsentrasi rendah mereka memiliki efek parakrin sementara pada konsentrasi yang lebih tinggi mereka memiliki efek endokrin.Setiap daftar lengkap dari sitokin yang terlibat pada sepsis pasti akan tanggal dan tidak akurat. Namun, beberapa sitokin telah terlibat dalam pengembangan SIRS dan MODS, termasuk TNF-a, IL-113, IL-8, IL-6, IL-I0, yang konsentrasinya dihubungkan dengan morbiditas dan mortalitas pada sepsis. (lihat Tabel 13.2).TNF-a dan IL-1p diproduksi sebagian besar dari mono-nuklear sel sebagai respon terhadap sinyal transduksi dari pengenalan pola reseptor. Selain mediasi demam, mereka mengaktifkan pembekuan, menginduksi ekspresi molekul adhesi, mempotensiasi sintesis satu sama lain dan merangsang produksi IL-6, -8, dan IL-10. IL-6 merangsang produksi protein fase akut dan menekan produksi TNF-a dan IL-0. Pengendalian ekspresi inflamasi sitokin, dari masing-masing gen mereka, dikendalikan oleh faktor-faktor transkripsi intraseluler, di NFK0 khususnya, tingkat tinggi yang telah dikaitkan dengan hasil yang burukDalam proses mediator pro-inflamasi, terdapat produksi endogen anti-inflamasi sitokin dan antagonis sitokin. IL-4, IL-10, dan IL-13 menghambat produksi sitokin dan leukosit. reseptor IL-1 antagonis (IL-1 ra) dan reseptor TNF pada konsentrasi rendah, berfungsi sebagai molekul pembawa tetapi pada konsentrasi yang lebih tinggi diusulkan untuk mengikat IL-1 dan TNF demikian mencegah tindakan biologis mereka. Peningkatan jumlah IL-10 melemahkan produksi TNF-a dan angka kematian menurun sedangkan anti-IL-H kematian memburuk pada hewan model sepsis "Kelebihan IL-10., Mungkin predisposisi immunosuppresor yang ditemukan pada pasien yang meninggal dari sepsis. Di sisi lain, konsentrasi rendah IL-10, mungkin mendukung peradangan, berkorelasi dengan hasil yang lebih buruk pada ARDS.Pasien yang sudah lanjut usia atau dengan penyakit yang mendasarinya diketahui berada pada peningkatan risiko untuk SIRS / MODS berhubungan dengan tingkat sitokin abnormal, dan telah menunjukkan bahwa kemampuan sel untuk mensintesis mediator pro-atau anti-inflamasi dipengaruhi oleh keadaan aktivasi sebelumnya. Ini akan menjelaskan model 'dua-memukul' patogenesis, di mana suatu peradangan awal, tidak cukup untuk menyebabkan MODS tetap pra-bilangan prima individu sehingga infeksi sekunder, atau sitokin dilepaskan dari usus atau paru-paru cukup untuk lebih dari proses homeostasis. Upaya untuk memblokir satu sitokin, dalam isolasi peristiwa bersamaan, memiliki, tidak mengherankan, gagal untuk mengubah hasil dari SIRS / MODS.LIPID MEDIATOR DALAM MODSKetika kaskade inflamasi diaktifkan, fosfolipase A2 (PUK2) fosfolipid membran memetabolisme sel-sel inflamasi untuk menghasilkan platelet-activating factor (PAF) dan asam arakidonat (AA). AA lebih lanjut dimetabolisme oleh lipoxygenase 5-cylooxygenase atau untuk menghasilkan sejumlah prostaglandin dan leukotrien, yang seperti sitokin memiliki sejumlah efek pro-dan anti-inflamasi. Tromboksan A, (TXA2) memainkan peran penting dalam fase akut cedera organ awal, karena sebagian menstimulasi agregasi platelet menyebabkan trombosis mikrovaskular dan cedera jaringan. TXA2 mungkin bertanggung jawab untuk bronkokonstriksi paru yang abnormal, , dan diusulkan untuk memiliki depresi miokard effects.Tingkat tinggi TXB2, metabolit stabil TXA2, telah dihubungkan dengan peristiwa sepsis pada manusia. Tidak seperti TXA2, PGE, dan prostacvclin (PGI2) mungkin memiliki beberapa efek yang menguntungkan. Sementara efek negatif mereka terutama karena vasodilatasi, mereka dapat memberikan informasi penting kontra-regulasi kontrol melalui lisosom menstabilkan dan karenanya anti-proteolisis, penghambatan T-dan B-sel aktivasi dan inhibisi produksi sitokin makrofag.PAF berinteraksi dengan sitokin lain, menambah respon makrofag untuk LPS dan TNF, dan meningkatkan produksi IL-monosit. Ia juga memiliki efek inflamasi langsung pada endotelium mempengaruhi adhesi sel polimorfonuklear dan arsitektur sel endotel berkontribusi terhadap peningkatan permeabilitas pembuluh darah yang terlihat pada sepsis.

PENGARUH GENETIKJika kelebihan atau kekurangan relatif ekspresi mediator inflamasi dapat mengganggu homeostasis, maka tidak mengherankan untuk menemukan komponen genetik yang kuat terhadap penyakit menular yang fatal. Keluarga ditandai oleh produksi TNF rendah memiliki risiko sepuluh kali lipat peningkatan hasil fatal dalam penyakit meningococcal,sedangkan IL-10 produksi tinggi meningkatkan risiko 20-fold. TNF-a dan IL-Ira polimorfisme yang terkait dengan kerentanan yang lebih besar dan lebih buruk hasil untuk sepsis. Sayangnya, faktor genetik hasil pada sepsis, dan karenanya MODS, mungkin akan lebih rumit dari ekspresi kuantitatif sederhana dari satu sitokin atau yang lain.

CEDERA JARINGANCedera jaringan terjadi selama peradangan dan merupakan proses yang progresif yang dapat berujung pada disfungsi organ dan kegagalan organ. Sel endotel vaskular mengekspresikan molekul adhesi yang mengalihkan leukosit dari sirkulasi ke dalam jaringan. Mereka berakumulasi dalam menanggapi mediator radang, seperti IL-8, dan cedera jaringan sekunder terjadi degranulasi dari leukosit memproduksi elastases dan matriks metalloproteinase yang mendegradasi struktur proteins. Leukosit diaktifkan juga guna memproduksi spesies oksigen reaktif (ROS), dari oksidase NADPH terikat membran yang berkontribusi terhadap cedera jaringan.

PERAN NITRIT OKSIDADiinduksi nitrat oksida sintase (iNOS), sebagai respons terhadap sitokin inflamasi, menghasilkan jumlah yang berlebihan dari oksida nitrat (NO). Ini bertanggung jawab untuk vasodilatasi, inotropik negatif dan menekan luistropik dan melalui toksik/ racun oleh produk NO yang terbentuk di bawah kondisi asam, nitrosilasi jaringan. Miosit dari pasien dengan sepsis mengandung nitrosilasi protein intraselular. prasyarat fungsi organ normal adalah bahwa sel-sel epitel mempertahankan kontrol ketat dari permeabilitas paracellular. Kehilangan kompartementalisasi telah terlibat dalam ARDS, gagal ginjal akut dan kolestasis intrahepatik.

HIPOKSIA JARINGAN DAN KERUSAKAN REFERFUSI Hipoksia jaringan yang dimediasi kematian sel akan mendukung proses inflamasi, di samping itu, hipoksia jaringan menyebabkan pelepasan TNF- dan IL-8 yang menghasilkan perubahan patologis dalam permeabilitas epitel. Hipoksia juga menyebabkan pelepasan IL-6 yang merupakan sitokin utama dalam proses akut.

APOPTOSISApoptosis atau kematian sel mati terprogram, merupakan mekanisme homeostasis seluler yang penting dalam organisme multisel. Ini terbentuk secara genetik dan membutuhkan energi mekanisme yang memungkinkan kontrol jumlah sel tanpa luka jaringan, berbeda dengan respon inflamasi akut. Respon inflamasi MODS dikaitkan dengan perubahan dalam dinamika dan regulasi apoptosis dibandingkan dengan non-inflamasi.

PERAN GANGGUAN PEMBEKUAN DARAHStudi mikrosirkulasi hati telah mengkonfirmasikan bahwa mikrotrombin berkembang dalam waktu 5 menit dari sebuah tantangan endotoksin "Jika tantangan endotoksin sistemik terus berlangsung, bekuan beberapa fibrin mulai mengakumulasi daerah Focal hasil hipoperfusi, dan nekrosis koagulasi dengan cedera jaringan ireversibel terjadi kemudian. Langkah sensitif dari aktivasi koagulasi mengindikasikan bahwa beberapa pembekuan terjadi pada hampir setiap pasien syok septik.Jalur antikoagulan protein-C adalah mekanisme besar dalam mengendalikan pembentukan trombin. Trombin, pada gilirannya, pro-inflamasi dan pro-koagulan dan juga pengatur-lates proliferasi sel dengan merangsang pengeluaran faktor pertumbuhan. Protein C dalam SIRS / MODS memfasilitasi pembentukan trombin dan memberikan kontribusi untuk disfungsi sel endotel Gambar 13.4).KEPENTINGAN DARI TERAPI YANG BERHUBUNGAN DENGAN EFEK SAMPING TERHADAP CEDERA JARINGANTerdapat beberapa efek samping terapi yang merugikan, bahkan dalam perawatan intensif di ICU juga dapat menimbulkan efek merugikan yang ikut berkontribusi dalam penurunan fungsi organ.GAMBARAN KLINISDISFUNGSI KARDIOVASKULARNitrat oksida berperan dalam penurunan resistensi vaskular sistemik yang terlihat pada MODS, dan, bersama dengan TNF- dan IL-1 , fungsi miokard tertekan. Perfusi yang buruk secara alami akan berdampak pada sistem organ lainnya. Hilangnya fungsi endotel bertanggung jawab untuk pembentukan edema dan redistribusi cairan. Ada dilatasi miokard berikut resusitasi cairan dan meskipun indeks jantung tinggi terlihat pada pasien sepsis, sebanyak sepertiga memiliki bukti disfungsi miokard.DISFUNGSI PERNAPASANDisfungsi paru adalah umum pada pasien dengan SIRS dan diwujudkan sebagai takipnea, hipoksemia (rasio Pa02/FiO berkurang) dan hipokarbia. Bila sudah parah dapat berkembang menjadi cedera paru akut (ALI) dengan komplikasi ARDS 60% dari kasus syok septik.DISFUNGSI RENALGagal ginjal akut dapat disebabkan oleh banyak faktor. Hipovolemia, penurunan kardiak output, obat-obatan nefrotoksik, peningkatan tekanan infra-abdominal and rhabdomyolisis memberikan kontribusi dalam disfungsi ginjal. Ketidakstabilan perfusi darah ke ginjal, menyebabkan penurunan fungsi korteks dan medula ginjal yang akhirnya dapat menyebabkan iskemia ginjal dan berujung pada disfungsi ginjal secara menyeluruh.

DISFUNGSI GASTRO-INTESTINALHipoperfusi splanknikus adalah temuan umum pada pasien pasca trauma, sepsis dan syok. Gut iskemia mukosa meningkatkan permeabilitas usus dengan translokasi bakteri dan mediator lainnya ke dalam sirkulasi sistemik lagi memberikan kontribusi untuk setiap komponen `dua-hit 'dari patogenesis yang akhirnya menjadi MODS. Iskemia splanknikus bahkan bermanifestasi sebagai perdarahan stres ulkus, ileus, hepatitis iskemik, kolesistitis acalculous, dan pankreatitis. Hiperglikemia dihasilkan dari peningkatan glukoneogenesis dan penurunan clearance glukosa. Lipolisis meningkatkan plasma gliserol dan asam lemak bebas, sementara kadar keton relatif rendah. Selain itu, ada pergeseran rasio keton tubuh terhadap hydroxybuyrate menunjukkan penurunan potensial redoks hepatosit. Dengan perkembangan MODS, hipertrigliseridemia terjadi dari pembersihan trigliserida yang berkurang dan preterminalis glukoneogenesis gagal, menyebabkan hipoglikemia.DISFUNGSI NEUROLOGISEnsefalopati sangat umum dan berhubungan dengan mortalitas pada sepsis. neuropati dan miopati heterogen dapat terjadi dalam setting MODS. Dalam review sistematis dari 8 studi dan 242 pasien, kelainan elektrofisilogis dilaporkan sebesar 76% dari pasien berventilasi selama lebih dari 5d. Dua studi menunjukkan bahwa durasi ventilasi secara statistik berkepanjangan pada pasien dengan kelainan neuromuskuler dan kematian dua kali lebih tinggi. PENATALAKSANAANPENCEGAHANUsaha pencegahan dari perkembangan MODS harus disesuaikan dengan penatalaksanaan yang benar. Tekhnik pembedahan yang baik sangatlah penting, mengingat satu dari studi terdahulu mengenai kegagalan organ multipel pasca bedah, mendapatkan bahwa kesalahan prosedur pembedahan berkontribusi terhadap perkembangan dari MODS sebanyak 40% dari seluruh kasus yang ada. Infeksi nosokomial dapat meningkatkan resiko kematian untuk pasien. Cara mencuci tangan yang baik dan benar oleh semua staf dan pemakaian ruang isolasi untuk mencegah penyebaran agen infeksi melalui udara dan mereduksi / mengurangi angka kejadian infeksi silang. Penggunaan antibiotik modern melalui kateter intravena dapat mereduksi insidensi dari sepsis yang berhubungan dengan penggunaan kateter intravena.

KONTROL SUMBERPenatalaksanaan utama dari MODS adalah melalui eliminasi dari faktor presipitasi dengan penyebab yang mendasari atau sumber dari infeksinya.PEMBEDAHANPembedahan mungkin diperlukan pada fiksasi dini dari fraktur, debridement dari luka bakar, reseksi dari usus yang mengalami iskemia / kematian jaringan dan drainase dari pus. Resusitasi yang agresif sebelum kontrol definitif dari pendarahan dapat memperburuk angka kelangsungan hidup lebih cepat. Namun, sumber dari respon peradangan akut tidak selalu jelas. Eksplorasi bedah secara dini tanpa disertai tekhnik radiologi yang mutakhir, kurang bernilai pada pasien yang sedang kritis.ANTIBIOTIKUpaya untuk mendapatkan identifikasi pathogen secara tepat biasanya memerlukan darah dan kultur cairan tubuh, serologi akut dan konvalesensi dan cairan yang didapatkan dari aspirasi percutaneus. Pemberian terapi antibiotik yang tepat /sesuai dapat memperbaiki hasil. Banyak survey dari bakteremia dan pneumonia berat dijumpai pada pemberian terapi antibiotik yang tidak sesuai, risiko relatif / rasio kemungkinan untuk terjadinya kematian mengalami peningkatan. Antibiotik pra rumah sakit untuk suspek sepsis meningokokus dibandingkan dengan pemberian pasca rumah sakit memberikan reduksi yang signifikan terhadap angka kematian. Pada pemberian antibiotik yang sesuai perlu diperhatikan mengenai dosis pemberian. Level puncak dari pemberian aminoglikosida sangatlah penting pada pasien dengan pneumonia gram negatif, puncak yang tidak adekuat (