Peran CD8 + CTLs di Pertahanan Host Dengan infeksi oleh mikroba intraseluler, aktivitas pembunuhan dari CTLs penting bagi pemberantasan reservoir infeksi (lihat Gambar. 10-1B).Ada dua jenis situasi di mana sel-sel tidak dapat menghancurkan mikroba yang menginfeksi mereka. Pertama, beberapa virus hidup dan bereplikasi dalam sel yang tidak mampu menghancurkan mikroba (seperti virus hepatitis dalam sel hati). Kedua, bahkan dalam fagosit, beberapa mikroba melarikan diri dari vesikel dan hidup dalam sitoplasma, di mana mekanisme microbicidal dari fagosit tidak efektif karena mekanisme ini sebagian besar terbatas pada vesikel (untuk melindungi sel-sel dari kerusakan). Infeksi tersebut dapat dihilangkan hanya dengan menghancurkan sel-sel yang terinfeksi, dan dalam respon imun adaptif, CD8 + CTLs adalah mekanisme utama untuk membunuh sel yang terinfeksi. Selain itu, caspases yang diaktifkan dalam sel target oleh granzymes dan bersatu FasL substrat banyak dan mengaktifkan enzim yang mendegradasi DNA, tetapi mereka tidak membedakan antara tuan rumah dan protein mikroba. Oleh karena itu, dengan mengaktifkan nucleases dalam sel target, CTLs dapat memulai perusakan DNA mikroba serta genom sel target, sehingga menghilangkan DNA berpotensi menular. Ekspansi besar-besaran CD8 + T sel yang mengikuti infeksi (lihat Gambar 9-12,. Bab 9) menyediakan kolam besar CTLs untuk memerangi infeksi. Cacat pada hasil pembangunan dan aktivitas CTLs dalam kerentanan meningkat menjadi virus dan beberapa infeksi bakteri dan reaktivasi infeksi virus laten (seperti infeksi oleh virus Epstein-Barr), yang biasanya disimpan di cek oleh virus-spesifik CTLs. Penghancuran sel yang terinfeksi oleh CTLs merupakan penyebab cedera jaringan di beberapa penyakit. Misalnya, pada infeksi oleh virus hepatitis B dan C, sel-sel hati yang terinfeksi yang dibunuh oleh CTL host (dan sel NK) respon dan bukan oleh virus. Virus ini tidak sitopatik, namun indra tuan rumah dan bereaksi terhadap mikroba menular dan tidak mampu membedakan mikroba yang secara intrinsik berbahaya atau relatif tidak berbahaya (lihat Bab 18).Membunuh Sel Target oleh CTLs Dalam beberapa menit dari reseptor antigen yang CTL mengenali antigen pada sel target, sel target mengalami perubahan yang mendorong untuk mati oleh apoptosis.Target kematian sel terjadi selama 2 sampai 6 jam berikutnya dan hasil bahkan jika detaches CTL. Dengan demikian, CTL dikatakan untuk memberikan hit mematikan ke sel target. Mekanisme utama CTL-dimediasi membunuh sel target adalah pengiriman protein sitotoksik yang tersimpan dalam granula sitoplasma (juga disebut lisosom sekresi) pada sel target, sehingga memicu apoptosis sel target (Gambar 10-13). Sebagaimana dibahas sebelumnya, pengakuan CTL dari target menyebabkan aktivasi dari CTL, salah satu konsekuensi dari yang sitoskeleton reorganisasi sehingga pusat mikrotubulus pengorganisasian bergerak CTL ke daerah sitoplasma dekat kontak dengan sel target. Granul sitoplasma dari CTL yang diangkut di sepanjang mikrotubulus dan menjadi terkonsentrasi di wilayah sinaps, dan sekering membran granula dengan membran plasma pada domain sekresi. Membran fusi menghasilkan exocytosis isi granul CTL ke dalam ruang terbatas dalam cincin sinaptik, antara membran plasma dari CTL dan sel target. Protein sitotoksik dalam butiran CTLs (dan sel NK) meliputi granzymes dan perforin. Granzymes A, B, dan C adalah serin protease yang membelah protein setelah residu aspartat. Perforin adalah molekul membran-perturbing homolog dengan C9 butiran pelengkap protein.The juga mengandung dan proteoglycan sulfat, serglycin, yang berfungsi untuk merakit sebuah granzymes mengandung kompleks dan perforin. Fungsi utama perforin adalah untuk memfasilitasi pengiriman granzymes ke dalam sitosol dari sel target. Bagaimana hal ini tercapai masihtidak dipahami dengan baik. Perforin mungkin polimerisasi dan membentuk pori-pori air dalam membran sel target melalui mana granzymes masuk, tetapi tidak ada bukti bahwa hal ini sangat penting untuk CTL-dimediasi membunuh sel. Menurut model lain saat ini, kompleks dari granzim B, perforin, dan serglycin dikeluarkan dari CTL ke sel target dan diinternalisasikan ke endosomes oleh reseptor-mediated endositosis. Perforin dapat bertindak atas membran endosomal untuk memfasilitasi pembebasan granzymes ke dalam sitoplasma sel target. Setelah di sitoplasma, yang granzymes belah berbagai substrat, termasuk caspases, dan memulai kematian apoptosis sel. Misalnya, granzim B mengaktifkan caspase-3 serta Bid Bcl-2 anggota keluarga, yang memicu jalur apoptosis mitokondria (lihat Gambar 14-7,. Bab 14). Protein lain yang ditemukan dalam CTL manusia (dan sel NK) butiran, disebut granulysin, dapat mengubah permeabilitas membran sel target dan mikroba, namun pentingnya dalam pembunuhan sel oleh CTLs tidak didirikan. CTLs juga menggunakan mekanisme granul-independen pembunuhan yang dimediasi oleh interaksi molekul membran pada CTLs dan sel target. Pada aktivasi, CTLs mengekspresikan protein membran, yang disebut Fas ligan (FasL), yang mengikat ke reseptor Fas kematian, yang diekspresikan pada banyak tipe sel. Interaksi ini juga menghasilkan aktivasi caspases dan apoptosis Fas-mengekspresikan target (lihat Gambar 14-7,. Bab 14). Studi dengan tikus KO kurang perforin, granzim B, atau FasL menunjukkan bahwa protein granul adalah mediator utama membunuh oleh CD8 + CTLs. Beberapa CD4 + T sel juga mampu membunuh sel target (yang, tentu saja, harus mengekspresikan MHC kelas II-terkait peptida yang akan diakui oleh CD4 + sel). CD4 + T sel kekurangan perforin dan granzymes, dan FasL mungkin lebih penting untuk aktivitas membunuh mereka. Setelah memberikan hit mematikan, CTL dilepaskan dari sel target, yang biasanya terjadi bahkan sebelum sel target terus mati. CTLs sendiri tidak terluka dalam pembunuhan sel sasaran, mungkin karena granul diarahkan exocytosis proses selama CTL-dimediasi pembunuhan istimewa memberikan isi granul ke dalam sel target dan jauh dari CTL. Selain itu, butiran CTL mengandung enzim proteolitik yang disebut cathepsin B, yangdikirim ke permukaan CTL pada exocytosis granul, di mana akan merusak molekul perforin bandel yang datang ke sekitar membran CTL. Pengakuan Antigen dan Aktivasi CTLs CTL mengikat dan bereaksi dengan sel target dengan menggunakan reseptor antigen nya, coreceptor (CD8), dan molekul adhesi.

Untuk secara efisien diakui oleh CTLs, sel target harus mengekspresikan molekul MHC kelas I dikomplekskan ke peptida (melayani kompleks sebagai ligan untuk reseptor sel T (TCR) dan coreceptor CD8) dan molekul adhesi antar 1 (ICAM-1, utama ligan untuk LFA-1 integrin). Para CTLs dan sel target mereka membentuk konjugat ketat (Gambar 10-12). Ini sinaps imunologi (lihat Bab 7) terbentuk antara dua sel ditandai dengan cincin aposisi erat antara CTL dan membran sel target, dimediasi oleh LFA-1-ICAM-1 mengikat, dan kesenjangan tertutup atau ruang di dalam ring. Daerah yang berbeda dari membran CTL dapat diamati dengan mikroskop imunofluoresensi dalam cincin, termasuk patch sinyal, yang meliputi TCR, protein kinase C-, dan LCK, dan domain sekretorik, yang muncul sebagai celah untuk satu sisi sinyal patch. Interaksi ini menyebabkan inisiasi sinyal biokimia yang mengaktifkan CTL, yang pada dasarnya sama dengan sinyal yang terlibat dalam aktivasi sel T helper (lihat Bab 7). Sitokin dan costimulators disediakan oleh sel dendritik, yang diperlukan untuk diferensiasi sel T naif CD8 + menjadi CTLs, tidak diperlukan untuk memicu fungsi efektor dari CTLs (yaitu, target membunuh sel). Oleh karena itu, sekali CD8 + T sel-sel spesifik untuk antigen telah dibedakan menjadi CTLs berfungsi penuh, mereka dapat membunuh sel bernukleus yang menampilkan antigen itu. Selain reseptor sel T, CD8 + CTLs mengungkapkan reseptor yang juga diekspresikan oleh sel NK, yang memberikan kontribusi untuk kedua regulasi dan aktivasi CTLs. Beberapa reseptor milik reseptor imunoglobulin pembunuh (KIR) keluarga, dibahas dalam Bab 4, dan mengenali molekul MHC kelas I pada sel target tetapi tidak spesifik untuk kompleks peptida-MHC tertentu. Ini KIRS mentransduksi sinyal penghambatan yang dapat berfungsi untuk mencegah CTLs dari membunuh sel-sel normal. Selain itu, CTLs mengekspresikan reseptor NKG2D, dijelaskan dalam Bab 4, yang mengakui kelas I MHC-seperti molekul MIC-A, MIC-B, dan ULBP, diekspresikan pada sel yang terinfeksi atau neoplastik. NKG2D dapat berfungsi untuk memberikan sinyal yang bertindak bersama-sama dengan pengakuan TCR antigen untuk meningkatkan membunuh aktivitas.Mekanisme CTL-Mediated SitotoksisitasCTL-dimediasi pembunuhan melibatkan pengakuan khusus dari sel target dan pengiriman protein yang menginduksi kematian sel. CTLs membunuh target yang mengekspresikan kelas yang sama I-terkait antigen yang memicu proliferasi dan diferensiasi naif CD8 + sel T dari mana mereka berasal dan tidak membunuh sel yang tidak terinfeksi berdekatan yang tidak mengekspresikan antigen ini. Pada kenyataannya, bahkan CTLs sendiri tidak terluka selama pembunuhan antigen-mengekspresikan target. Ini kekhususan fungsi efektor CTL memastikan bahwa sel-sel normal tidak terbunuh oleh CTLs bereaksi melawan sel-sel yang terinfeksi. Pembunuhan ini sangat spesifik karena sebuah "imunologi sinaps" (lihat Bab 6) dibentuk di lokasi kontak CTL dan target antigen-mengungkapkan, dan molekul yang benar-benar melakukan pembunuhan disekresikan ke dalam sinaps dan tidak dapat berdifusi ke lain di dekatnya sel. Proses CTL-dimediasi pembunuhan target terdiri dari mengenali antigen, aktivasi CTLs, pengiriman "hit mematikan" yang membunuh sel target, dan pelepasan CTLs (Gambar 10-11). Masing-masing langkah dikontrol oleh interaksi molekul tertentu.

FUNGSI DARI Efektor CD8 +SITOTOKSIK T SEL LIMFOSITCD8 + CTLs menghilangkan mikroba intraseluler terutama dengan membunuh sel yang terinfeksi (lihat Gambar. 10-1B). Pengembangan respon CD8 + CTL dengan hasil infeksi melalui langkah-langkah yang sama seperti yang dijelaskan untuk CD4 + respon sel T, termasuk antigen-dimediasi stimulasi CD8 naif + sel T di organ limfoid, ekspansi klonal, diferensiasi, dan migrasi dari CTLs dibedakan ke dalam jaringan. Peristiwa ini digambarkan dalam Bab 9. Selain membunuh sel langsung, CD8 + T sel mensekresi IFN- dan dengan demikian memberikan kontribusi untuk aktivasi makrofag dalam pertahanan tuan rumah dan reaksi hipersensitivitas. Di sini kita membahas mekanisme yang CTLs dibedakan membunuh sel menyimpan mikroba.