Fungsi Hati sebagai tempat metabolisme OBATMetabolisme obat sering disebut biotransformasi. Metabolisme obat terjadi terutama di hati, yakni di membran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan di cytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) adalah pada dinding usus, ginjal, paru, darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon. Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik. Obat yang telah diserap oleh usus ke dalam sirkulasi, akan diangkut melalui sistem pembuluh porta (vena portae), yang merupakan suplai darah utama dari daerah lambung-usus ke hati. Dengan pemberian sublingual, transkutan, parenteral atau rektal, sirkulasi melalui sistem porta dan metabolisme oleh hati dapat dihindari.

Metabolisme terjadi dalam 2 fase yaitu reaksi non sintetik atau fungsionalisasi yang disebut sebagai fase I dan reaksi sintetik atau konjugasi yang disebut fase II. 1. Fase IPada reaksi fase I, melibatkan enzim khusus yaitu sitokrom P450 yang akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya. Enzim sitokrom P450 adalah monooksigenase, yang setelah mengaktifkan oksigen molekuker (O2), memindahkan 1 atom oksigen ke substrat, dan 1 atom lagi direduksi menjadi air. Dinamakan demikian karena menyerap cahaya maksimal pada panjang gelombang 450 nm. Enzim ini dapat diinduksi oleh zat-zat asing tertentu (induktor enzim), sehingga akan terbentuk lebih banyak. Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar) dan akan dengan cepat diekskresikan keluar tubuh. Ada beberapa reaksi fase I, diantaranya :

A. Reaksi OksidasiReaksi inimelibatkan oksigenase, monooksigenase, dan dioksigenase. Reaksi oksigenaseadalah oksidasi terjadi melaluipenarikan hidrogen atau elektron. Contohnya reaksi antaraxenobiotik dan seny. Endogen(As lemak, kolesterol, hormon steroid) dikatalisis enzim mikrosom hepar, mukosa usus, danjaringan lain. Reaksi monooksigenase adalah pelepasan 1 atom oksigendari O2 yang diikat pada xenobiotik, laludireduksi jadi air. Reaksi ini melibatkan sitokrom P-450 dan P-448. Reaksi dioksigenaseadalah reaksi yangmemasukkan dua atom oksigendari O2 ke dalam xenobiotika. Reaksi oksidasi meliputi:a. HidroksilasiSatuatom Oberikatan denganatom2 C, N, Sdari molekul obat yang dikatalis olehenzim retikulum endoplasmik hepar reaksi ini juga melibatkansitokrom P-450danreduktase-NADPH-sitokrom-C.b. DesulfurasiPenggantian atom S dengan Oakibat adanya oksigen pada turunan tio (tio-urea, tiosemikarbon, organo-fosfor).

c. DehalogenasiMembutuhkanoksigen molekulardanNADPH. Misal pada halotan (anestetik) mengalami deklorinasi oksidatif dan debrominasi untukmenghasilkan alkohol atau asam yang sesuai.d. Pembentukan OksidaAda dua macam: Oksidasi N-Penambahanatom OpadaN-. Mekanismenya: mikrosom hati + O2 + NADPH > oksida N. Contohnya padaoksidasi metabolik aminaakan menghasilkan: turunanhidroksilaminuntuk aminaprimerdansekunder oksida aminuntuk aminatersier Oksidasi S-Pengikatan 1 ato 2 atom O pada sulfur (S). Mengubah bentuksulfur alifatikatau aromatikjadisulfoksidadansulfonatyanglebih polar dan lebih larut.

e. DealkilasiPeniadaan radikalyang mula-mula terikat pada atom oksigen, nitrogen, dan sulfur.B. Reaksi ReduksiReaksi pengurangan bilangan oksidasi. Misalnya pada kloralhidrat direduksi menjadi trikloretanol dan vit C menjadi dehidroaskorbat.C. Reaksi Hidrolisismolekul obat mengikat suatu molekul air dan pecah menjadi dua bagian. Misalnya pada penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase, dan asam karboamida oleh amidase.

1. Fase IIReaksi ini terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau metabolit fase I nya dengan zat endogen. Konjugat yang dihasilkan hampir selalu kurang aktif dan merupakan molekul polar yang mudah diekskresi oleh ginjal. Metabolit dari reaksi fase satu memang lebih polar dari keadaan semula, tetapi masih belum cukup polar untuk dapat diekskresi oleh ginjal. Oleh karena itu, dibuat lebih polar lagi melalui reaksi fase II, konjugasi dengan senyawa endogen di dalam hati. Hasil akhir dari reaksi fase II biasanya sangat polar dan dapat segera diekskresikan. Ada beberapa reaksi fase II, diantaranya :

A. Konjugasi dengan glukoronat (Glukoronidasi)Koenzim antara (UDPGA :uridine diphosphoglucorinic acid) bereaksi dengan obat dengan bantuan enzimUDP-glukoronosil-transferase (UGT)untuk memindahkan glukoronida ke atom O pada alkohol, fenol, atau asam karboksilat; atau atom S pada senyawa tiol; atau atom N pada senyawa-senyawa amina dan sulfonamida.B. Konjugasi dengan Glutation(Pembentukan asam merkapturat)Epoksidaatauaren-oksidayang sangat reaktifbereaksi dengan glutation, kemudiandimetabolisir lebih lanjutmenjadi asam merkapturat(non toksik).

C. Konjugasi dengan sulfat (Sulfatasi)Asam sulfat mengikat gugus OH fenolik menjadi ester.D. AsetilasiAsam cuka mengikat gugus amino yang tak dapat dioksidasi.E. MetilasiMolekul obat yang bergabung dengan gugus CH3. Misal nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat metilnya.