FAKTOR FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME OBAT

Faktor faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain :

•Faktor genetik atau keturunan

•Perbedaan spesies dan galur

•Perbedaan jenis kelamin

•Perbedaan umur dan penghambat enzim metabolisme

•Induksi enzim metabolisme

•Dan faktor lain.

Skema metabolisme obat (reaksi fasa 1 dan 2)

• Faktor genetik dan keturunan

Faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.

Contoh :

- metabolisme isoniazid. suatu obat antituberkolosis, terutama proses N-asetilasi. Pada orang jepang dan eskimo lebih cepat dibandingkan metabolisme pada orang eropa timur dan mesir

- Hidralazin, prokainamid dan depson juga menunjukkan kecepatan asetilasi yang berbeda secara genetik

• Perbedaan Spesies dan galur

Pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap metabolisme obat sudah banyak dilakukan yaitu pada tipe reaksi metabolit atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.

Contoh :

a.Fenilasetat, pada manusia terkonjugasi dengan glisin dan glutamin, sedangkan pada kelici dan tkus terkojugasi pada glisin saja

b.Asam benzoat, pada bebek diekskresikan sebgai asam orniturat, sedangkan pada anjing diekskresikan sebagai asam hipurat

c.Amfetamin, pada manusia, kelinci dan marmot mengalami deaminasi oksidatif, sedangkan pada tikus mengalmi hidrosilasi aromatik

d.Fenol, pada kucing terkonjugasi dengan asam sulfat, sedangakan pada babi terkonjugasi dengan asam glukoronat, karena kucing mengandung lebih sedikit enzim glukorail tranferase

e.Fenitoin, pada manusia mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)para-hidroksifenition, sedangkan pada anjing menghasilkan R(+)-orto hidroksifenition.

• Perbedaan jenis kelamin

Studi efek hormon androgen, seperti testeron, pada sistem mikrosom hati menunujukkan bahwa rangsangan enzim oksidasi pada tikus jantan ternyata berhubungan dengan aktivitas anabolik dan tidak berhubungan dengan efek androgenik .

Pada manusia baru sedikit yang diketahui tentang adanya pengaruh perbedaan jenis kelamin terhadap proses metabolit obat.

Contoh :

- Nikotin dan asetosal dimetabolisis secara berbeda pada pria dan wanita

• Perbedaan Umur

Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisis obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.

Contoh :

a.Heksobarbital, bila diberikan pada tikus yang baru lahir dengan dosis 10mg/kg berat badan, menyebabkan tikus tertidur selama 6 jam, sedang pemberian dengan dosis yang sama pada tikus dewasa hanya menyebabkan tertidur kurang dari 5 menit

b.Tolbutamid, pada bayi yang baru lahir mempunyai waktu paro + 40 jam, sedangkan pada orang dewasa + 8 jam

c.Kloramfenikol pada bayi menimbulkan sidrom bayi kelabu

d.Pemberian turunan salisilat, kloramfenikol dan klorpromazin dapat menimbulkan neonatal hyperbilirubinemia.

• Penghambat enzim metabolisme Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama sama suatu

senyawa yang menghambat kerja enzim enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas.

Contoh :

a.Dikumoral, kloramfenikol, sulfonamida dan fenilbutazon, dapat menghambat enzim enzim yang memetabolisis tolbutamid dan klorpropazid sehingga menyebabkan kenaikan respos glikemi.

b.Dikumoral, Kloramfenikol dan isoniazid, dapat mengahambat enzim metabolisme dari fenitoin, sulfonamida, sikloresin dan para amino dan meningkat pula tosisitasnya

c.Fenilbutazon, secara stereoselektif dapat menghambat metabolisme (S)-warfarin, sehingga meningkatkan aktivitas antikoagulannya.

• Induksi enzim metabolisme

Peningktan aktivitas enzim metabolisme obat obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat

Contoh :

a.Fenobarbital, dapat meningkatkan enzim mikrosom sehingga meningkatkan metabolisme warfarin dan menurunkan efek antikoagulannya.

b.Rokok mengandung polisiklik aromatik hidrokarbon, seperti benzo(a)piren, yang dapat menginduksi enzim mikrosom, yaitu sitokrom P-450 sehingga meningkatkan oksidasi dari beberapa oabt teofilin, fenasetin, petozisin, dll.

c. Fenobarbital, dapat meningkatkan kecepatan metabolisme griseovulin, kumarin, fenitoin, hidrokortison dll.

d. Fenition, dapat meningkatkan kecepatan metabolisme kortisol, nortriptilin dan oabt kotrasepsi oral

e. Fenilbutazon, dapat meningkatkan kecepatan metabolisme aminopirin dan kortisol.

Induksi enzim juga mempengaruhi tosisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembetukan metabolit reaktif.

TEMPAT METABOLISME OBAT

OBAT

JALUR UMUM METABOLISME

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap yaitu :

REAKSI FASA 1

REAKSI FASA 2

reaksi fasa 1 adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar OH, COOH, NH2 dan SH ke struktur molekul senyawaContoh : Oksidasi , reduksi, hidrolisis

reaksi fasa 2 bertujuan mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa 1 dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar Contoh : Konjugasi, asetlasi, metilasi

REAKSI FASA 1

REAKSI FASA 2

PERANAN SITOKROM P-450 DALAM METABOLISME OBAT

Sitokrom P450 (Cyp P450) merupakan monooksigenase mikrosomal utama dan terpenting (Mikrosom merupakan vesicle kecil yang diperoleh bila jaringan hati dihomogenkan atau reticulum endoplasma diputuskan).

Cyp P450 terdiri dari isoenzim yang mengkatalisis reaksi serupa pada substrat yang berbeda.

Cyp P450 terutama berada di hati, merupakan protein heme yang bila direduksi atau dipapar dengan CO memberikan serapan kuat pada 450 nm.

Reaksi Oksidasi

Oksidasi xenobiotik melibatkan pemutusan reduktif oksigen (O2) molekular menghasilkan transfer 1 atom O pada substrat, dan menghasilkan 1 molekul H2O.

Proses ini membutuhkan 2 elektron yang ditransfer melalui NADPH Cyp P450 reduktase.

Oksidasi oleh P450 yang utama :

1. Hidroksilasi karbon alifatik jenuh.

2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi (dekat dengan inti sp2 atau sp)

3. Epoksidasi alkena

4. Hidroksilasi aromatik

5. Oksigenasi-N

6. Oksigenasi-S

1.1. Hidroksilasi karbon alifatik jenuh Umumnya gugus alkil tak teraktivasi mengalami oksidasi-

ω (pada ujung gugus metil) atau oksidasi-ω-1 (pada C penultimat)

oksidasi-ω umumnya hanya pada rantai panjang oksidasi-ω dan -ω-1 terjadi pada rantai yg lebih pendek Untuk sistem siklik alifatis, hidroksilasi biasanya terjadi

pada C yang kurang terlindungi atau lebih teraktivasi

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

Umumnya terjadi pada benzilik, alilik atau propinilik dan dengan keberadaan C sp3.

(Recall Kimia Organik: Reaktivitas C benzilik dan alilik terhadap reaksi tertentu seperti brominasi).

Hal ini dapat terjadi pada C di posisi-α relatif terhadap heteroatom (N, O, S)

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

Hidroksilasi-α pada amina menghasilkan hidroksi-amina yang segera terhidrolisa menjadi aldehid atau keton.

Pada amina primer hasilnya adalah deaminasi oksidatif.

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi Hidroksilasi-α pada N tidak menghasilkan deaminasi

(kehilangan N) tapi bisa menghasilkan dealkilasi. Dealkilasi sering terjadi bila gugus alkil yang

terdealkilasi adalah metil, dan aminanya tersier disebut juga N-demetilasi oksidatif.

N-demetilasi Oksidatif juga bisa terjadi pada N-metilamida.

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi Eter aromatik juga terhidroksilasi menjadi hemiasetal, yang

segera terhidrolisis menjadi fenol dan aldehid.

Dehalogenasi oksidatif terjadi pada senyawa alifatis terklorinasi atau terbrominasi. Metabolisme melalui hidroksilasi-eliminasi serupa menghasilkan HCl, HBr atau senyawa karbonil.

1.3. Epoksidasi alkena

Alkena dioksidasi oleh Cyp P450 menjadi epoksida reaktif. Sayangnya metabolit reaktif ini dapat berfungsi sebagai senyawa pengalkilasi !

1.3. Epoksidasi alkena Hepatokarsinogen aflatoksin B1, setelah

mengalami epoksidasi, metabolitnya terikat secara kovalen pada DNA seluler (N-7 dari residu guanin DNA)

1.4. Hidroksilasi Aromatik Cincin aromatik biasanya dioksidasi menjadi

fenol, diikuti konjugasi kemudian diekskresi. Hidroksilasi umumnya terjadi pada daerah

yang kurang terlindungi, biasanya pada posisi para.

1.4. Hidroksilasi Aromatik Obat dengan 2 cincin aromatik biasanya, hidroksilasi

terjadi pada cincin yang lebih kaya elektron.

(Cl merupakan deactivating pada Substitusi Elektrofilik)

Obat dengan cincin aromatis miskin elektron tidak mengalami hidroksilasi

Pergeseran-NIH Selama hidroksilasi cincin aromatis, penataulangan

intramolekuler terjadi yang merupakan hasil mekanisme oksidatif (via oxida arena).

Pertama kali ditemukan di National Institute of Health (NIH) ketika mengidentifikasi metabolit utama dari 4-[3H]-fenilalanin adalah 3-[3H]-para tirosin.

Pergeseran-NIHSpesi Fe-oxo pada heme teraktivasi masuk ke dalam cincin aromatis menghasilkan intermediat tetrahedral yang kemudian ditata ulang melalui epoksida atau keton menjadi fenol (cincin terhidroksilasi).

1.5. Oksigenasi N Metabolisme senyawa mengandung atom N: kompleks. Oksigenasi atom N diklasifikasikan berdasar kelas: amida, amina 3o,

amina 2o dan amina 1o. Amina basa (pKa 8-11) oleh Flavin-containing MonoOxygenase (FMO) Senyawa N nonbasa (amida) oleh CyP450 Senyawa N dgn kebasaan intermediat (ex: amin aromatis)

dioksigenasi oleh kedua enzim. Tapi P450 tdk mengkatalisis reaksi oksigenasi-N yang terjadi pada proton-α (deaminasi oksidatif)

1.5. Oksigenasi N FMO penting untuk oksigenasi xenobiotik (terutama heteroatom

N, S). Satu atom O disatukan dari oksigen molekular ke dalam

substrat. Diduga hidroperoksida flavin merupakan intermediat dalam

proses ini. Mekanismenya melibatkan serangan nukleofilik oleh substrat ke oksigen-distal dari hidroperoksida flavin .

Jadi substrat xenobiotik untuk FMO umumnya nukeofil (amina, thiol,sulfida)

1.5. Oksigenasi N

Klas substrat untuk FMO

1.5. Oksigenasi N Amin 3o umumnya dioksidasi menjadi oksida-

N walaupun reaksi sangat dipengaruhi efek sterik.

Jadi substrat utam adalah senyawa N,N-dimetilamino, N-metilaza (piperidin) dan heterosiklik aromatik aza (piridin).

1.5. Oksigenasi N

1.5. Oksigenasi N Amin 2o dan 1o umumnya dioksidasi-N menjadi hidoksilamin. Intermediat untuk proses ini adalah oksida-N. Amina 1o dapat mengalami oksidasi lebih lanjut menjadi senyawa oksim dan nitro.

• Amin 2o umumnya dioksidasi menjadi hidoksilamin, tapi segera mengalami oksidasi lebih lanjut menjadi nitron.

• Contoh: metabolisme fenfluramin

Amina 1o

Amina 2o

Obat (xenobiotik) jarang mengalami jalur metabolisme tunggal. Beberapa jalur metabolisme dapat berkompetisi untuk men-detoksikasi dan memungkinkan ekskresi suatu senyawa. Ex: N-benzilamfetamin & nikotin.

N-benzilamfetamin

Nikotin

1.5. Oksigenasi N

Amida mungkin dioksidasi-N menjadi hidoksilamida. Pada amida aromatis (seperti halnya pada amina

aromatis 1o dan 2o), saat gugus hidroksil dimasukkan menghasilkan spesi elektrofil yang memungkinkan serangan nukleofilik oleh nukleofil selular.

1.5. Oksigenasi NEx: urethane dan N-asetilaminofluoren, keduanya sangat karsinogen begitu dikonversi menjadi hidroksilamida.

Toksisitas fenasetin juga disebabkan metabolit hidroksilasi-N.

Ringkasan reaksi amina dan amida

Ringkasan reaksi amina dan amida

Ringkasan reaksi amina dan amida

1.5. Oksigenasi S Ada 3 jalur biotransformasi senyawa dengan atom S:

S-dealkilasi oksidatif, Desulfurasi dan Oksidasi-S. S-dealkilasi oksidatif bukan jalur utama, tapi bisa terjadi.

1.5. Oksigenasi S Desulfurasi mengkonversi ikatan rangkap C=S

menjadi C=O

Oksidasi-S menjadi sulfoksida dikatalisis oleh FMO dan P450.