Farmakokinetika Klinik

INDAH FITRI DAMAYANTI, APT

1

2

Farmakodinamika

FARMAKOLOGIFARMAKOLOGI

Farmakokinetika

What the drug does to the body

• Absorption• Distribution• Metabolism• Excretion

What drugs do to the body

• Interaksi obat reseptor• Mekanisme aksi• Efek samping• Efek toksik• dll

Kenapa Farmakokinetika Klinik

• Setelah obat ditentukan,– Berapa banyak? • Timbulnya intensitas efek obat (terapetik & toksik)

umumnya tergantung dosis– Berapa sering?• Respon terapetik akan menurun setelah selang waktu

tertentu– Berapa lama?• Agar tercapai keseimbangan antara keberhasilan

dengan risiko pengobatan (toksisitas, efek samping, ekonomis)

3

Kenapa Farmakokinetika Klinik

• Sebelumnya, ke-3 pertanyaan itu dijawab secara empiris, trial and error

• Banyak pertanyaan tak terjawab:– Mengapa fenobarbital dapat diberikan sekali

sehari?– Mengapa morfin lebih efektif secara i.m?

4

Definisi Farmakokinetika• Suatu ilmu yang mempelajari kuantitas obat dalam tubuh

sehubungan dengan waktu, • mempelajari bagaimana proses absorpsi, distribusi

metabolisme dan ekskresi terjadi, berdasarkan kadar obat yang terukur dalam cairan tubuh vs. waktu setelah pemberian

5

Farmakokinetika Klinik:

Penerapan farmakokinetika dalam pengobatan pasien

Mencari dosis optimal, berdasarkan kadar obat yang terukur dalam darah

The fate of drug in the body

D

D

M

D& MFaeces

D

D + P

HeparMetabolisme

Pulmo

Jar. periferMetabolisme

GinjalMet. & Eks.

M

MD & M

Jar. Peny. Jar. Efektor

(Mustofa,2004)

Profil farmakokinetika setelah pemberian obat dosis tunggal (1 kali pemberian)

Cmax

Kel dan t½

Waktu (jam)

ka

AUC

Kadar obat dalam darah

TmaxTlag

Tetapan kecepatan absorpsi (Ka)

• Kecepatan absorpsi: masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari absorpsi (saluran cerna—oral, jaringan otot—im)

• Jika ada hambatan proses absorpsi, Ka lebih kecil• Parameter lain: Tlag (lag-time)– Tenggang waktu antara saat pemberian obat dengan

munculnya kadar obat di sirkulasi sistemik (darah/serum/plasma)

8

Waktu mencapai kadar puncak (Tmax)

• Menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak

• Juga merupakan salah satu parameter kecepatan absorpsi

• Satuan : jam

9

Kadar puncak (Cmax)

• Kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma

• Menggambarkan derajad absorpsi• Sebagai tolok ukur, apakah dosis yang diberikan

cenderung memberikan efek toksik atau tidak• Dosis aman: Cmax tidak melebihi kadar toksik

minimal

10

Tetapan kecepatan eliminasi

• Menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah proses kinetik mencapai keseimbangan

• Menggambarkan proses eliminasi• Ingat bahwa, mungkin proses absorpsi dan

distribusi masih berlangsung• Nilai ini lalu diterjemahkan dalam parameter lain,

yaitu T1/2

11

Waktu paro eliminasi (T1/2)

• Waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separonya

• T1/2 = 0,693/Kel• Digunakan untuk memperkirakan berbagai kondisi

kinetik, – Kapan obat akan habis dari tubuh– Kapan sebaiknya dilakukan pemberian ulang (interval

pemberian, frekuensi pemberian)– Kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai steady

state pada pemberian berulang12

Area Under Curve (AUC)

• Luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam sirkulasi sistemik vs.waktu– Menggambarkan derajad absorpsi, berapa banyak obat

diabsorpsi dari sejumlah dosis yang diberikan– Menunjukkan lama (durasi) dan intensitas keberadaan

obat dalam tubuh

• Dapat dihitung pada berbagai periode pengamatan, misal: AUC0-12, AUC0-24, AUC0-

13

Area Under Curve (AUC)

• Durasi : lamanya kadar obat berada di atas kadar efektif minimal

• Intensitas : tingginya kadar obat terhadap kadar efektif minimal

14

KLIRENS

• Parameter eliminasi (Kel dan T1/2) merupakan gambaran dari proses klirens

• Definisi klirens: kemampuan tubuh untuk membersihkan darah dari obat yang termuat dalam tubuh (Vd) per satuan waktu– CL = Vd x Kel

15

Pembagian KLIRENS

• Klirens hepar• Klirens ginjal• Klirens lain-lain

• CL(tubuh total) = CLhepar + CLginjal + CLlain-lain

16

17

Oral administration multiple doseOral administration multiple doseP

lasm

a co

nce

ntr

atio

n Cp

Time t

Cmax

Cav

Cmin

A

B

C

Farmakokinetika dosis berulang

• Efek obat akan menurun/hilang selang beberapa waktu, tergantung laju eliminasi tubuh (T1/2)

• Steady state : tidak naiknya lagi kadar-kadar obat dalam tubuh setelah pemberian dosis ke sekian

• Waktu mencapai steady state bervariasi, sekitar dosis ke 5-10

18

Farmakokinetika dosis berulang

• Kadar steady state HARUS SELALU berada dalam lingkup terapi

• Makin sering terlupa minum obat, makin lama keadaan tunak tercapai

19

Parameter Farmakokinetika dosis berulang

Cmin= kadar terendah yang terukur dalam suatu interval pemberian, dosis obat sesaat sebelum pemberian dosis berikutnya

Cmax = kadar tertinggi setelah pemberian obat% fluktuasi = tingginya fluktuasi (lonjakan kadar

tertinggi terhadap kadar terendah) = Cmax –Cmin x 100%

Cmin

20

21

Farmakokinetik dosis berulangFarmakokinetik dosis berulangP

lasm

a co

nce

ntr

atio

n Cp

Time t

Cmax

Cav

Cmin

A

B

C

PUSTAKA

• Buku ajar Farmakologi Klinik dan Farmakoterapi, UGM

22

Pemberian obat per infus (loading dose)

DistributionVd

Elimination• Cl• t½• kel

Pla

sma

con

cen

trat

ion

Cp

Time t

AUC

Pemberian obat perinfus: (Continous Pemberian obat perinfus: (Continous infusion)infusion)

Loading Dose (DL)• Intravena

DL = Css, maks x Vd

• Oral

DL = Css, maks x Vd/F

= DM/1-e-ke T

• Css = Rinf/Cl

= Rinf/ke Vd

= Rinf/Vd x 1,44 x t1/2

Pla

sma

con

cen

trat

ion

Cp

Time t

Css

Parameter farmakokinetik obat model 1 kompartemen terbuka

ParameteParameterr

KeteranganKeterangan

1. Ka1. Ka . Tetapan kecepatan absorpsi. Tetapan kecepatan absorpsi

2. AUC2. AUC . Luas daerah di bawah kurva. Luas daerah di bawah kurva

. Jumlah obat aktif yg masuk sirkulasi sistemik. Jumlah obat aktif yg masuk sirkulasi sistemik

3. fa3. fa . Fraksi obat yang diabsorpsi. Fraksi obat yang diabsorpsi

4. T4. Tmaksmaks. Waktu mencapai kadar puncak. Waktu mencapai kadar puncak

5. C5. Cmaksmaks. Kadar puncak obat dalam plasma. Kadar puncak obat dalam plasma

6. Vd6. Vd . Volume distribusi. Volume distribusi

. Volume penyebaran obat dalam tubuh dg kadar . Volume penyebaran obat dalam tubuh dg kadar plasma/serumplasma/serum

7. Cl 7. Cl . Kliren. Kliren

. Volume plasma yg dibersihkan dari obat per . Volume plasma yg dibersihkan dari obat per satuan waktusatuan waktu

8. Kel8. Kel . Tetapan kecepatan eliminasi. Tetapan kecepatan eliminasi

9. t9. t1/21/2 . Waktu paro eliminasi. Waktu paro eliminasi

Perhitungan parameter farmakokinetikPerhitungan parameter farmakokinetik

KinetikaKinetika ParameterParameter PerhitunganPerhitungan SatuanSatuanIntravenaIntravena OralOral

AbsorpsiAbsorpsi 1. Ka1. Ka -- residualresidual menitmenit-1-1

2. AUC2. AUC trapezoidtrapezoid trapezoidtrapezoid mg mlmg ml-1-1 menit menit

3. fa3. fa -- AUCAUCoror/AUC/AUCiv iv

D fa/CpD fa/Cp--

4. T4. Tmaksmaks -- observasiobservasi menitmenit

5. C5. Cmaksmaks -- observasiobservasi mg mlmg ml-1-1

DistribusiDistribusi 6. Vd6. Vd D/CpD/Cp -- mlml

EliminasiEliminasi 7. Cl 7. Cl D/AUCD/AUC0-inf0-inf D fa /AUCD fa /AUC0-inf0-inf ml menitml menit-1-1

8. Kel8. Kel regresi log regresi log linierlinier

regresi log regresi log linierlinier

menitmenit-1-1

9. t9. t1/21/2 0,693/Kel0,693/Kel 0,693/Kel0,693/Kel menitmenit

Parameter farmakokinetika beberapa obatDrugDrug Oral avai-Oral avai-

lability (%)lability (%)Bound in Bound in

plasma (%)plasma (%)Cl (ml/mnt)Cl (ml/mnt) Vd (L)Vd (L) TT1/2 1/2 (hr)(hr)

AcetaminophenAcetaminophen 88 88 ± 15± 15 0-150-15 350 350 ± 100± 100 67 67 ± 8± 8 2.0 2.0 ± 0.4± 0.4

AmoxicillinAmoxicillin 93 93 ± 10± 10 1818 370 370 ± 90± 90 29 29 ± 13± 13 1.0 1.0 ± 0.1± 0.1

AmpicillinAmpicillin 62 62 ± 17± 17 18 18 ± 2± 2 270 270 ± 50± 50 20 20 ± 5± 5 1.3 1.3 ± 0.2± 0.2

AspirinAspirin 68 68 ± 3± 3 4949 650 650 ± 80± 80 11 11 ± 2± 2 0.25 0.25 ± 0.3± 0.3

AtenololAtenolol 56 56 ± 36± 36 < 5< 5 9797 39 39 ± 20± 20 6.3 6.3 ± 1.8± 1.8

CaptoprilCaptopril 6565 3030 890 890 ± 210± 210 49 49 ± 6± 6 1.9 1.9 ± 0.5± 0.5

CarbamazepinCarbamazepin > 70> 70 74 74 ± 3± 3 89 89 ± 37± 37 98 98 ± 26± 26 15 15 ± 5± 5

ChloramphenicolChloramphenicol 75-9075-90 53 53 ± 5± 5 170 170 ± 14± 14 66 66 ± 4± 4 2.7 2.7 ± 0.8± 0.8

ChlordiazepozideChlordiazepozide 100100 96.5 96.5 ± 1.8± 1.8 38 38 ± 34± 34 21 21 ± 2± 2 10 10 ± 3± 3

ChloroquineChloroquine 89 89 ± 16± 16 61 61 ± 9± 9 750 750 ± 120± 120 13,000 13,000 8.9 days8.9 days

ChlorpropamideChlorpropamide > 90> 90 8787 2.1 2.1 ± 0.4± 0.4 6.8 6.8 ± 0.8± 0.8 33 33 ± 6± 6

CimetidinCimetidin 62 62 ± 6± 6 1919 540 540 ± 130± 130 70 70 ± 14± 14 1.9 1.9 ± 0.3± 0.3

CyclosporinCyclosporin 34 34 ± 11± 11 9696 650 650 ± 70 ± 70 250 250 ± 190± 190 16 16 ± 8± 8

DiazepamDiazepam 100100 98.7 98.7 ± 0.2± 0.2 27 27 ± 4± 4 77 77 ± 20± 20 43 43 ± 13± 13

28

Application of pharmacokinetics• Optimizing dosage regimens• Estimation of bioavailability• Clinical Therapeutic Drug Monitoring • Determination of route of administration• Selecting/choosing dosage form• Relating pharmacological respons to drug

concentration in the body• Diagnosis of disease• Determining sites of metabolism aid in

elucidating drug interaction• Aid in determining the cause of toxicity of drug• Aid in determining how to reduce or avoid

toxicity• Derivation of possible quantative structural

dependence of pharmacokinetic parameters

The various phases of drug action

29

I. Pharmaceutical phase

Absorption, distribution, metabolisme, excretion

(Pharmaceuticalavailability)

Drug available for absorption

II. Pharmacokinetics phase

Drug-receptor interaction III. Pharmacodynamic phase

(Biologivalavailability)

Drug available for action

Effect

Result

Object

Advantage

Disintegration of dosage form Dissolution of active substance

Dose

30

Pharmacokinetis Pharmacodynamics

Dosage regimen

PlasmaConcentration

EffectsSite of action

An alternative approach to the design of a dosage regimen

31

Unacceptable Toxicity

Optimal Therapy

In effective

Drug Concentration

in Site of action

Therapeutic Window

Between certain limits of concentration lies a region associated with therapeutic success, the therapeutic

window

32

Representative Drugs and the Ranges of Their Plasma Concentration Usually Associated with Succesful Therapy

DrugDrug DeseaseDesease Conc. Range Conc. Range (цg/ml)(цg/ml)

AcetazolamidAcetazolamid GlaucomaGlaucoma 10-3010-30DigitoxinDigitoxin Congestive heart failureCongestive heart failure 0,01-0,020,01-0,02DigoxinDigoxin Congestive heart failureCongestive heart failure 0,0006-0,0020,0006-0,002GentamicinGentamicin Gram-negative infectionGram-negative infection 1-101-10LidocaineLidocaine Ventricular arrhytmiaVentricular arrhytmia 1,2-5,61,2-5,6LithiumLithium DepressionDepression 0,04-1,4 mEq/l0,04-1,4 mEq/lNortriptylineNortriptyline Endogenous depressionEndogenous depression 0,05-0,140,05-0,14PhenobarbitalPhenobarbital EpilepsyEpilepsy 10-2510-25PheytoinPheytoin Epilepsy/Vent. Epilepsy/Vent.

arrhytmiasarrhytmias10-2010-20

ProcainamideProcainamide Ventricular arrhytmiasVentricular arrhytmias 4-84-8PropranololPropranolol AnginaAngina 0,01-0,10,01-0,1QuinidinQuinidin Cardiac arrhytmiasCardiac arrhytmias 3-63-6TheophyllineTheophylline AsthmaAsthma 6-206-20WarfarinWarfarin Thromboembolic Thromboembolic

diseasedisease1-41-4

AspirinAspirin Pains/Rheumatic Pains/Rheumatic arthritisarthritis

20-100/100-30020-100/100-300

33

VariabelVariabelGolongan penderitaGolongan penderita

Sub Ter.Sub Ter. Ter.Ter. Sub. Toks.Sub. Toks. Toks.Toks.

BB (kg)BB (kg)

Cl Kr (ml/mnt)Cl Kr (ml/mnt)

Dose (mg/h)Dose (mg/h)

Kadar (ng/ml)Kadar (ng/ml)

Dose (ng/kg)Dose (ng/kg)

72,772,7

62,462,4

0,2340,234

0,950,95

0,0030,003

65,365,3

60,960,9

0,2600,260

1,491,49

0,0040,004

64,064,0

47,247,2

0,2920,292

2,532,53

0,0050,005

60,760,7

41,541,5

0,3160,316

3,323,32

0,0050,005

Data lab penderita yg diberi digoxin

34

Kadar terapeutik 10-20 (/ml)

Hubungan kadar fenitoin dg SE

Side effectSide effect Kadar (Kadar (/ml)/ml)

Gangguan Gangguan mentalmental

40-6040-60

AtaksiaAtaksia 30-4030-40

NystagmusNystagmus 20-3020-30

35

Jumlah serangan & kadar fenitoin

SerangaSerangann

PasienPasien DosisDosis

mg/kg/hmg/kg/hKadarKadar

((/ml)/ml)

00

11

22

3-53-5

>5>5

8484

1919

2323

1111

1111

5,05,0

5,75,7

4,84,8

4,44,4

6,46,4

13,413,4

8,88,8

7,37,3

4,54,5

6,26,2

36

BioavailabilityDifinition :

• the fraction of unchanged drug reaching the systemic circulation following administration by any route.• for an intravenous dose of the drug, bioavailability is

equal to unity.• for a drug administered orally, bioavailability may be

less than unity for several reasons :•uncompletely absorbed due to first pass effect

metabolism •undergo enterohepatic cycling with incomplete

reabsorption following elimination in the bile.

Kind of Bioavailability•Absolute bioavailability : AUC antara pemberian oral

dan IV•Relative bioavailability : AUC antara formulasi yg

berbeda pada pemberian oral

37

Absolute bioavailabilityP

lasm

a co

nce

ntr

atio

n Cp

Time t

Intravena

Oral

Factors influenced • first pass effect metabolism • uncompletely reabsorption

Calculation

• F = AUCiv/AUCoral

38

Monitoring Drug Therapy

Target concentration Range concentration

Traditionally• Effect produced• Alternative test

39

Manfaat dilakukan TDM

• Pemilihan obat secara tepat• Merancang aturan dosis• Menilai respons penderita• Menentukan perlunya pengukuran obat• Melakukan penilaian kinetika obat• Menyesuaikan aturan dosis• Memantau kadar obat dalam serum• Menganjurkan persyaratan khusus

• Obat dg lingkup terapi sempit digoxin, teofilin dan aminoglikosida

• Obat dg kecenderungan terjadinya akumulasi fenobarbital, fenitoin, karbamazepin

• Obat dg variasi kinetika yang besar • Obat dg efek serius pada kadar toksik • Obat yang efek farmakologinya sulit terukur• Untuk tujuan khusus

40

Obat yang perlu dilakukan TDM