Effects of Diabetic Ketoacidosis on Visual and VerbalNeurocognitive Function in Young Patients Presentingwith New-Onset Type 1 DMAshley B. Jessup1, Mary Beth Grimley2, Echo Meyer2, Gregory P. Passmore3, Ayşenil Belger2, William H. Hoffman4, Ali S. Calıkoğlu1

ABSTRAK

TUJUAN:

Untuk mengevaluasi efek ketoasidosis diabetikum (KAD) pada fungsi neurokognitif pada anak dan remaja dengan onset baru diabetes mellitus (DM) tipe 1.

METODE:

Pasien yang terdiagnosis di bagi menjadi 2 kelompok, yaitu kelompok KAD dan bukan KAD. Berdasarkan stabilisasi metabolik, pasien melakukan tes MMSE sebelum menjalani dasar dari tes kognitif yang nantinya akan mengevaluasi kognitif visual dan verbal. Tes dilakukan selama 8-12 minggu setelah terdiagnosis. Pasien menjalani tes IQ pada saat follow up.

HASIL:

Tidak ada perbedaan secara statistik antara kelompok KAD dan bukan KAD. Baik dalam ketajaman konsentrasi, pada tes dasar maupun tes IQ pada saat follow up kelompok KAD secara signifikan memiliki skor dasar lebih rendah dibandingkan kelompok bukan KAD. Pada tes visual kognitif dalam bentuk pengenalan, bentuk ingatan dan gabungan indeks visual memori. Bentuk pengenalan secara statistik tetap lebih rendah pada kelompok KAD, tetapi bentuk ingatan dan indeks visual memori seimbang antara kedua kelompok tidak ada perbedaan secara signifikan pada tugas-tugas kognitif verbal baik pada garis dasar ataupun follow up antara kedua kelompok terdapat hubungan langsung pada penerimaan CO2 dan tugas-tugas kognitif indeks memori visual, bentuk ingatan dan pengenalan. Hubungan langsung juga terdapat pada penerimaan ph dan indeks memori visual, bentuk ingatan dan ingatan gambar.

KESIMPULAN:

Pasien anak yang baru didiagnosis DM tipe 1 dan KAD parah tapi tidak ada komplikasi menunjukkan arah gejala yang pasti pada fungsi kognitif yang lebih rendah, bila dibandingkan dengan pasien yang usianya sesuai dengan kelompok bukan KAD.

PENDAHULUAN

Diabetes mellitus (DM) tipe 1 pada anak-anak dan remaja terkait dengan berbagai tingkat

penurunan fungsi kognitif, sering melibatkan memori, namun juga subkategori dari domain

neuropsikologi lainnya.1,2 Studi tidak selalu menunjukkan perbedaan dalam pencapaian akademik

pada anak-anak dengan DM tipe 1 yang dibandingkan dengan saudara atau teman sekelas,

1

menunjukkan bahwa kekurangan kognitif mungkin halus.3 Sementara patogenesis penurunan

kognitif pada pasien dengan DM tipe 1 belum dipahami dengan baik, patogenesis tersebut

kemungkinan multifaktorial berdasarkan berbagai potensial perturbators yang hadir selama krisis

diabetic ketoacidosis (KAD). Onset usia dini, hiperglikemia kronik berdasarkan hemoglobin A1c

(HbA1c), adanya penyakit mikrovaskuler dan penurunan volume substansia alba telah terkait

dengan defisit kognitif.4,5,6,7 Diagnosis sebelum usia tujuh tahun dikaitkan dengan perubahan

struktural dan fungsional diotak.7 Berbagai studi memiliki variasi mengenai hubungan antara

hipoglikemia yang signifikan dalam tipe 1 DM anak-anak / remaja dan efek merusak kognisi.8

KAD adalah metabolik akut dan krisis imunologi yang terjadi pada sekitar 25 persen anak-

anak di Amerika Negara dengan onset pertama kali DM tipe 1.9 Kejadian emergensi yang

mengancam jiwa ini akibat dari kekurangan insulin dan resistensi insulin, secara sistemik dan

mengenai otak.10,11 Sebagai tambahan, dekompensasi endokrin / metabolik KAD melibatkan

peningkatan hormon kontra-regulasi, yang mengakibatkan hiperglikemia progresif, dehidrasi

hiperosmolar, ketoasidosis dan potensi ketidakseimbangan elektrolit yang serius.12,13,14

Peningkatan sekresi kortisol, peraturan feedback negatif hormon dan neurotoxin potensial,

meningkatkan prevalensi gangguan kognitif dalam depresi, komorbid yang kurang diakui dari

DM tipe 1 pada anak-anak dan remaja.15,16 Glukokortikoid-mediated, mengurangi neurogenesis

hippocampal dan penurunan fungsi kognitif telah dilaporkan dalam streptozotocin (STZ) tikus.17

Penurunan neurogenesis hippocampal pada tikus STZ dapat dihambat dengan pengobatan

antidepresan.18 Juga, korelasi positif C-reaktif protein (CRP) dengan depresi, yang tidak terkait

dengan DM tipe 1, pada anak-anak dan remaja mendukung interaksi stres emosional, inflamasi

sistemik dan peradangan saraf.19 Selain efek neurotoksik glukokortikoid, dukungan untuk stres

fisiologis KAD dan pengobatannya juga dikaitkan dengan peningkatan sistemik CRP sehingga

peran pendukung untuk kedua fisiologis dan stres psikologis dalam patogenesis kognisi dan

depresi.20

Penelitian retrospektif cross-sectional sebelumnya dilaporkan bahwa DM tipe 1 pada anak

dan remaja yang memiliki riwayat KAD tanpa komplikasi memiliki nilai kognitif dan memori

yang rendah bila dibandingkan dengan kelompok umur yang sama tanpa riwayat KAD.21 Dalam

penelitian retrospektif cross-sectional yang lain melakukan penelitian anak dengan DM tipe 1

diuji dalam 2 – 4 minggu setelah KAD atau hipoglikemi menggunakan Stanford-Binet dan

2

catatan mengenai uji potensi dan dibandingkan dengan kelompok kontrol dengan usia dan jenis

kelamin yang sama tanpa DM tipe 1, hasilnya pun sama yaitu anak dengan KAD memiliki

kelainan kognitif.22

Dalam penelitian ini, kami melakukan penelitian mengenai peran KAD terhadap perubahan

neurokognitif pada anak dengan DM tipe 1. Untuk menghindari bias dalam informasi

retrospektif dan kemungkinan pengaruh penurunan kognitif oleh: 1) derajat dan surasi

hiperglikemia, 2) derajat atau frekuensi hipoglikemi, 3) mikro dan makroangiopati akibat DM

yang lama, dan 4) komorbid depresi, kami melakukan penelitian pada anak yang baru

didiagnosis DM tipe 1 dengan atau tanpa KAD dan secara prospektif teradministrasi dalam tes

neurokognitif dalam 2 kali tes. Tes ini mengevaluasi: memori dan perencanaan visual, memori

verbal dan ekspresif bahasa.

METODE PENELITIAN

Pasien berusia diantara 7 hingga 18 tahun di Rumah Sakit Anak North Carolina dengan onset

baru DM tipe 1 bersedia untuk partisipasi. Kriteria eksklusi yaitu pasien atau orang tua yang

tidak dapat berbicara bahasa inggis (materi tes yang digunakan menggunakan bahasa inggris),

pengobatan kronis menggunakan (kecuali penggantian hormon dengan levothyroxine),

keterlambatan perkembangan, kesulitan atau neuropsikologi belajar kondisi seperti dilansir oleh

orang tua. Empat belas pasien diundang untuk berpartisipasi antara November 2011 dan

Desember 2012. KAD dikelola oleh unit perawatan intensif pediatrik per protokol yang biasa,

termasuk insulin intravena dan hidrasi cairan.

Tes kognisi awal dilakukan sebelum keluar rumah sakit. Jika terdapat KAD, tes awal

terjadi setidaknya 24 jam setelah resolusi KAD (didefinisikan sebagai pH ≥ 7,32 dan ≥ 18

meq/L) dan transfer ke bangsal anak. Tes selanjutnya (T2) adalah delapan sampai dua belas

minggu setelah diagnosis DM tipe 1 selama kunjungan tindak lanjut ke Klinik DM Anak. Tes

selanjutnya ini terdiri dari tugas-tugas kognisi yang sama diberikan pada tes awal serta

pengukuran singkat inteligensi menggunakan Wechsler Abbreviated Scale of Inteligence

(WASI-IQ).

Pengukuran dan Instrumen

3

Kimia darah dikumpulkan dengan izin dari setiap pasien. Kadar gula darah dipantau

sebelum tes kognisi yang dilakukan di pagi hari ketika memungkinkan. Pasien menyelesaikan

satu jam rangkaian tes yang diatur oleh psikolog. Rangkaian tes awal terdiri dari Mini Mental

Status Exam (MMSE) untuk mengevaluasi kewaspadaan sebelum tes lainnya. Selanjutnya diikuti

oleh standar tes neurokognitif yaitu tugas kognitif visual dan verbal. Tugas perencanaan visual

dan memori menggunakan beberapa instrumen sebagai berikut: a) penilaian berbagai memori

dan belajar, edisi kedua (WRAML-2) untuk desain memori, desain pengenalan, memori gambar

dan indeks memori visual (VMI); b) Standford Binet untuk memori manik, c) Wechsler

Inteligence Scale for Childen IV (WISC-IV) untuk rentang maju dan rentang mundur dan d)

Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS) untuk desain kefasihan. Tugas memori verbal

dan bahasa ekspresif menggunakan: a) penilaian berbagai memori dan belajar, edisi kedua untuk

belajar verbal, recall belajar verbal dan pengenalan belajar verbal; b) WISC-IV untuk rentang

digit; dan c) DKEFS untuk kefasihan verbal, dengan subtes kefasihan dan kategori berganti.

STATISTICAL ANALYSIS

Skor standar dan skor campuran ditetapkan untuk grup KAD dan grup non KAD. Mann-Whitney

U test dari grup median digunakan untuk mengetahui perbedaan statistik antara demografi dan

nilai tambahan untuk HbA1c, Heart rate untuk derajat dehidrasi, pH, bikarbonat (CO2); MMSE

di garis bawah tes kognitif, dan WASHQ pada follow up tes kognitif grup KAD dan grup non

KAD. Perbedaan statistik antara kedua grup pada garis bawah dan follow up tes kognitif variabel

penglihatan dan verbal telah ditetapkan dengan menggunakan Mann-Whitney U test grup

median. Perbedaan efek untuk KAD dan non KAD melewati garis bawah tugas-tugas pada tes

kognitif dan follow up tes juga dihitung. Analisis Chi-Square digunakan untuk mengidentifikasi

hubungan perubahan antara skor tugas pada tes kognitif di garis bawah menjadi follow up dan

status pasien KAD/ non KAD. Korelasi dihitung antara tugas-tugas tes kognitif pada garis bawah

(T1) yang diperoleh sebagai tambahan dan antara tugas-tugas kognitif di garis bawah atau follow

up (T2) dengan pre-tes glukosa darah.

HASIL PENELITIAN

4

Semua pasien mengalami pemulihan secara tidak sempurna. Tidak ada pasien

yangmembutuhkan mannitol untuk CE atau mengalami glukosa darah < 70 mg/dL selama

mengalami perawatan dirumah sakit. Tiga dari 14 pasien menolak untuk berpartisipasi. Tiga dari

empat pasien dengan KAD mengikuti pemeriksaan secara berkala. Pasien dengan KAD

menjalani tes awal 29-34 jam setelah perbaikan KAD. Parameter dan demografi masuknya

pasien terdapat pada tabel 1. Kelompok KAD dengan nilai laboratorium rata-rata konsisten

diagnosis dengan KDA. Median HR pada kelompok KDA secara signifikan lebih tinggi

daripada kelompok non-KDA (U=25, p=0.0472). Tidak ada kelompok yang mencapai skor

signifikan klinis BRIEF-Global Executive Composite (GEC) dari 70, yang menunjukkan

rendahnya fungsi eksekutif. Tabel 2 menunjukkan rerata (standar deviasi) dan median (jarak)

dari skor standar seluruh tugas kognitif pada awal pemeriksaan (T1) dan pemeriksaan lanjutan

(T2).

Pada pemeriksaan awal, kelompok KDA memiliki skor lebih rendah pada beberapa tugas

visual dibandingkan dengan kelompok non-KDA. Para pemeriksaan lanjutan, desain pengenalan

pada kelompok KDA secara statistik tetap lebih rendah dibandingkan kelompok non-KDA,

semua tugas visual lainnya dicapai atau dipertahankan secara seimbang oleh kedua kelompok.

Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kedua kelompok saat menjalani pemeriksaan awal

maupun pemeriksaan lanjutan pada seluruh tugas verbal. Hubungan penentuan (tabel 3)

memperlihatkan hubungan langsung antara beberapa zat kimia yang masuk dan pengukuran

dasar dari kedua tugas kognitif baik visual maupun verbal secara signifikan. Korelasi di

pengujian dasar dari kedua tugas kognitif visual dan verbal dengan BG pre-test menunjukkan

korelasi terbalik. Pada follow - up, tugas kognitif visual dari memori gambar memperkuat

korelasi terbalik dengan pre-test BG.

Terakhir, analisis chi-square digunakan untuk menentukan hubungan jumlah skor

kognitif yang meningkat antara pemeriksaan dasar dan tindak lanjut menunjukkan hubungan

yang signifikan (χ2 = 3,472 , p = 0,0312) untuk kelompok KDA. Demikian pula variabel

kognitif, VMI dan digit span, memiliki korelasi terbalik yang signifikan dengan kelompok KDA

(r = -0,6635 , p = 0,0260 dan r = -0,7221 , p = 0,0121) , yang berarti bahwa nilai kognitif yang

lebih rendah berkorelasi dengan kelompok KDA.

DISKUSI

5

Ini adalah studi prospektif pertama yang melaporkan defisit kognitif akut pada anak-anak

dan remaja yang baru didiagnosis DM tipe 1 disertai koreksi (tidak ada CE klinis) KAD. Data

kami mendukung pada perangsangan saraf selama krisis metabolik dan imunologi dari KAD

dan / atau pengobatannya yang mengakibatkan defisit kognitif jangka panjang yang akut. Kami

mencatat (T1) skor pada tugas dasar median statistik lebih rendah tiga dari delapan tugas-tugas

kognitif visual yang diuji dalam kelompok KAD yang baru didiagnosa dibandingkan dengan

kelompok non-KAD yang baru didiagnosis dengan usia yang sama. Peningkatan pada memori

dan VMI skor setelah dilakukan koreksi KAD selama tiga bulan (T2) adalah dasar baru yang

tidak diketahui akhirnya, karena tugas tindak lanjut dilakukan pada saat terjadinya regenerasi

otak.23 Hasil pemeriksaan longitudinal berbeda dari retrospektif, cross-sectional, soliter, dalam

satu waktu yang melaporkan warna dan posisi asosiasi pada anak dan remaja dengan riwayat

KAD yang diyakini menunjukkan adanya defisit kognitif secara permanen.21 Sebaliknya, tindak

lanjut (T2) pengujian skor tugas median untuk pengakuan desain dalam kelompok KAD

menurun lebih dari baseline; Namun, untuk kelompok non-KAD, skor tetap konstan. Hal ini

sesuai dengan spekulasi sebelumnya bahwa lingkungan neurotoksik dari KAD dapat

memberikan rangsangan lebih besar dari pada defisit kognitif dengan hiperglikemia. Pola

penurunan kognisi dengan pengukuran waktu juga sesuai dengan studi spektroskopi resonansi

proton-magnetik (MRS) episode berulang dari KAD pada pasien remaja, di mana rasio NAA / Cr

(rangsangan neuronal) menurun setiap pengobatan KAD, diikuti oleh pemulihan yang lebih

rendah setelah koreksi episode kedua dari KAD; pengujian kognitif tidak dilaporkan.24

Gabungan CO masuk dan pH pada kelompok KAD dan non-KAD didapatkan hasil T1 tugas

kognitif visual dan verbal (Tabel 3) menunjukkan korelasi langsung yang signifikan dengan

enam tugas dasar; desain pengakuan, memori desain, memori gambar dan VMI seperti yang

dilakukan lisan pembelajaran dan kategori kelancaran. Korelasi ini sesuai dengan asosiasi

ransangan saraf akut pada tugas kognitif T1 dan juga mendukung korelasi langsung antara

tingkat penerimaan kesadaran dan pH masuk pada saat KAD.25 Namun, perlu dicatat bahwa kita

tidak menemukan korelasi antara skor Glasgow koma dan pengujian kognitif, atau perbedaan

antara tes mini-kewaspadaan sebelum pengujian kognitif dari KAD dan kelompok non-KAD.

Selain itu, tugas-tugas visual memori manik, memori foto dan VMI dan tugas verbal rentang

digit memiliki korelasi terbalik dengan pre-test (T1) BG. Korelasi terbalik juga hadir untuk

6

memori gambar dan pre-test (T2) BG. Korelasi terbalik pre-test BG ini dengan tugas-tugas

kognitif.

Kombinasi penerimaan CO2 dan pH pada kelompok KAD dan non KAD dibandingkan

dengan hasil T1 pada tugas-tugas kognitif penglihatan dan verbal (tabel 3) menunjukan korelasi

langsung yang signifikan dengan enam tugas-tugas garis bawah yaitu: bentuk pengenalan, bentuk

ingatan, ingatan gambar dan VMI sebagaimana pembelajaran verbal dan kelancaran kategori.

Korelasi ini sesuai dengan asosiasi dari gangguan saraf akut di dekat tugas- tugas kognitif T1 dan

juga mendukung korelasi langsung antara tingkat penerimaan kesadaran dan penerimaan pH

pada saat KAD.25 Namun, perlu dicatat bahwa kita tidak menemukan korelasi antara Glasgow

Coma Score dan pengujian kognitif, atau perbedaan antara tes kewaspadaan sederhana sebelum

pengujian kognitif kelompok KAD dan non-KAD. Selain itu, tugas visual memori manik,

gambar memori dan VMI dan tugas verbal rentang digit memiliki korelasi yang berlawanan

dengan pre-test (T1) BG. Korelasi berlawanan juga terdapat pada memori gambar dan pre-test

(T2) BG. Pre-test BG yang korelasinya berlawanan dengan tugas-tugas kognitif dalam

penelitian kami tidak terdapat dalam studi oleh Ghetti dkk.21 Meskipun secara statistik tidak

signifikan, penting untuk dicatat bahwa ada perbedaan besar (efek ukuran = 2,5) antara yang

HbA1c dalam kelompok KAD dan non-KAD kami menunjukkan, bahwa kasus dengan KAD

lebih memiliki hiperglikemia yang berat pada saat pengujian. Namun, tidak ada korelasi yang

ditemukan antara tingkat HbA1c dengan pengujian kognitif dalam penelitian kami. Selain itu,

tidak ada perbedaan nilai-nilai HbA1c pre-test dari kelompok KAD dan non-KAD dalam

penelitian oleh Ghetti dkk.21

Meskipun patogenesis tentang penurunan kognitif yang berhubungan dengan KAD

memerlukan penelitian lebih lanjut, telah dilaporkan bahwa badan keton dari hasil produk

disregulasi metabolisme mampu secara in-vitro mengganggu cerebral capillary endothelial cells

(CCEC). Peningkatan pengeluaran peptida vasoaktif seperti endotelin-1 dan endotel pembuluh

darah grow factor yang tidak mempengaruhi kognisi. Hiperlipoproteinemia dan toksik katabolit

tryptophan merupakan tambahan oleh produk disregulasi metabolik KAD dan pengobatannya

yang dapat mempengaruhi kognisi.

7

3-deoxyglucosone dan methylgloxal yaitu campuran karbonil dan neurotoksin yang sangat reaktif

adalah perkursor dari produk Advance glycation end (AGE) yang mana meningkat selama

pengobatan dan meningkatkan regulasi inflammatory millieu KAD.33

Produk ini tidak mungkin menjadi satu-satunya kandidat dari sedikit/defisit neuronal pada

lingkungananak-anak dan remaja dengan KAD parah juga meningkatkan sistemik dan stres

oksidatif serebral, SIR dan mungkin kekurangan neuronal.34,35,36 Sitokin inflamasi sistemik,

aktivasi kaskade komplemen termasuk C5b-9, kompleks membran attack dan CRP merupakan

bagian dari respon imun bawaan diaktifkan dengan KAD yang meningkat selama pengobatan.20,37

Bukti kekurangan neuronal akut oleh stres oksidatif dan inflamasi peptida merupakan studi

sitokimia kekebalan tubuh (ICC) penelitian otopsi otak pada remaja dengan DM tipe 1, dimana

kematian terjadi akibat KAD / CE. Kasus ini memiliki sejarah kontrol DM kronis yang buruk

dan kinerja sekolah bersama dengan pengeluaran otak yang signifikan dari oksidatif / stres

nitrosative dan peroksidasi lipid, serta sedikit inflamasi akut, berdasarkan glial dan aktivasi

CCEC, pengeluaran inflamasi peptida dan saraf defisit.11,35,38,39 Sangat penting untuk mengetahui

bahwa imun fenotipe neurotoxic pada otak dengan KAD / ce fatal ini mirip tidak hanya untuk

SIR dari klinis KAD, tapi itu juga berkembang seiring berjalannya waktu pada DM tipe 1 di

model hewan pengerat, tanpa metabolisme akut dan kekurangan imunologik tersebut dari

metabolisme KAD dan terjadinya lonjakan CE.36,37,40 Yang terakhir ini dalam hood dkk studi

klinis dan dengan demikian KAD dan CE tidak tampak untuk prerequisites dan defisit saraf

defisit kognitif, melainkan tambahan kekurangan yang parah.41 Kognitif injury yang

berkelanjutan uga disarankan berdasarkan: 1 ) jarang terjadi laporan defisit kognitif segera

setelah KAD parah; 2 ) perpanjangan dan meningkatnya konsentrasi inflamasi sitokin sistemik

oven setelah koreksi dari KAD; 3 ) penurunan kepadatan neuroprotective gh dan igf-1 reseptor

saraf otak di berbagai daerah termasuk hipokampus di KAD / CE, bagian yang penting untuk

pembentukan dan pengambilan banyak sistem memori . Inflamasi inflamasi fenotipe di bbw DM

tipe 1 pada tikus( 40 ); dan mungkin yang paling penting.11,23,36,38,39,40 4) Aktivasi dari

AGE/penerima untuk glikasi produk akhir yang tinggi, sebuah penguat dan perpetuator tekanan

oksidasi dan disregulasi dari jalur peradangan di dalam otak dengan atau tanpa KAD. Sebuah

cidera kognitif yang berlanjut dan terus bertahan juga membantu. Observasi menyatakann anak

anak yang KAD nya lebih jauh di masa lalu memiliki kemampuan ingatan yang lebih rendah.

8

Pembatasan dari pembelajaran ini adalah ukuran sampelo yang kecil, durasi yang kecil dari

follow-up dan ketiadaan dari test anak non diabetik dan kekanak kanakan. Keunggulan

pembelajaran ini adalah

1. Ini adalah pembelajaran perspektif melibatkan pasien dari beberapa umur yang bisa di

komparasi dengan diagnosis yang terbaru DM tipe 1 dengan atau tanpa KAD

2. Studi ini mengurangi faktor faktor yang memalukan dari hipoglokemia dan penyakit

mikrovaskular.

3. Studi ini menggunakan testing kognifit yang testandarisasi

4. Studi ini melaporkan percobaan jangka pendek

5. Studi ini memperluas pendangan kita ke pengurangan kognitif jangka pendek pada pasien

muda yang terkena DM tipe 1 dan KAD.

6. Memperlihatkan penting nya percobaan jangka panjang.

Memahami perubahan fisiologis dan fungsional yang menyertai DKA dapat berkontribusi

untuk pendeteksian din i perubahan fungsi otak yang terkait denganDKA, onset Diabetes tipe

1 yang kronis mungkin menginformasikan tentang mekanisme yang terkait dengan

penurunan kognitif. Modalitas untuk mempelajari pengaruh diabetes untuk menguji dampak

dari DKA pada disfungsi neurokognitif tetapi juga untuk memahami mekanisme yang

mendasari. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut dalam lebih besar populasi menggunakan

neuroimaging statis dan fungsional baru alat yang diperlukan. Namun demikian, studi ini

berfungsi untuk mendoroong menentukan tindak lanjut, dari semua anak / remaja dengan

diabetes tipe 1, terutama mereka yang memiliki DKA. Apakah rutin pengujian neurokognitif

dapat direkomendasikan pada anak-anak dengan diabetes tipe 1 sebagai bagian dari tindak

lanjut mereka merupakan pertanyaan penting yang masih harus dijawab

.

9