BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang1

Dopamin lebih dari 20 tahun yang lalu menyebabkan terjadinya penelitian secara luas

yang menunjukkan adanya aksi luar biasa yaitu pada catecholamine1 endogen. Peneliti

menggunakan model farmakologis tradisional dan biokimia modern. Teknik ini telah

mendokumentasikan keberadaan reseptor dopamine subtipe dari mediasi respon tersebut.

Apresiasi persyaratan struktur-aktivitas reseptor ini telah menyebabkan terjadinya sintesis obat

yang mungkin memiliki pengaruh besar terhadap pasien yang memiliki penyakit jantung.

Taksonomi reseptor dopamin. Kriteria Rigid harus dipenuhi untuk membuktikan

keberadaan sebuah reseptor baru dengan metode farmakologis klasik, termasuk konstruksi dari

serangkaian potensi unik agonis dan demonstrasi tertentu yaitu antagonism.2 3 Sebaliknya, teknik

biokimia diterapkan pada jaringan yang homogen, dengan standar yang berbeda sering

digunakan untuk mengklasifikasikan receptors.4

Setelah bertahun-tahun penelitian, dua dopamin yang berbeda reseptor subtype yaitu DA,

dan DA2, diidentifikasi melalui kriteria klasik sebagai persiapan secara fisiologis.3 DA reseptor

terletak di postsynaptically dan DA reseptor berperan dalam vasodilasi ginjal, mesenterika,

koroner, dan pembuluh darah otak.

Kemajuan besar telah dilakukan pada sintesis agonis dopamin baru, dan senyawa yang

sekarang tersedia berupa spektrum aktivitas reseptor yang berbeda dari dopamin. benzazepine

yang derivatif, fenoldopam, terbukti menjadi pilihan selektif DA agonis. DA2 agonis selektif

telah tersedia selama beberapa tahun ini. Contohnya termasuk piribedil dan derivatif ergot, yang

digunakan untuk pengobatan Parkinson's disease, dan LY 17155, derivatif ergoline.2

Antagonis dopamin pertama kali digunakan untuk mengklasifikasikan dopamin reseptor

yaitu neuroleptik, haloperidol dan chlorpromazine.3 Agen tersebut digunakan untuk membedakan

reseptor dopamin dari reseptor yang lainnya, rentang dosis spesifik antagonis dengan reseptor

dopamin sangat kecil.

1

Selain itu, antagonis ini tidak dapat digunakan untuk membedakan dopamin reseptor

subtipe. Baru-baru ini, selektif yang membedakan antara DA antagonis, dan DA2 receptors telah

disintesis. Contoh dari DA selektif antagonis adalah benzazepine, SCH 23390, yang merupakan

kimia yang berkaitan dengan fenoldopam.6

Terlihat pada awal penelitian ikatan ligan yang dihasilkan akibat peningkatan jumlah

reseptor subtype ini digunakan secara tidak selektif, kriteria yang ketat diperlukan untuk

mengkarakterisasi reseptor yang tidak terpenuhi. Penelitian terbaru yang dilakukan dengan

lebih selektif ligan telah mengidentifikasi dua subtipe dopamine yang mirip dengan D and D9.

TUJUAN

· Tujuan Umum

Sebagai salah satu syarat dalam mengikuti program kepaniteraan klinik bagian Ilmu

Kesehatan Anak RSUD TARAKAN.

· Tujuan Khusus

Memahami Kontraindikasi, Efek Samping , Interaksi obat, Overdosis dari dopamin,

Reseptor Dopamin pada Pengendalian Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron,

Pengaruh dopamin terhadap sekresi renin, Dopaminergik terhadap mekanisme

pengendalian produksi aldosteron Reseptor dopamin dalam korteks adrenal, Reseptor

Dopamin Mengontrol Release katekolamin, Reseptor Dopamin di Ginjal, Stimulasi

langsung dan tidak langsung beta adrenoceptors jantung oleh dopamine, Aplikasi

Dopamine pada Jantung dan Ginjal

2

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Agent Dopamin2

Dopamin, adalah sebuah vasopresor amino yang bersifat simpatomimetik, perkusor alami

dari norepinefrin. Dopamin hidroklorida adalah berwarna putih ,berbentuk bubuk kristal, yang

sedikit berbau asam klorida. Bubuk ini larut dalam air dan dalam alkohol. Dopamin HCl sensitif

terhadap alkali, garam besi, dan agen pengoksidasi. Rumus kimianya adalah 4 - (2-aminoethyl)

hidroklorida pyrocatechol, dan rumus molekulnya adalah C8H11NO2 • HCl (mol. wt 189,64.).

Rumus struktural:

Dopamin hidroklorida injeksi adalah, tidak berwarna, steril, bebas pirogen, larutkan

dopamin untuk infus intravena setelah pengenceran.

Dextrose, didesain secara kima yaitu monohidrat D-glukosa (C6H12O6 • H2O) mol. wt.

198,17, heksosa bebas larut dalam air dan memiliki rumus struktur berikut:

3

Air untuk injeksi, yang digunakan adalah H2O. Tiap 100 mL mengandung dopamin

hidroklorida 80 mg (setara dengan 64,6 mg dopamin), 160 mg (setara dengan 129,2 mg

dopamin) atau 320 mg (setara dengan 258,4 mg dopamin) dan dekstrosa, hydrous 5 g dalam air

untuk injeksi, dengan natrium metabisulfit 50 mg ditambahkan sebagai antioksidan, konsentrasi

osmolar, masing-masing 269, 277 atau 294 mOsmol/liter (calc.). pH 3,6 (2,5-4,5). Mungkin

mengandung asam klorida dan atau hidroksida natrium untuk penyesuaian pH. Dopamin

Hidroklorida dan 5% Dextrose Injection, adalah oksigen sensitif. Solusinya tidak berisi

bacteriostat, agen antimikroba atau ditambahkan penyangga (kecuali untuk penyesuaian pH), dan

ditujukan hanya untuk digunakan sebagai injeksi dosis tunggal. Ketika dosis kecil diperlukan

bagian yang tidak digunakan harus dibuang.

2.1.2 Dopamin dan Dextrose - Farmakologi Klinik.

Dopamin adalah katekolamin alami yang dibentuk oleh dekarboksilasi dari

3,4dihydroxyphenylalanine (dopa). Prekursor norepinefrin dalam saraf noradrenergik dan juga

merupakan neurotransmitter di daerah tertentu dari sistem saraf pusat, terutama di saluran

nigrastriatal, dan dalam beberapa saraf simpatik perifer.

Onset kerja terjadi dalam waktu lima menit pemberian intravena, dan dengan dopamin

waktu paruh dalam plasma sekitar dua menit, durasi tindakan adalah kurang dari sepuluh menit.

Namun, jika terdapat monoamine oxidase (MAO) inhibitor, durasi bisa meningkat sampai satu

jam. Obat ini secara luas didistribusikan dalam tubuh tetapi tidak melewati sawar darah-otak

pada tingkat yang signifikan. Dopamin dimetabolisme di ginjal, hati, dan plasma oleh MAO dan

katekol-O-methyltransferase ke senyawa aktif asam homovanillic (HVA) dan asam

3,4dihydroxyphenylacetic. Sekitar 25% dari dosis diambil ke dalam vesikula neurosecretory

khusus (terminal saraf adrenergik), dimana dihidroksilasi untuk membentuk norepinefrin. Telah

dilaporkan bahwa sekitar 80% obat diekskresikan dalam urin dalam waktu 24 jam, terutama

sebagai asam HVA dan konjugat glukuronat dan sebagai 3,4dihydroxyphenylacetic. Sebagian

kecil diekskresikan tidak mengalami berubah

Solusi yang mengandung karbohidrat dalam bentuk dekstrosa mengembalikan kadar

glukosa darah dan memberikan kalori. Karbohidrat dalam bentuk dekstrosa dapat membantu

4

dalam meminimalkan penurunan glikogen hati dan memberikan suatu tindakan protein-sparing.

Dextrose disuntikkan parenteral mengalami oksidasi menjadi karbon dioksida dan air. Air adalah

unsur penting dari semua jaringan tubuh dan menyumbang sekitar 70% dari berat total tubuh.

Rata-rata orang dewasa normal berkisar kebutuhan sehari-hari dari dua hingga tiga liter (1,0-1,5

liter masing-masing untuk kehilangan air keringat dan produksi urin). Keseimbangan air dikelola

oleh mekanisme berbagai regulasi, distribusi air tergantung terutama pada konsentrasi elektrolit

dan natrium (Na +) memainkan peran utama dalam menjaga keseimbangan fisiologis.

2.1.3 Kontraindikasi

Dopamin HCl tidak boleh digunakan pada pasien dengan pheochromocytoma dan pada

pasien dengan tachyarrhythmia dikoreksi atau fibrilasi ventrikel.

Solusi Dextrose tanpa elektrolit tidak boleh diberikan bersamaan dengan produk darah

melalui infus bersama karena kemungkinan terjadi pseudoagglutination sel darah merah.

2.1.4 Efek Samping

Preparat berisi natrium metabisulfit, sebuah sulfa yang dapat menyebabkan reaksi alergi

tipe anafilaktik dan episode asma yang mengancam jiwa atau lebih ringan pada orang yang

rentan. Prevalensi keseluruhan sensitivitas sulfa pada populasi umum tidak diketahui dan

mungkin rendah, sensitivitas sulfa terlihat lebih sering pada asma dibandingkan orang

nonasthmatic. Tidak menambahkan zat yang bersifat basa, karena dopamin tidak aktif dalam

larutan basa. Pasien yang telah menerima inhibitor MAO sebelum administrasi dopamin HCl

akan memerlukan dosis yang lebih rendah secara substansial.

Pada saat penggunaan preparat dopamin yang perlu diawasi secara ketat adalah:

· Monitoring - memantau hal berikut ini sangat diperlukan selama infus dopamine HCl :

tekanan darah, aliran urin, jika mungkin curah jantung dan tekanan pembuluh paru.

· Hipovolemia - Sebelum pengobatan dengan dopamin HCl, hipovolemia harus

sepenuhnya diperbaiki, baik dengan darah segar atau plasma.

· Pemantauan tekanan vena sentral atau tekanan pengisian ventrikel kiri dapat membantu

dalam mendeteksi dan mengobati hipovolemia.

5

· Hipoksia, hypercapnia, Asidosis - Kondisi ini, yang juga dapat mengurangi efektifitas

dan atau meningkatkan kejadian efek samping dopamin, harus diidentifikasi dan

diperbaiki sebelum, atau secara bersamaan dengan, administrasi dopamin HCl.

· Penurunan Tekanan nadi - Jika peningkatan proporsional dalam tekanan darah diastolik

dan penurunan tekanan nadi ditemukan pada pasien yang menerima dopamin HCl, laju

infus harus dikurangi dan pasien diamati dengan hati-hati untuk efek lebih lanjut dari

aktivitas vasokonstriktor dominan, kecuali efek yang diinginkan.

· Aritmia ventrikel - Jika peningkatan jumlah denyut ektopik ditemukan, dosis harus

dikurangi.

· Hipotensi - Pada tingkat infus lebih rendah, jika hipotensi terjadi, laju infus harus cepat

meningkat sampai tekanan darah yang cukup diperoleh. Bila hipotensi menetap, dopamin

HCl harus dihentikan dan agen vasokonstriktor yang lebih poten seperti norepinephrine

harus diberikan.

· Ekstravasasi - Dopamin Hidroklorida dan 5% Dextrose Injection - harus diinfus pada

pembuluh darah besar bila memungkinkan untuk mencegah kemungkinan ekstravasasi ke

dalam jaringan yang berdekatan dengan lokasi infus. Ekstravasasi dapat menyebabkan

nekrosis dan peluruhan jaringan di sekitarnya. pembuluh darah besar fosa antecubital

lebih disukai dibandingkan vena di dorsum tangan atau pergelangan kaki. Pemasangan

infus yang kurang ideal digunakan hanya jika kondisi pasien membutuhkan penanganan

segera. Dokter harus beralih ke lokasi yang lebih ideal sesegera mungkin. Lokasi infus

harus terus dimonitor untuk aliranyang lancar.

· Occlusive Vascular - Pasien dengan riwayat penyakit vaskular oklusif (misalnya,

aterosklerosis, emboli arteri, penyakit Raynaud, cedera dingin, endarteritis diabetes, dan

penyakit Buerger) harus dimonitor untuk setiap perubahan warna atau suhu kulit di

ekstremitas. Jika perubahan warna kulit atau suhu terjadi dan dianggap akibat infus

dopamin HCl maka penggunaan lebih lanjut harus dipertimbangkan terhadap risiko

nekrosis yang mungkin terjadi. Kondisi ini dapat diperbaiki dengan baik penurunan atau

penghentian infus.

· Antidote untuk Iskemia Peripheral : untuk mencegah peluruhan dan nekrosis di daerah

iskemik, area tersebut harus diinfiltrasi secepat mungkin dengan 10 sampai 15 mL larutan

garam yang mengandung 5-10 mg mesylate phentolamine, agen yang digunakan untuk

6

memblokir adrenergik. Sebuah alat suntik dengan jarum suntik halus harus digunakan,

dan secara bebas menyusup ke seluruh wilayah iskemik. Blokade sympathetic dengan

phentolamine memberikan hasil yang mencolok berupa hyperemic lokal jika daerah

tersebut disusupi dalam waktu 12 jam. Oleh karena itu, phentolamine harus diberikan

sesegera mungkin setelah ekstravasasi ditemukan.

· Menyapih - Ketika menghentikan infus, mungkin perlu untuk secara bertahap

mengurangi dosis dopamine HCl sementara meningkatkan volume darah dengan cairan

IV, karena penghentian mendadak dapat mengakibatkan hipotensi.

2.1.5 Interaksi obat

· Karena dopamin dimetabolisme oleh monoamine oxidase (MAO), penghambatan enzim ini

memperpanjang dan potentiates efek dopamin. Pasien yang telah diobati dengan MAO

inhibitor dalam waktu dua sampai tiga minggu sebelum pemberian dopamin HCl harus

menerima dosis awal HCl dopamin tidak lebih besar dari sepersepuluh (1/10) dari dosis

biasa.

· Penggunaan bersama dopamin HCl dan agen diuretik bisa menghasilkan efek aditif atau

potensiasi pada aliran urin.

· Antidepresan trisiklik dapat mempotensiasi respon pressor kepada agen adrenergik.

· Efek jantung terhadap dopamin yang diantagonis dapat memblokir reseptor beta-adrenergik,

seperti propranolol dan metoprolol. Vasokonstriksi perifer yang disebabkan oleh dosis

tinggi dopamin HCl diantagonis oleh reseptor alpha-adrenergik. Dopamin menginduksi

ginjal sehingga terjadi vasodilatasi mesenterika tidak diantagonis oleh salah satu reseptor

alpha-atau beta-adrenergik.

· Haloperidol tampaknya memiliki sifat antidopaminergic pusat yang kuat. Haloperidol dan

obat yang mirip haloperidol menekan vasodilatasi ginjal dan mesenterika dopaminergik

induced pada infus dopamine dosis rendah.

· Siklopropana atau anestesi hidrokarbon terhalogenasi meningkatkan iritabilitas otonom

jantung dan mungkin sensitifitas miokardium terhadap aksi katekolamin intravena tertentu,

seperti dopamin. Interaksi ini tampaknya berhubungan kuat untuk kegiatan pressor dan sifat

merangsang beta-adrenergik yang dapat menghasilkan aritmia ventrikular dan hipertensi.

Oleh karena itu, perhatian ekstra harus dilakukan ketika pemberian HCl dopamin untuk

7

pasien yang menerima siklopropana atau anestesi hidrokarbon terhalogenasi. Telah

dilaporkan bahwa hasil penelitian pada hewan menunjukkan bahwa sifat dopamin yang

menginduksi aritmia ventrikel selama anestesi dapat ditangani oleh propranolol.

· Penggunaan bersamaan vasopressors dan beberapa obat oxytocic dapat mengakibatkan

hipertensi persisten berat.

· Pemberian fenitoin untuk pasien yang menerima dopamin HCl telah dilaporkan

menyebabkan hipotensi dan bradikardi. Disarankan bahwa pada pasien yang menerima

dopamin HCl diberikan teapi alternatif untuk fenitoin jika terapi antikonvulsan diperlukan.

Pada kehamilan efek teratogenik dikatagorikan golongan C. Penelitian terhadap hewan

telah mengungkapkan tidak ada bukti efek teratogenik akibat dopamin. Namun, dalam sebuah

studi, administrasi HCl dopamin pada tikus hamil mengakibatkan penurunan tingkat

kelangsungan hidup yang baru lahir dan potensi untuk pembentukan katarak pada pasien yang

selamat. Tidak ada studi yang memadai pada wanita hamil dan tidak diketahui apakah dopamin

melintasi sawar plasenta. Karena studi reproduksi hewan tidak selalu merespon sama dengan

manusia, obat ini harus digunakan selama kehamilan hanya jika menurut penilaian dokter,

manfaat potensi lebih mnguntungkan dibandingkan resiko pada janin.

Dalam kebidanan, jika obat vasopresor digunakan untuk memperbaiki hipotensi atau

ditambahkan ke larutan anestetik lokal, beberapa obat oxytocic dapat menyebabkan hipertensi

persisten berat dan bahkan dapat menyebabkan pecahnya pembuluh darah otak yang terjadi

selama periode postpartum.

Perawatan Ibu - Tidak diketahui apakah obat ini diekskresikan dalam air susu ibu. Karena

banyak obat diekskresikan dalam air susuibu, haruslah berhati-hati ketika dopamin HCl

diberikan kepada wanita menyusui.

Penggunaan terhadap pediatric - Keamanan dan efektivitas pada anak-anak belum

ditetapkan. Dopamin HCl telah digunakan dalam jumlah terbatas pasien anak-anak, tetapi

penggunaan tersebut telah memadai untuk sepenuhnya menentukan dosis yang tepat

8

Efek Samping yang merugikan berikut ini telah diamati, tapi tidak ada data yang cukup

untuk mendukung prediksi frekuensi:

· Sistem Kardiovaskuler: aritmia ventrikel (pada dosis sangat tinggi), mengalahkan denyut

ektopik, takikardia, nyeri angina, palpitasi, kelainan konduksi jantung, kompleks QRS

melebar, bradikardia, hipotensi, hipertensi dan vasokonstriksi.

· Sistem Pernapasan: dyspnea. Sistem gastrointestinal: mual dan muntah.

· Sistem metabolik / nutrisi: azotemia.

· Central Nervous System: Sakit kepala dan kecemasan.

· Sistem dermatologi: Piloerection.

· Lain-lain:gangren dari ekstremitas telah terjadi ketika dosis tinggi diberikan untuk jangka

waktu lama atau pada pasien dengan penyakit vaskular oklusif menerima dosis rendah

dopamin HCl.

2.1.6 Overdosis

Dalam kasus overdosis yang ditunjukkan peningkatan tekanan darah yang berlebihan

segera mengurangi dosis infus, atau menghentikan sementara pemberian obat sampai kondisi

pasien stabil. Karena dopamin, memilki durasi yang cukup pendek, tidak ada langkah perbaikan

tambahan yang diperlukan. Jika terjadi kegagalan untuk menstabilkan pasien, penggunaan alpha

short-acting adrenergic blocking agent, phentolamine dapat dipertimbangkan.

Pada penggunaan Dopamin jangan menambahkan natrium bikarbonat atau zat basa

lainnya, karena dopamin tidak aktif dalam larutan basa. Dopamin Hidroklorida dan 5% Dextrose

Injection, hanya diberikan intravena melalui IV melalui kateter atau infus.

Terkonsentrasi kurang dari 800 mcg / mL larutan mungkin lebih baik digunakan saat

jumlah cairan tidak menjadi masalah. Pada dosis 1600 mcg / mL atau 3200 mcg / mL solusi lebih

baik pada pasien dengan retensi cairan atau ketika kecepatan infus lebih lambat yang diinginkan.

Pada pemberian dopamin (atau obat kuat) dengan infus intravena kontinu, disarankan

untuk menggunakan kontrol volume IV yang presisi.

Produk obat parenteral harus diperiksa secara visual untuk partikel dan warna sebelum

penggunaan. Jangan gunakan jika injeksi yang digunakan telah terjadi perubahan warna yang

lebih gelap dari sedikit berubah warna kuning atau perubahan lain.

9

2.2 Reseptor Dopamin pada Pengendalian Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron3

2.2.1 Pengaruh dopamin terhadap sekresi renin

Peran fisiologis mekanisme dopaminergik secara langsung dalam pengaturan sekresi

renin masih dalam kontroversi. Mekanisme kerja DA dalam sistem kardiovaskular masih sulit

diinterpretasikan. Pengaruh DA pada tekanan darah, curah jantung, dan distribusi aliran darah

regional secara tidak langsung mempengaruhi sekresi renin.

Pada percobaan yang dilakukan pada seekor anjing yang dalam keadaan sadar dibius

dengan infuse intrarenal sekresi renin DA, memberikan efek peningkatan vasodilatasi ginjal, dan

tidak mempengaruhi aktivitas renin plasma (PRA). Sedangkan pada manusia, tidak ada efek

yang konsisten dengan infus intravena DA pada sekresi renin. Pengamatan ini menunjukkan

bahwa infus dosis rendah DA menyebabkan gludopa PRA menurun, sedangkan jika pada orang

yang sehat dosis DA PRA ditingkatkan penggunaan bromocriptine baik diberikan pada orang

sehat untuk menjaga keseimbangan natrium atau pemberian dihydroergotoxine pada penderita

hipertensi dengan asupan natrium yang cukup sehingga tidak merubah PRA. Di samping itu,

menunjukkan bahwa D1 agonis dapat merangsang sekresi renin dari korteks ginjal dan reseptor

D1 sebagai mediasi terhadap renin yang mengandung vesikel di aparat juxtaglomerular. Dengan

demikian, pengaruh besar dari DA pada sekresi renin adalah stimulasi dan dimediasi oleh

reseptor D1.

2.2.2 Dopaminergik terhadap mekanisme pengendalian produksi aldosteron

Penggunaan metoclopramide antagonis D2 pada tikus dan manusia terbukti meningkatkan

kadar plasma aldosteron tanpa merubah salah satu stimulator yang diketahui dari pelepasan

hormon, efek yang diblokir oleh infus intravena DA. Pengunaan DA agonis seperti

bromocriptine tidak mengubah kadar plasma basal aldosteron. produksi aldosteron dapat

menghambat tonik di bawah maksimum dopaminergik.

Hipotesis ini menunjukan bahwa keseimbangan natrium penting dengan penggunaan DA

eksogen pada sekresi aldosteron. Selama deplesi natrium, ekskresi DA menurun, aldosteron

meningkat, dan respon aldosteron plasma untuk angiotensin II juga meningkat. Hal ini

10

menunjukkan bahwa peningkatan kadar aldosteron plasma ini disebabkan oleh infus angiotensin

II . Agonis DA dan D2 menjaga keseimbangan metabolik dengan pemberian asupan natrium

yang rendah. Demikian pula, dengan dihydroergotoxine agonist D2 sangat mengurangi kadar

aldosteron plasma pada pasien hipertensi yang disimpan pada diet rendah natrium. Pengaruh DA

pada sekresi aldosteron telah dibuktikan pada reseptor D2 yang terletak pada sel glomerulosa

adrenal.

2.2.3 Reseptor dopamin dalam korteks adrenal

Dalam studi vitro, menunjukkan bahwa Karakterisasi farmakologi memungkinkan untuk

mengklasifikasikan reseptor DA di korteks adrenal sebagai D1 dan D2. analisis Autoradiographic

dari [3H] spiperone mengungkapkan bahwa sebagian besar reseptor D2 adrenocortical

terkonsentrasi di zona glomerulosa dan, pada tingkat yang lebih rendah, dalam reticularis zona.

Dengan Pola yang sama reseptor D2 telah ditemukan di korteks adrenal manusia. Tidak ada

informasi yang didapat sampai akhirnya ditemukan reseptor D2 dan D1 di korteks adrenal.

Analisis jalur transduksi diaktifkan oleh reseptor DA dalam sel glomerulos,dalam hal ini

menunjukkan bahwa reseptor D1 berhubungan dengan stimulasi AC. Reseptor D2 telah terbukti

dapat menghambat pembentukan cAMP dan saluran kalsium T-jenis pada jaringan.

Dalam studi vitro sel yang terisolasi di glomerulosa adrenal menunjukkan bahwa aktivasi

reseptor D2 mengakibatkan terjadinya hambatan yang luar biasa dari angiotensin II- sekresi

aldosteron tidak merubah system pelepasan hormon dalam kondisi basal atau setelah adanya

stimulasi oleh hormon adrenokortikotropik. Konsisten ini, telah menunjukkan bahwa aktivasi

reseptor D2 dapat menghambat pembentukan cAMP dan masuknya Ca2 + yang disebabkan oleh

angiotensin II.

Dengan demikian data ini menunjukkan bahwa efek dari DA pada sekresi aldosteron

yang dimediasi oleh reseptor D2 di sel glomerulosa adrenal menunjukkan adanya interaksi,

selektif fungsional antara DA dan angiotensin II dalam regulasi produksi aldosteron.

Salah satu isu yang masih mengkhawatirkan tentang asal DA dalam sistem ini. Secara

khusus, apakah D2 reseptor dalam sel-sel glomerulosa adalah merupakan target DA yang beredar

atau apakah persarafan dopaminergik ada di korteks adrenal, sampai saat ini masih dalam

11

pengamatan. Tidak ada bukti adanya terminal dopaminergik di korteks adrenal telah dilaporkan

sejauh ini. Namun, telah terbukti bahwa varicosities noradrenergik berada di sekitar glomerulosa

zona mampu mengakumulasi DA dari peredaran dan untuk melepaskannya diperlukan aktivitas

saraf untuk mengubahnya menjadi norepinefrin, sehingga memberikan kemungkinan hambatan

sirkulasi dan aktivitas glomerulosa sel.

2.2.4 Reseptor Dopamin Mengontrol Release katekolamin

DA-mengandung sel-sel di ganglia simpatis, yaitu (SIF) sel, yang telah dikenal sejak

lama. Dalam penelitian in vivo menunjukkan adanya reseptor D2 di ujung saraf simpatik yang

menghambat pelepasan norepinefrin. penelitian selanjutnya mengidentifikasi reseptor D2 dan

mRNA reseptor D2 di medula adrenal dan chromaffin sel isolasi. Dalam studi ini melaporkan

terjadinya aktivasi reseptor D2 adrenomedullary oleh quinpirole dan terjadinya penghambatan

pelepasan epinefrin yang telah diinduksi oleh stimulasi saraf splanknikus, sementara blokade dari

reseptor oleh domperidone potentiated merespon adrenal untuk menstimulasi saraf. Demikian

pula, stimulasi reseptor D2 mengurangi epinephrine dan norepinephrine di kelenjar adrenal. Efek

ini telah diusulkan untuk menjadi dimediasi melalui penghambatan secara perlahan serta

menonaktifkan saluran kalsium oleh reseptor D2.

Data dari sebuah hasil penelitian yang menunjukkan bahwa blokade reseptor D2 dengan

domperidone menginduksi norepinefrin lebih besar dan melepaskan epinefrin dan glucagon pada

latihan fisik. Demikian pula, aktivasi reseptor D2 dengan bromocriptine menghasilkan penurunan

yang signifikan pada norepinefrin plasma baik pada posisi terlentang ataupun posisi tegak lurus.

Studi dengan ligan radiolabeled tidak mengungkapkan adanya reseptor D1 dalam medula

adrenal. Namun, pengembangan ligan untuk reseptor DA fluoresen memungkinkan untuk

membuktikan adanya keberadaan D1 reseptor dalam sel chromaffin adrenalin dengan

menggunakan mikroskop fluoresensi.

Stimulasi reseptor mengaktifkan fasilitasi 27-PS saluran kalsium dihydropyridine-sensitif

dalam predepolarizations atau dengan kegiatan yang berulang-ulang. Fasilitas saluran kalsium

yang tidak distimulasi oleh sel chromaffin namun biasanya diaktifkan oleh predepolarizations

12

atau oleh depolarizations secara berulang, seperti aktivitas syaraf meningkat di splanknikus.

Aktivasi ini mengakibatkan terjadinya peningkatan dua kali lipat dalam kalsium. saat ini peran

fisiologis menunjukkan bahwa saluran kalsium dapat merangsang sekresi katekolamin secara

cepat dalam merespon bahaya atau stres. Perekrutan saluran ini melalui stimulasi reseptor D1

dengan demikian dapat menjadi dasar mekanisme loop positif-umpan balik untuk sekresi

katekolamin yang dimediasi oleh DA.

Sebagai kesimpulan, DA tampaknya memiliki efek ganda pada pelepasan katekolamin,

merupakan suatu kegiatan tonik penghambat yang dimediasi oleh reseptor D2 di ujung-ujung

saraf simpatik dan pada sel chromaffin, dan stimulasi tindakan dimediasi oleh D1 reseptor pada

sel-sel chromaffin yang dapat diaktifkan melalui respon situasi stress.

2.2.5 Reseptor Dopamin di Ginjal

Dopamin telah digunakan sebagai reseptor dopaminergik dalam pembuluh ginjal dan

parenkim ginjal untuk menghasilkan perubahan fungsi ginjal. Meskipun kalsium dan fosfat di

ekskresi oleh DA juga telah dijelaskan, sebagian besar penelitian baru-baru ini telah difokuskan

pada pengaturan homeostasis natrium, dan efek dari dopaminergik ginjal dalam penanganan

terhadap natrium telah ditemukan dalam kondisi kelebihan natrium. penggunaan DA

Intravascular menyebabkan peningkatan aliran darah ginjal dan ekskresi natrium, dan air. Pada

dosis rendah, tidak mempengaruhi hemodinamik sistemik, DA mengakibatkan vasodilatasi

ginjal, diuresis, dan natriuresis, dan efek ini telah menyebabkan penggunaan secara klinis dengan

dosis rendah DA infus dalam kondisi patologis tertentu.

Asupan garam yang tinggi atau ekspansi volume normal dengan saline menyebabkan

peningkatan ekskresi urin DA dengan natriuresis bersamaan dan diuresis yang dapat dihambat

dengan pemberian antagonis dopaminergik.

DA terbentuk dalam saraf ginjal dan sel-sel epitel nefron diginjal. ujung saraf

dopaminergik telah terdeteksi di vaskuler / aparat juxtaglomerular dari glomeruli kortikal ginjal,

dan masuknya saraf menjadi penting bagi respon hemodinamik ginjal untuk ekspansi volume

dengan saline. Dopamin yang terbentuk di dalam epitel tubular ginjal juga bertindak sebagai

parakrin intrarenal atau hormon autokrin untuk mengatur reabsorpsi ion natrium dalam nefron.

Lebih lanjut, agonis dopaminergik D1 merangsang sekresi renin, dan interaksi dari transduksi

13

sinyal dopaminergik dengan sinyal oleh hormon ginjal lainnya seperti angiotensin II, peptida

natriuretik atrial, dan hormon antidiuretik .

Beberapa pasien dengan penyakit hipertensi pada keadaan dopaminergik memberikan

sinyal yaitu melalui reseptor dopaminergik DA pada ginjal. Ada kemungkinan bahwa

karakterisasi molekuler dari subtipe reseptor DA dan mekanisme transduksi sinyal dopaminergik

dalam ginjal mengarah pada identifikasi target potensial untuk agen antihipertensi yang baru.

A. Farmakologi dan sinyal transduksi dari reseptor dopamin ginjal

a) Reseptor D1- mengikat membran yang dibuat dari homogenat ginjal korteks, tubulus ginjal

proksimal, ginjal yang diturunkan dari jalur sel, dan hal ini menunjukkan bahwa farmakologi

reseptor DA ginjal sangat mirip dengan reseptor DA pusat. konstanta Disosiasi untuk ligan

D1-selektif lebih tinggi dalam homogenat jaringan ginjal dari pada membran dari otak.

Namun, konstanta disosiasi yang mengikat ligan D1-selektif ke ginjal terhadap reseptor sel D1

lebih tinggi jika reseptor endogen dalam membran sel OK daripada ketika reseptor yang

transfected ke dalam sel COS. Hal ini menunjukkan bahwa beberapa faktor independen dari

urutan utama protein mungkin bertanggung jawab atas afinitas yang lebih rendah dari obat-

obatan untuk reseptor ginjal.

Siklase adenilat dirangsang oleh DA atau agonis dopaminergik dalam ginjal dengan

urutan potensi agonis yang menyerupai AC DA-dirangsang di membran striatal, walaupun

keberhasilan semua agonis dikurangi dua-lima kali lipat pada membran ginjal dibandingkan

dengan persiapan otak. Dan agonis Dopamin D1-spesifik juga merangsang hidrolisis PI di

tubulus proksimal oleh mekanisme cAMP-independen. Kedua reseptor D1 ditemukan untuk

meningkatkan kalsium intraseluler dalam HEK 293 sel dengan mekanisme cAMP-dependent.

b) D2 sebagai reseptor diidentifikasikan sebagai Radioligand afinitas tinggi dan -afinitas

rendah pengikatan haloperidol dalam homogenat korteks ginjal dan afinitas tinggi spiroperidol

di sel tubulus proksimal. afinitas tinggi ini menunjukkan identitas farmakologis yang sangat

mirip dengan reseptor D2 pusat. Radioligand autoradiografi ginjal dengan [3H] spiperone telah

digunakan untuk menandai reseptor D2-seperti yang telah disebutkan sebagai D2K. Identitas

farmakologi reseptor ini muncul di ginjal, namun ada keterbatasan data untuk perbandingan

D3 dan D4 reseptor.

14

Dopamin menghambat AC di glomeruli yang terisolasi dan di kortikal ginjal. Dalam

meduler pengumpulan sel-sel duktus, reseptor D2K diduga telah dihubungkan dengan

produksi prostaglandin (PG) E2 oleh A2 fosfolipase dan mobilisasi kalsium intraseluler

melalui protein G PTX-sensitif.

B. Situs dopaminergik tindakan dalam ginjal

a) glomerulus. Pada vaskuler dari glomerulus, DA telah ditunjukkan untuk relaksasi dosis-

tergantung dari kedua arteriola eferen dan aferen glomerulus yang menyerupai D1

fenoldopam agonis atau SKF-87516 dan diblokir oleh antagonis D1. DA dilepaskan dari ujung

saraf intrarenal yang berperan dalam peningkatan tingkat filtrasi glomerular yang merupakan

bagian dari respon dopaminergik untuk ekspansi volume dengan garam atau peningkatan

asupan garam. Meskipun pentingnya neurotransmisi dopaminergik masih menjadi

kontroversial, DA telah ditunjuk untuk mengatur pelepasan norepinefrin melalui reseptor D2

yang terletak di ujung saraf.

Reseptor dopamin dalam vaskular yang berdekatan dengan glomeruli ginjal, atau

reseptor D1- di sel mesangial, sebagian bertanggung jawab atas DA-induced terhadap

perubahan tingkat filtrasi glomerulus reseptor.

D1- yang telah diidentifikasi dalam aparat juxtaglomerular oleh fenoldopam untuk

merangsang sekresi renin dari ginjal ke jaringan kortikal. Elektron mikroskopis

immunocytochemical baru-baru ini menunjukkan adanya D1 reseptor pada renin yang

mengandung granul dalam aparat juxtaglomerular.

glomerulus yang terisolasi menunjukkan adanya penghambatan lemah adenilat

adenylyl pada konsentrasi tinggi DA, yang mengindikasikan adanya reseptor D2- walaupun

autoradiografi yang menggunakan radioligand D2-selektif [3H] spiroperidol gagal mendeteksi

glomeruli. Imunohistokimia juga gagal mendeteksi reseptor D1 dalam glomerulus. Di samping

itu mesangial glomerulus mengekspresikan reseptor D1 dengan baik .

b) tubulus proksimal. Tubulus proksimal adalah tempat reabsorpsi dua pertiga air dan natrium

dalam filtrat glomerular serta produk metabolik yang penting (misalnya, asam amino dan

15

glukosa). Membran dari tubulus proksimal yang terisolasi mengandung kedua reseptor D1 dan

D2. tubulus proksimal berperan penting dalam respon natriuretik dan diuretik untuk DA ginjal.

Tubulus proksimal juga merupakan situs utama dari sintesis DA dalam ginjal, karena

konsentrasi tinggi dekarboksilase asam l-amino aromatik dibagian apikal dari epitel tubular.

Sebagian besar DA kemih berasal dari l-dopa dekarboksilasi di epitel. sintesis DA intrarenal

masih belum dipahami dengan baik, namun konsentrasi natrium plasma digunakan untuk

meningkatkan konsentrasi efektif DA. pengambilan l-dopa sodium bergantung pada

konsentrasi natrium yang lebih tinggi sehingga menghasilkan tingkat substrat yang lebih

tinggi. Selain itu, peningkatan konsentrasi natrium menghambat oksidasi / inaktivasi DA oleh

monoamine oksidase dalam jaringan irisan. peningkatan konsentrasi natrium dalam tubulus

ginjal tidak cukup untuk memicu respon dopaminergik yang terkait dengan peningkatan

konsumsi garam makanan atau ekspansi volume dengan salin isotonik.

Tubular DA berfungsi untuk menghambat reabsorpsi natrium di dalam tubulus

proksimal dan di distal sepanjang nefron. Dopamin menghambat apikal Na + / H + antiporter

dalam sel-sel tubulus proksimal melalui aktivasi reseptor D1- oleh cAMP-dependent dan

cAMP-independen mekanisme. Protein bertanggung jawab atas sebagian besar penyerapan

natrium dari filtrat glomerulus. Selain itu, reuptake natrium tergantung pada pemeliharaan

konsentrasi natrium yang melintasi membran selular yang dihasilkan oleh aksi Na +-K-

ATPase + yang terletak di basolateral membran sel epitel. Dopamin telah ditemukan untuk

menghambat aksi dari Na +-K +-ATPase dengan mekanisme yang memerlukan aktivasi dari

kedua reseptor D1 dan D2 seperti. agonis selektif, sedangkan kombinasi agonis D1 dan D2

menyerupai efek dari DA, ini menunjukkan adanya sinergisme D1/D2 pada tingkat ini.

Mekanisme DA bekerja untuk menghambat Na +-K +-ATPase yang masih belum

dipahami dengan baik. Dalam tubulus proksimal yang terisolasi, penghambatan DA Na +-K

+-ATPase ditunjukkan pada aktivasi BIS .Dalam penelitian in vitro menunjukkan bahwa

fosforilasi subunit katalitik Na +-K +-ATPase dengan baik PKA atau PKC sudah cukup untuk

menghambat aktivitas pompa. Namun, dalam tubulus proksimal, PKA tampaknya tidak

bertanggung jawab atas penghambatan +-ATPase Na +-K. Selanjutnya, mekanisme langsung

dari interaksi langsung Na +-K +-ATPase dengan PKC mengarah pada penghambatan pompa

untuk kebutuhan kedua aktivasi reseptor D1 dan D2 .Penghambatan Na +-K +-ATPase oleh

16

DA telah terbukti peka terhadap mepacrine, penghambat A2 fosfolipase. Meskipun penelitian

lebih lanjut diperlukan, fakta bahwa aktivasi D1 dan D2 subtipe DA reseptor coexpressed

dalam sel CHO mengarah ke pelepasan AA dan bukti lebih lanjut untuk peran jalur

arachidonate dalam penghambatan dopaminergik Na +-K +-ATPase .

Dopamin dalam tubulus proksimal menghambat natrium dan transpot fosfat. Efek ini

juga ditunjukkan dalam sel OK dan sel epitel tubulus proksimal. Hasil ini menunjukkan

bahwa aktivasi subtipe ini cukup untuk menghambat transportasi fosfat.

c) segmen tubulus distal. reabsorpsi natrium dengan infus DA telah menunjukkan bahwa DA-

induced natriuresis ini disebabkan adanya peningkatan natrium dari tubulus proksimal, yang

tidak cukup dikompensasi oleh segmen nefron distal. Karena nefron distal, pada umumnya,

secara teoritis mampu mengkompensasi kenaikan natrium, kompensasi ini mungkin timbul

dari aksi DA di sepanjang nefron distal. DA telah terdeteksi di semua segmen nefron kortikal

dan di luar meduler dengan kepadatan tertinggi berada di tubulus proksimal. Keberadaan

reseptor D1-di meduler lengkung Henle telah diperkuat dengan adanya DA-sensitive Na +-K

+-ATPase, ekspresi DA-dan phosphoprotein cAMP- diatur oleh (DARPP-32). Di luar medula

ginjal, reseptor D1 didukung oleh adanya AC DA-sensitif. reseptor D1-di ascending

menghambat Na +-K +-ATPase oleh mekanisme cAMP-dependent yang muncul dan

melibatkan DARPP-32, dengan demikian hal ini berbeda dengan mekanisme inhibisi di

tubulus proksimal. Selain itu, D1 stimulasi reseptor mengikat AC di dalam saluran kortikal

(CCD). Dalam CCD, DA-merangsang peningkatan cAMP intraseluler dan menghambat Na +-

K +-ATPase mekanisme ini melibatkan A2 fosfolipase. Blokade dopaminergik akibat

vasopressin terjadi di nefron distal.

Mekanisme efek ini tidak jelas, namun tidak ada penghambatan AC vasopressin pada

CCD microdissected setelah pengobatan dengan fenoldopam. Antagonisme dari vasopressin

melibatkan reseptor D2.

Duktus mengumpulkan intramedulla untuk reseptor D2K . Peran khusus dari reseptor

dalam pengendalian dopaminergik fungsi ginjal masih belum jelas, meskipun PGE2

merupakan penghambat transportasi natrium dan Na +-K ATPase +, dan melepaskan DA-

sensitif PGE2 telah terbukti meningkat selama loading garam.

17

C. Identifikasi subtipe reseptor dopamin dalam kloning ginjal

a) D1 reseptor. MRNA untuk kedua reseptor D1 dan D5 telah terdeteksi oleh proteksi

ribonuklease dalam ginjal. D1 juga telah terdeteksi oleh PCR dan hibridisasi in situ dalam

ginjal. Subtipe D1 endogen dinyatakan dalam kedua sel OK dan baris sel LLC-PK1.

Imunohistokimia dengan antibodi D1-spesifik reseptor lokal ini berada dalam arteri ginjal,

pembuluh darah intrarenal, aparat juxtaglomerular, tubulus proksimal, dan CCD.

immunoreactivity D1 diamati dalam glomeruli. Dalam epitel tubulus proksimal,

immunoreactivity D1 diamati di kedua membran basolateral dan apikal.

b) D2 reseptor. Ekspresi mRNA dari semua kloning gen reseptor D2- telah terdeteksi di ginjal

dengan PCR, termasuk D2L di tikus, D3 di tikus, dan D4 di ginjal manusia. Autoradiografi

dengan [3H] spiroperidol menunjukkan D2 dalam tubulus kortikal dari kedua segmen nefron

proksimal dan distal, tubulus mengumpulkan meduler, dan arteri intrarenal. Namun, tidak ada

informasi lebih lanjut saat ini tersedia mengenai lokalisasi intrarenal dan fungsi putatif dari

subtipe reseptor.

c) subtipe reseptor uncloned. Beberapa argumen telah diusulkan untuk adanya tambahan

reseptor DA uncloned di ginjal. Salah satunya adalah bahwa pertanyaan apakah reseptor D1-

seperti kloning dapat pasangan untuk hidrolisa PI tetapi tidak terjawab. ginjal reseptor D1-

telah terbukti dikaitkan dengan PI. D1- reseptor ditambah PI di striatum, masih menjadi

kontroversial. Argumen lain adalah bahwa rendahnya tingkat mRNA reseptor D1- yang

terdeteksi di ginjal relatif tinggi D1 dalam jaringan ginjal.

Akhirnya, beberapa percobaan telah menunjukkan kurva mengikat biphasic dengan ligan D1-

selektif (terutama dengan SCH-23390) dalam selaput kortikal ginjal atau sel ginjal. situs

afinitas yang lebih rendah berpotensi, merupakan suatu subtipe yang tak dikenal. Situs

afinitas yang lebih rendah telah dibuktikan, namun untuk kekurangan stereoselektivitas

kemungkinan besar mengikat situs nonreceptor. Sehubungan dengan subtipe baru yang

potensial seperti D2, dapat dibuat situs D2K. pengikatan dalam saluran pengumpulan meduler

farmakologi berbeda dari reseptor D2 kloning. Namun, data yang tersedia tidak mencukupi

untuk memungkinkan perbandingan yang memuaskan dari situs D2K dengan sifat farmakologi

dari kloning D3 dan D4 subtipe reseptor DA. Karena pemahaman saat ini lokalisasi dan fungsi

18

dari reseptor subtipe kloning DA dalam ginjal tetap fragmentaris, keberadaan subtipe reseptor

dalam jaringan ginjal tetap sangat spekulatif.

2.3 Stimulasi langsung dan tidak langsung beta adrenoceptors jantung oleh dopamin4

Alasan penting digunakannya terapi akut dopamin adalah sebagai inotropik positif, yang

dimediasi oleh b-adrenoceptors (Tsai et al, 1967;. Goldberg, 1972; Mugelli et al, 1977.). Dengan

menggunakan kronotropik sebagai indikator stimulasi b-adrenoreseptor, dibandingkan hubungan

antara stimulasi b-adrenoreseptor dopamin dengan konsentrasi noreadrenalin (NA) didalam

organ jantung. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa efek chronotropic positif dopamin

berkorelasi erat dengan pelepasan NA. Selain itu hambatan pada pelepasan NA oleh penurunan

benzazepine ini mengakibatkan penurunan yang berhubungan dengan penurunan efek

chronotropic. Mekanisme perangsangan langsung dan tidak langsung dapat dipisahkan pada

kondisi dimana pelepasan NA diabaikan. Bahwa SKF38393 di 10 µM hampir sepenuhnya

menghilangkan respon NA terhadap dopamin dengan dosis 1 dan 3 µM. Meskipun dengan

dopamin 3µM menghasilkan efek kronotropik yang submaksimal tanpa adanya SKF38393,

konsentrasi dopamin ini meningkatkan frekuensi jantung (HR) hanya 8,0±1,5% dibandingkan

SKF38393. Klem percobaan yang bertegangan juga menunjukkan bahwa dopamin merupakan

agonis beta lemah parsial dengan kadar EC50 tinggi. Dopamin potentiated ICA,L dengan batas

konsestrasi 3 µM, menunjukkan efek yang sama dengan dopamin pada preparasi Langendorff.

Pengaturan ulang dosis bergantung ICA,L yang distimulasi oleh dopamin baru-baru ini ditemukan

di sel jantung tikus Zhao et al. (1977).

Dalam percobaan awal, tidak ditemukan peningkatan ICA,L dalam merespon dopamin pada

dosis 1 µM dan 10 µM dalam sel ventrikel tikus (Habuchi et al, 1995.). Bersamaan dengan

stimulasi alfa1-adrenoreseptor oleh dopamin dapat memberikan efek masking pada

perangsangan dopamin terhadap beta-adrenoreseptor (Boutjdir et al, 1992.), dan penyatuan yang

lemah antara beta adrenoceptors dengan mekanisme panyampaian kedua yang diduga berasal

dari agonis parsial dopamin.

Segala penemuan tersebut mengindikasikan bahwa stimulasi beta-adrenoreseptor yang

diinduksi dopamin sebagian besar dimediasi oleh NA dilepaskan oleh terminal saraf. Konsentrasi

19

plasma dopamin bebas adalah 0,1±1µM ketika disuntikkan dengan tujuan terapi (Jarnberg Jae et

al, 1981.). Dengan demikian, dopamin yang menginduksi stimulasi beta-adrenoreseptor selama

pemakaian terapi yang tampaknya dimediasi terutama oleh mekanisme tidak langsung yang

melibatkan saraf simpatik terminal. Penggunaan simpatomimetik tidak langsung secara berulang

atau dalam waktu yang lama dapat menyebabkan tachyphylaxis. Meskipun dopamin

menghasilkan agonis indirect yang poten, efek dopamin yang berkelanjutan selama penggunaan

dalam waktu yang lama, atau dopamin membalikan tachyphylaxis yang diinduksi tyramine.

Butuh waktu 20 ± 30 menit dopamin 3 µM untuk membalikkan tachyphylaxis diinduksi

tyramine. Dalam hati tikus, radiolabelled dopamin ditemukan diubah menjadi NA dengan waktu

yang sama (Hellmann et al.1971). Sejak dopamin-b-hidroksilase dilokalisasi di vesikula,

potensiasi berdasar waktu tidak dapat diamati ketika NA telah ditutupi oleh reserpin. Dengan

demikian, sintesis NA de novo oleh dopamin dalam vesikel berkontribusi kelangsungan stimulasi

indirect pada adrenoreseptor oleh dopamin.

Dalam studi eksperimental sebelumnya, efek langsung dari dopamin pada fungsi miokard

yang diterapi dengan reserpin (Tsai et al, 1967, Mugelli et al, 1977). Namun dari penelitian

terbaru menunjukkan bahwa pengobatan awal dengan reserpin (3 mg/kg dua kali tiap 24 jam)

tidak perlu menghilangkan pelepasan NA yang diinduksi dopamin. Studi mengenai respon

chronotropic dan inotropic yang poten pada jantung dengan pengobatan reserpin oleh dopamin

dalam studi tersebut sebagian telah tidak berlaku lagi, untuk melepaskan sisa NA dari vesikel

atau dari sitosol. Di sisi lain, Brodde et al. (1980) menunjukkan peran utama dari mekanisme

indirect pada stimulasi beta-adrenoreseptor yang diinduksi oleh dopamine pada kelinci, dengan

menunjukkan bahwa pengobatan dengan reserpin atau kokain jelas menghambat induksi

dopamin terhadap peningkatan konsentrasi siklik AMP intraselular pada otot-otot jantung

manusia, Port dkk. (1990) menemukan bahwa efek inotropic maksimal dopamin pada jantung

(sebelumnya transplantasi) satu dari tiga yang ditemukan pada jantung normal. Penemuan ini

mendukung kesimpulan bahwa stimulasi alfa1-adrenoreseptor oleh dopamin atau NA, yang

dimana mengubah efek inotropic atau konsentrasi siklik AMP intraselular(Brodde et al, 1980).

Ozono et al. (1996) menunjukkan D1-reseptor postjunctional pada sarcolemma miokard

tikus, stimulasi yang dilakukan menghaliskan respon yang kecil namun terjadi peningkatan

konsentrasi AMP siklik. Chronotropic yang diinduksi dopamin atau potensiasi dari ICA,L

20

dihilangkan oleh bisoprolol. Dihydrexidine dan kloro-APB gagal untuk meningkatkan denyut

jantung atau ICA,L. Beberapa studi eksperimental sebelumnya juga menunjukkan tidak ada peran

yang signifikan dalam pengaturan reseptor D1 dalam efek inotropik dopamin pada otot jantung

yang terisolasi (Motomura et al, 1978, Martinez-Mir et al, 1987). Van Woerkens et al. (1991)

menemukan bahwa induksi menggunakan dopamin meningkatkan denyut jantung dan laju

kenaikan tekanan ventrikel kiri dihapuskan oleh blokade alfa dan beta adrenoreseptor in-situ.

Karena itu tampaknya bahwa pengaturan aktivasi D1-dimediasi adenilat siklase diabaikan

dijantung.

2.4 Aplikasi Dopamine pada Jantung dan Ginjal1

Dopamine adrenergic (DA) yang menyebabkan vasodilatasi dapat dilihat dari vaskular

lain, tetapi pada keadaan ini tidak menimbulkan respon yang menonjol, mungkin karena

rendahnya kepadatan reseptor dopamin. Struktur molekuler diperlukan untuk aktivasi DA

reseptor. Saat ini, semua senyawa aktif memiliki dua kelompok hidroksil dalam posisi analog ke

3 - dan 4 - pada cincin benzene dari molekul dopamine dan terdapat jarak antara hidroksil

kelompok dan gugus amino yang terbatas.

Reseptor DA2 terletak di postganglionik saraf simpatik dan ganglia otonom, pada saat

reseptor diaktifkan, pelepasan norepinefrin pada ujung saraf simpatik dihambat. DA2 reseptor

juga terletak di pusat emetik di daerah postrema dan lobus anterior pituitari kelenjar. Aktivasi

hasil reseptor di emesis dan masing-masing pelepasan prolaktin dihambat.

Persyaratan struktural untuk agonis DA2 jauh lebih sedikit terbatas dari pada orang-orang

dengan struktural agonis DA. Memang, struktur agonis DA2 begitu bervariasi sehingga sulit

untuk menentukan persyaratan molekuler untuk aktivitas.

Domperidone, derivatif butyrophenone yang berkaitan dengan haloperidol, adalah contoh

dari DA2 antagonis selektif. Ketersediaan agonis dopamine dan antagonis selektif telah

membantu dalam menentukan klasifikasi subtipe dopamine. Pada dasarnya cardiorespon

vaskular sama dengan yang diidentifikasi pada reseptor di otak dan jaringan endokrin oleh

biokimia teknik. Dalam satu metode biokimia, reseptor dopamin dibagi sesuai dengan efek

21

agonis pada enzim, siklase adenilat. Aktivasi D, reseptor menghasilkan stimulasi adenilat siklase;

hasil aktivasi reseptor D2 di hambat dari adenilat siklase sehingga tidak berpengaruh terhadap

enzim tersebut. Dalam metode biokimia kedua, dopamin reseptor dibagi sesuai dengan pola

Perpindahan ligan radioaktif oleh dopamine agonis atau antagonists. Tes ini mengikat

radioligand sehingga sangat controversial, akibatnya banyak inkonsistensi di subtipe reseptor

dopamin yang "Diidentifikasi" oleh assays.

Perbandingan DA1 dan DA2 diklasifikasikan dengan revisi D, dan klasifikasi D2

menunjukkan bahwa reseptor yang sama diidentifikasi oleh dua metode. Namun, beberapa

perbedaan yang signifikan pada seri potensi agonis dan antagonis tetap, dan studi lebih lanjut

diperlukan untuk menentukan alasan terhadap perbedaan-perbedaan ini.

2.4.1Farmakologis tindakan dopamin.

Pengaktifan adrenoceptors dan reseptor dopamin oleh dopamin adalah dasar untuk

beragam klinis applikasi. Respon tiap individu bervariasi terhadap pemberian infus dopamine,

dimana infuse dopamine diperlukan untuk mengaktifkan reseptor yang berbeda. pasien harus

dimonitor secara hati-hati untuk mencapai profil hemodinamika yang diinginkan.

DA1 dan DA2, reseptor diaktifkan pada infus dosis terendah, hal ini mengakibatkan

terjadinya penurunan resistensi pembuluh darah perifer secara bertahap dalam aliran darah ginjal,

urin volume, dan ekskresi natrium. Infus yang diberikan dengan angka terendah (biasanya 0,5-2

µg / kg / menit) . Dopamin memulai diuresis pada pasien refrakter terhadap furosemide.

Laju infus meningkat (biasanya 2-10 µg/kg/min), b1-adrenoceptors diaktifkan dan curah

jantung mulai meningkat, biasanya disertai dengan sedikit perubahan denyut jantung. Hal ini

merupakan respon hemodinamik untuk pengobatan gagal jantung. Kemudian laju infus dapat

ditingkatkan secara bertahap sampai 10-20 µg/kg/menit yang mengakibatkan pelepasan

norepinefrin dari penyimpanannya dalam syaraf adrenergik sehingga timbul vasokonstriksi

pembuduh darah, yang umumnya digunakan pada infeksi yang luas. Aktivitas adrenoreseptor

yang berlebihan dapat mengakibatkan terjadinya takikardia atau ventrikel aritmia. Tinggi laju

infus dapat digunakan jika terjadi vasokonstriksi yang tidak diinginkan, dapat juga digunakan

dengan administrasi simultan dari vasodilatasi agent. Dengan penggunaan administrasi tersebut

secara bersamaan, harus dilakukan secara hati-hati untuk menghindari pengurangan berlebihan

22

terhadap tekanan darah. Efek dopamin yang menyebabkan vasodilatasi adalah

phenoxybenzamine yang juga digunakan dalam pengobatan hipertensi.

Pola hemodinamik yang berbeda dapat dicapai dengan penggunaan konjoin administrasi

dopamin dan Dobutamine. Hal ini merupakan kombinasi yang lebih besar, / kegiatan 3-

adrenoreseptor, efek yang mengutungkan dari pemberian dopamine adalah pemeliharaan

terhadap ginjal dan menghindari dari mediasi adrenoreseptor. Vasokonstriksi dapat terjadi

dengan pemberian dopamine dosis tinggi. Bioavailabilitas oral yang rendah dopamin mendorong

dilakukannya pengembangan dan penelitian terhadap lisan aktif pro-obat dengan aktivitas

dopamin.

Obat oral, yaitu levodopa dan ibopamine, telah diteliti dalam pengobatan gagal jantung.

Dopamin dihasilkan oleh aksi dekarboksilase aromatik asam amino dalam hati dan jaringan

lainnya. Penelitian pada pasien dengan penyakit Parkinson menunjukkan bahwa pemberian oral

levodopa dengan dosis 1 sampai 1,5 µg memberikan efek pada jantung dan efek natriuretik

kurang lebih sama dengan respon pemberian infus dopamine pada laju 2 sampai 4 µg/kg/min.

Atas dasar ini, levodopa belajar pada pasien dengan gagal jantung kongestif. Setelah

mengkonsumsi levodopa (1,5-2 µg) terjadi peningkatan signifikan dalam kerja jantung. Selain

itu, efek levodopa yang menguntungkan hemodinamik diberikan sebagai terapi jangka panjang 3

bulan atau lebih. Kurangnya toleransi terhadap levodopa sangat bertentangan dengan penemuan

studi sebelumny yang dilakukan dengan pirbuterol, yang tidak efektif setelah pemberian terapi

berkelanjutan.

Perbedaan ini dapat dilihat pada aktivitas agonis parsial pirbuterol dan aktivitas penuh

agonis dopamin. Down-regulasi 8,-adrenoceptors dengan terapi terus-menerus seharusnya dapat

mengurangi aktivitas agonis parsial untuk tingkat yang lebih besar daripada agonis penuh. Tidak

ada efek samping serius pada pemberian levodopa. Namun, levodopa dapat mengakibatkan mual

dan muntah kecuali dosis di tingkatkan secara bertahap. Dengan demikian, dosis di tingkatkan

dari 250 µg qid untuk 1,5-2,0 µg qid selama 5 sampai 7 hari periode. Selain itu 50 µg pyridoxine

diberikan sehari-hari, karena penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa vitamin ini

diperlukan untuk dekarboksilasi dari levodopa.

23

Selain levodopa di gunakan untuk gagal jantung kongestif, pro-drug juga telah digunakan

untuk membantu pasien dengan infus dopamine intravena jangka panjang. Ibopamine adalah

ester diisobutyric dopamin N-metil (Epinine). Ketika ibopamine diserap, maka selanjutnya

esterases dalam plasma melepaskan Nmethyl dopamin (epinine). Epinine menyerupai

farmakologi dopamin. Beberapa studi di Eropa dan Amerika Serikat telah menunjukkan bahwa

mengkonsumsi 100 sampai 300 µg ibopamine oral dapat memberikan efek hemodinamik yang

menguntungkan pada pasien dengan gagal jantung kongestif.

Ibopamine baru-baru ini telah disetujui digunakan secara klinis di Italia. Kemudian baru

dopamin agonis. Beberapa reseptor bertanggung jawab atas efek hemodinamik yang

menguntungkan dari dopamin, levodopa, dan ibopamine. Hasil penelitian menunjukkan bahwa

agonis dopamin , B,-adrenergik memberikan hasil yang bermanfaat pada pasien dengan gagal

jantung kongestif berat. Propylbutyl dopamin ( merupakan Suatu agonis reseptor DA1 dan DA2)

telah diberikan secara intravena untuk pasien dengan gagal jantung kongestif berat. Curah

jantung meningkat sementara tekanan kapiler paru dan sistemik vaskular resistensi secara

signifikan berkurang. Tidak ada perubahan pada denyut jantung, tekanan arteri menurun 20

mmHg saat infus di tingkatkan 20 µg / kg / menit. Vasodilasi disebabkan oleh aktivasi reseptor

DA1 dan DA2 oleh dopamin propylbutyl yang bertanggung jawab terhadap respon hemodinamik.

Hemodinamik ginjal tidak diukur pada pasien, tetapi Studi pada subjek pasien hipertensi

menunjukkan bahwa dopamin propylbutyl menghasilkan peningkatan dalam darah ginjal.

Perbaikan hemodinamik juga diamati pada pasien dengan gagal jantung kongestif berat

ketika derivatif ergot, bromocriptine, diberikan secara oral dalam dosis 2,5 mg. '8 Bromokriptin

telah ditampilkan sebagai agonis DA2 di saraf tepi tapi juga dapat menurunkan aktivitas

simpatetik melalui pusat mekanisme sistem saraf. Pada denyut jantung, tekanan arteri

menyisakan tekanan akhir diastolik ventrikel, dan tekanan atrium kanan menurun sementara

volume stroke meningkat. curah jantung tidak meningkat, mungkin karena penurunan denyut

jantung. Dan juga terjadi penurunan plasma yang disertai adanya perubahan hemodinamik pada

konsentrasi norepinefrin.

Hemodinamik agonis selektif DA, fenoldopam, dievaluasi dalam studi pada pasien

dengan gagal jantung kongestif. Fenoldopam (200 mg) yang diberikan secara oral

mengakibatkan penurunan pada tekanan kapiler di paru dan sistemik vaskular serta peningkatan

24

curah jantung. Dalam hal ini denyut jantung tidak berubah. Efek fenoldopam terhadap ginjal

tidak dipelajari pada pasien, tetapi kenaikan aliran darah diginjal dan ekskresi natrium diamati

pada saat obat diberikan untuk orang yang sehat dan pasien hipertensi, natriuresis disebabkan

oleh DA., agonis tidak dapat digunakan sebagai vasodilatasi agen. Ketersediaan dopamin secara

efektif berpotensi dalam indikasi klinis. Signifikansi khusus, fenoldopam, dopamin propylbutyl,

dan bromocriptine telah ditemukan efektif dalam menurunkan tekanan darah pada pasien

hipertensi. Manfaat lain dari agonis dopamin adalah untuk pengobatan aritmia.

Sebuah studi yang melakukan percobaan pada anjing , dengan mengunakan bius

bromocriptine menunjukkan bahwa bromocriptine efektif dalam pencegahan dari digitalis-

induced arrhythmias. Pada mekanisme ini bertanggung jawab terhadap efek antiarrhythmic

sehingga terjadi penurunan aktivitas simpatik. Secara singkat, hasil studi agonis dopamine efektif

untuk pasien dengan penyakit jantung. Keamanan dan kemanjuran dari agen selama terapi

jangka panjang masih harus diperhatikan. Penelitian selanjutnya dopamin agonis dengan

bioavailabilitas yang lebih besar, dengan Spektrum aktivitas reseptor yang berbeda, mempunyai

efek merugikan lebih sedikit . Sebuah era baru dan menarik dopamin penelitian telah dimulai.

25

BAB III

PENUTUP

3.1 KESIMPULAN

· Dopamin lebih dari 20 tahun yang lalu menyebabkan terjadinya penelitian secara luas

yang menunjukkan adanya aksi luar biasa yaitu pada catecholamine

· Antagonis dopamin pertama kali digunakan untuk mengklasifikasikan dopamin reseptor

yaitu neuroleptik, haloperidol dan chlorpromazine.3 Agen tersebut digunakan untuk

membedakan reseptor dopamin dari reseptor yang lainnya, rentang dosis spesifik

antagonis dengan reseptor dopamin sangat kecil

· Dopamin adalah katekolamin alami yang dibentuk oleh dekarboksilasi dari

3,4dihydroxyphenylalanine (dopa). Prekursor norepinefrin dalam saraf noradrenergik dan

juga merupakan neurotransmitter di daerah tertentu dari sistem saraf pusat, terutama di

saluran nigrastriatal, dan dalam beberapa saraf simpatik perifer

· Dopamin dimetabolisme di ginjal, hati, dan plasma oleh MAO dan katekol-O-

methyltransferase ke senyawa aktif asam homovanillic (HVA) dan asam

3,4dihydroxyphenylacetic.

· Efek samping pemberian dopamin adalah : Aritmia ventrikel, takikardia, nyeri angina,

palpitasi, bradikardia, hipotensi, hipertensi dan vasokonstriksi, dyspnea, mual dan

muntah, azotemia, Sakit kepala dan kecemasan, Piloerection.

· Interaksi dopamin : dopamin HCl dan agen diuretik bisa menghasilkan efek aditif atau

potensiasi pada aliran urin, dengan haloperidol menekan vasodilatasi ginjal dan

mesenterika dopaminergik,Siklopropana atau anestesi menghasilkan aritmia ventrikular

dan hipertensi, dengan vasopressors dan beberapa obat oxytocic dapat mengakibatkan

hipertensi persisten berat, dengan fenitoin menyebabkan hipotensi dan bradikardi.

· Efek dari DA pada sekresi aldosteron yang dimediasi oleh reseptor D2 di sel glomerulosa

adrenal menunjukkan adanya interaksi, selektif fungsional antara DA dan angiotensin II

dalam regulasi produksi aldosteron.

26

· Aplikasi dopamin pada jantung dapat digunakn sebagai pengobatan gagal jantung,Efek

dopamin yang menyebabkan vasodilatasi adalah phenoxybenzamine yang juga digunakan

dalam pengobatan hipertensi

· Aplikasi dopamin pada ginjal digunakan digunakan sebagai reseptor dopaminergik dalam

pembuluh ginjal dan parenkim ginjal untuk menghasilkan perubahan fungsi ginjal,

penggunaan DA Intravascular menyebabkan peningkatan aliran darah ginjal dan ekskresi

natrium, dan air. Pada dosis rendah, tidak mempengaruhi hemodinamik sistemik, DA

mengakibatkan vasodilatasi ginjal, diuresis, dan natriuresis.

27

Daftar Pustaka

1. An Official Journal of the American Heart cjlssociation, Inc.Dopamine receptors:

applications in clinical cardiology. LEON I. GOLDBERG, M.D., PH.D., AND SOL I.

RAJFER, M.D.

2. http://www.drugs.com/pro/dopamine-and-dextrose.html

3. Dopamine Receptors: From Structure to FunctionCRISTINA MISSALE, S. RUSSEL

NASH, SUSAN W. ROBINSON, MOHAMED JABER, and MARC G. CARON1

Departments of Cell Biology and Medicine, Howard Hughes Medical Institute

Laboratories, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina

4. Dopamine stimulation of cardiac b-adrenoceptors: the involvement of sympathetic amine

transporters and the e€ect of SKF38393.

28

DAFTAR ISI

BAB I PENDAHULUAN

Latar Belakang................................................................................................................. 1

BAB II PEMBAHASAN

2.1 Agent Dopamin......................................................................................................... 3

2.1.2 Dopamin dan Dextrose - Farmakologi Klinik............................................ 4

2.1.3 Kontraindikasi............................................................................................. 5

2.1.4 Efek Samping ............................................................................................. 5

2.1.5 Interaksi obat............................................................................................... 7

2.1.6 Overdosis ................................................................................................... 9

2.2 Reseptor Dopamin pada Pengendalian Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron........ 10

2.2.1 Pengaruh dopamin terhadap sekresi renin ................................................. 10

2.2.2 Dopaminergik terhadap mekanisme pengendalian produksi aldosteron... . 10

2.2.3 Reseptor dopamin dalam korteks adrenal................................................... 11

2.2.4 Reseptor Dopamin Mengontrol Release katekolamin................................ 12

2.2.5 Reseptor Dopamin di Ginjal....................................................................... 13

2.3 Stimulasi langsung dan tidak langsung beta adrenoceptors jantung oleh dopamine. 19

2.4 Aplikasi Dopamine pada Jantung dan Ginjal................................................. 21

2.4.1Farmakologis tindakan dopamin.................................................................. 22

BAB III KESIMPULAN.............................................................................................................. 26

DAFTAR PUSTAKA.................................................................................................................. 28

29