Discussion Notes 4 Immunodefisiensi Kongenital

AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 42

C4 Defisiensi Imun Kongenital

Topik : Defisiensi Imun Kongenital

Tutor : Dra. Beti Ernawati Dewi, PhD

A. Perbedaan antara Imunodefisiensi Kongenital dan Didapat

Perbedaan yang menjadi inti dari imunodefisiensi kongenital

dan didapat adalah jika imunodefisiensi kongenital terjadi sejak

dalam kandungan dan diwariskan, sementara jika imunodefisiensi

didapat adalah imunodefisiensi yang terjadi pada saat proses

kehidupan sehingga tidak diwariskan. Sebagian besar

imunodefisiensi kongenital terjadi akibat adanya mutasi.

Penyakit imunodefisiensi secara umum dapat dilihat dengan

adanya :

1. Kemudahan untuk terkena infeksi

2. Kemudahan terkena kanker

3. Kemudian juga ditandai dengan adanya peningkatan

autoimunitas

4. Dapat diakibatkan defek pada perkembangan dan aktivasi

limfosit T

5. Dapat diakibatkan defek pada mekanisme efektor dari sistem

imun innate dan adaptif

B. Patogenesis dan Uji Penapisan untuk Defisiensi Sel T Kongenital

Karena sel T berperan dalam respon imun humoral maupun

seluler, maka akan terjadi SCID (Severe Combined

Immunodeficiency) yang terjadi akibat kombinasi defek pada imun

humoral maupun seluler. Berikut penyakit-penyakit yang

diakibatkan oleh adanya defek pada sel T kongenital, antara lain :

1. SCID (Severe Combined Immunodeficiency)

Tabel 4.1 Macam-Macam SCID



SCID ini merupakan imunodefisiensi yang memengaruhi

respon imun humoral dan seluler. Dapat terjadi karena adanya

kegagalan dalam perkembangan sel T diikuti atau bisa juga tidak

diikuti oleh defek dalam maturasi sel B. Pasien akan mengalami

kerentanan terhadap infeksi virus, jamur, dan protozoa.

SCID ini diakibatkan oleh mutasi pada gen pengkode

perkembangan limfosit dari hematopoietic stem cell sampai

menjadi mature cell. SCID ini diturunkan secara autosomal resesif

maupun x-linked.

2. Sindrom DiGeorge

- Terjadi defek pada maturasi sel T dan berhubungan

dengan SCID (Severe Combined Immunodeficiency)

- Diakibatkan oleh malformasi kongenital yang akibatnya

adalah defek pada perkembangan timus dan kelenjar

paratiroid

- Manifestasi klinisnya antara lain :

Hipoplasia atau agenesis timus sehingga akan tidak

terjadi pematangan sel

Kehilangan kelenjar paratiroid sehingga mengganggu

homeostasis kalsium yang menyebabkan tetanus

karena

- Terjadinya diakibatkan oleh delesi kromosom regio 22q11

- Menyebabkan infeksi Mycobacterium, virus, dan jamur

- Penyakit ini dapat ditangani dengan transplantasi timus

atau transplantasi sumsum tulang

3. Defek dalam Pensinyalan TCR

Terjadi kecacatan kompleks TCR karena adanya mutasi gen

pengkode CD3 yaitu gen ε dan gen γ, gen ZAP70

(perkembangan CD8+), gen LCK dan UNC119 (perkembangan

CD4+), serta pengurangan sintesis sitokin IL-2 dan IFN- γ

4. Sindrom Wiskott-Aldrich

Merupakan salah satu penyakit yang diturunkan secara X-

linked. Di mana terjadi mutasi pada gen pengkode protein

WASP (yang dibutuhkan dalam fungsi respon sel T terhadap

antigen, produksi trombosit, serta kinerja antibodi). Akibatnya,

jika ada mutasi pada WASP akan terjadi kegagalan

pensinyalan dalam melakukan gene rearrangement dan

polimerisasi aktin untuk motilitas sel yang akibatnya akan

terjadi gangguan dalam kemotaksis neutrofil.

5. Bare Lymphocyte Syndrome I

- Diakibatkan oleh defek pada MHC kelas II

- Hal ini diakibatkan oleh mutasi pada faktor transkripsi dan

protein promotor yang antara lain adalah RFX-B, C11 TA,

RFC-5, dan RFXAP

- Dalam sindrom ini akan terjadi gejala antara lain infeksi

bronkopulmonari, diare kronik, serta kematian akibat

infeksi virus



6. Bare Lymphocyte Syndrome II

- Diakibatkan oleh defek pada seleksi positif pada sel T

- Akibatnya adalah pengurangan sel T helper matur yang

mengekspresikan MHC kelas II

- Selain itu juga ada defek pada faktor transkripsi MHC kelas

II yang antara lain adalah RFX5 dan IFN-γ

- Sehingga mengakibatkan defek pada maturasi sel T di

timus dan aktivasi sel T di jaringan limfoid perifer

7. Defisiensi MHC Kelas I

- Diturunkan secara autosomal resesif

- Diakibatkan oleh mutasi pada gen pengkode TAP1, TAP2,

dan Tapasin

- Akibatnya tidak dapat terjadi penggabungan antigen dan

MHC Kelas I di RE

- Manifestasi klinik yang terjadi antara lain adalah infeksi

pada saluran pernapasan maupun pencernaan, jumlah

antibodi sedikit, adanya granuloma nekrosis di kulit, dan

kronik purulen rhinitis

8. Defek pada V(D)J Recombination

- Mutasi pada gen pengkode RAG-1, RAG-2, dan artemis

- Sehingga tidak terjadi VDJ recombination akibat

ketidakbisaan membuat sinapsis (lihat discussion notes 2)

- Maka akan mengakibatkan sel B maupun sel T tidak

memiliki BCR dan TCR

9. Sindrom Omenn

- Terjadi seleksi negatif bagi sel yang tidak mengekspresikan

reseptor yang benar

- Sehingga menyebabkan adanya sel T oligoklonal

autoreaktif (biasanya T helper 2) yang akan mengaktivasi

sel B

- Sehingga terjadi produksi IgE dan aktivasi sel Mast

- Manifestasi klinisnya adalah dermatitis, diare kronik,

deskuamosa, kehilangan rambut (alopecia), dan

kegagalan dalam bertumbuh dan berkembang

10. Sindrom Duncan

- Merupakan penyakit yang diturunkan secara X-linked

- Terjadi mutasi pada gen SAP tepatnya di kromosom X

SH2DIA

- Akibatnya rentan akan infeksi EBV

- Selanjutnya akan terjadi interaksi CD43 pada sel B yang

terinfeksi EBV dengan reseptor sel Natural Killer

- Akibatnya NK dihambat untuk melakukan pembunuhan ke

sel terinfeksi EBV

- Manifestasi klinisnya antara lain adalah hemofagositik

limfohistiositosis



Dalam melakukan uji penapisan, dapat dilakukan beberapa tes,

antara lain :

1. CBC (Complete Blood Count)

2. Skin test untuk identifikasi hipersensitivitas tipe IV di mana

seharusnya tidak ada reaksi terhadap DTH karena rendahnya

kadar sel T

3. Menghitung kadar IgM yang dalam kondisi ini akan rendah

4. Melakukan tes genetik

5. Melakukan tes fungsi imun sistem humoral dan seluler

6. TREC test (menghitung jumlah reseptor sel T) menggunakan

DNA sirkuler

C. Patogenesis dan Uji Penapisan untuk Defisiensi Sel B Kongenital

Terjadi defek pada sel B yang merupakan terjadi secara

genetik (primer) sehingga menghasilkan kelainan pada sintesis

antibodi. Kelainan dari defisiensi sel B kongenital dapat terjadi

pada produksi sel B, aktivasi sel B, dan perkembangan sel B.

Berikut penyakit-penyakit yang ditimbulkan oleh defisiensi sel B

kongenital :

1. Agammaglobulinemia Tertaut-X

- Disebut juga Bruton’s agammaglobulinemia

- Ada delesi pada gen pengkode enzim Bruton tirosin kinase

(Btk)

- Akibatnya tidak terjadi pematangan sel B teruama di fase

pre-B cell di sumsum tulang

- Dampak penyakitnya akan terjadi komplikasi infeksi

2. Defek Checkpoint Pre-BCR Autosomal Resesif

- Karena ada agammaglobulinemia tadi dapat berdampak

pada pensinyalan pre-BCR

- Intinya ada mutasi pada gen pengkode :

Heavy chain

Light chain

Igα (komponen sinyal pre-BCR dan BCR)

Subunit p85α dari PI3 kinase

BLNK (protein adaptor untuk pre-BCR dan BCR)

3. Selective Immunoglobulin Isotype Deficiencies

- Yang paling umum dalam penyakit ini adalah defek dalam

seleksi IgA

- Diturunkan secara autosomal dominan atau autosomal

resesif

- Diakibatkan oleh adanya mutasi pada gen pengkode TACI

(Transmembrane Activator and Calcium Modulator and

Cyclophilin Ligand Interactor) dan pada gen pengkode

reseptor sitokin seperti BAFF dan APRIL

4. Defek pada Diferensiasi Sel B

- Imunodefisiensi yang paling sering

- Terjadi pengurangan level Ig dalam serum



- Adanya kecacatan dalam respon antibodi terhadap infeksi

dan vaksinasi

- Serta peningkatan insiden infeksi

5. Defek pada Aktivasi Sel B

Penurunannya secara X-linked maupun autosomal resesif

- Diakibatkan adanya mutasi pada gen pengkode CD40L

pada sel T

- Akibatnya tidak terjadi perubahan IgM menjadi IgG dan IgA

akibat tidak adanya cross-linked antara sel T dengan sel B

yang mempresentasikan antigen dengan bantuan MHC

Kelas II

- Selain itu, juga ada defek pada gen pengkode enzim AID

(Activation-induced Deamination) yang mengakibatkan

isotype switching dan affinity maturation di mana kasus ini

jarang akibat diturunkan secara homozigot resesif

- Dan ada juga karena mutasi pada gen pengkode enzim

UNG (Urasil N-glikosilase) untuk menghilangkan residu U

dari gen Ig saat class switching

Dalam mengidentifikasi penyakit sel B ini dapat dilakukan uji

penapisan, antara lain dengan :

Complete Blood Count (CBC)

Pemeriksaan level seruum immunoglobulin

D. Patogenesis dan Uji Penapisan untuk Defisiensi Imun Non-Spesifik

1. Chronic Granulomatous Disease

Patogenesis

- Terjadi mutasi pada gen pengkode kompleks enzim

fagosit oksidase (phox)

- Kegagalan fagosit menghasilkan ROS (Reactive

Oxygen Species)

- Sehingga bakteri dan jamur penginfeksi tidak dapat

dihancurkan dan akan terus terjadi infeksi

- Karena infeksi ini tidak dikontrol fagosit, maka akan

terjadi penumpukan sel kronik termediasi respon iun

Gambar 4.1 Defek pada Aktivasi Sel T maupun Sel B1

Gambar 4.2 Pembentukan Enzim

Phox2



yang akhirnya akan mengakitvasi makrofag oleh sel T

yang akan menyebabkan terjadinya pembentukan

granuloma

- Penyakit ini umumnya diturunkan secara X-linked

namun ada juga yang autosomal resesif

- Dapat diberikan terapi pemberian IFN-γ untuk penyakit

ini

Uji Penapisan

Dilakukan dengan menghitung kadar ROS

menggunakan pewarnaan NBT (Nitroblue Tetrazolium).

Jika di aktivitas fagosit dan diberikan NBT akan berwarna

kuning maka tidak ada ROS namun jika berwarna biru

dipastikan ada ROS sehingga tidak terjadi defek pada

kompleks enzim phox.

2. Leukocyte Adhesion Deficieny

Patogenesis

Ada tiga macam Leukocyte Adhesion Deficiency yang

intinya menyebabkan leukosit tidak dapat melekat ke

dinding endotel, antara lain : 1

Tipe Patogenesis

I Mutasi pada gen pengkode CD18 sehingga tidak terjadi

ekspresi ekspresi β2-integrin (LFA-1, Mac-1, dan

P150,95) sehingga leukosit tidak dapat berikatan atau

marginasi ke endotel dan tidak dapat terjadi perlekatan

antara APCs dengan limfosit T.

II Mutasi pada GDP-fukosa transporter untuk transpor

fukosa ke Golgi di mana fukosa akan digunakan untuk

ekspresi sialyl-Lewis X (ligan tetrasakarida karbohidrat)

pada neutrofil yang dapat berikatan ke selektin E dan

selektin P untuk melakukan marginasi ke endotel. Defek

ini menyebabkan neutrofil tidak mampu berikatan atau

marginasi ke endotel. Contohnya adalah golongan darah

Bombay.

III Mutasi gen pengkode KINDLIN-3 (protein yang berikatan

ke ujung integrin yang masuk ke sitoplasma) yang

berfungsi dalam pensinyalan. Salah satu akibatnya

adalah platelet tidak dapat keluar akibat adanya defek

pada integrin sehingga akan terjadi pendarahan masif.

Uji Penapisan

- Melakukan flow cytometry dengan laser dan penanda

fluorosens untuk mengecek keberadaan β2-integrin

dari CD11 dan CD18

- Cek golongan darah jika tidak memiliki antigen maka

disebut golongan darah Bombay

- Cek adanya agregasi platelet di endotel

3. Chediak-Higashi Syndrome

Patogenesis



- Terjadi mutasi pada gen pengkode protein LYST yang

meregulasi lisosom intrasel

- Akibatnya akan terjadi defek pada fusi fagosom

dengan lisosom

- Akibatnya lisosom membentuk giant lysosomes

- Selain itu akibatnya juga ada defek melanosom dalam

melanosit serta abnormal lisosom di sel saraf pusat

- Akan terjadi okulokutan albinisme, infiltrasi limfosit,

dan infeksi bakteri piogenik

- Penyakit ini diturunkan secara autosomal resesif

Uji Penapisan

- Uji mikroskopik menggunakan light microscope untuk

mengecek keberadaan lisosom raksasa pada neutrofil,

eosinofil, dan granulosit lainnya

- DNA sequencing

4. Defek Pensinyalan Toll - like Receptor

Patogenesis

- Terjadi mutasi di gen pengkode TLR atau protein

adaptor MyD88 atau TRIF

- Jika terjadi mutasi pada gen pengkode MyD88

atau IRAK-4 menyebabkan gangguan pengaktivan

protein NF-kB untuk regulasi ekspresi :

a) Sitokin (TNF, IL-1, dan IL-6)

b) Kemokin (CCL2, CXCL8, dll)

c) Selektin E

d) Molekul kostimulator

- Dampaknya pada tidak terjadinya inflamasi akut

dan tidak terjadi stimulasi sistem imun adaptif

- Jika terjadi mutasi pada gen pengkode TRIF atau

TLR 3 (yang memerlukan UNC93B) yang

menyebabkan tidak terjadinya aktivasi faktor

transkripsi IRF3 sehingga tidak terjadi sekresi

ekspresi IFN tipe 1

- Dampaknya adalah tidak terbentuknya antivirus

Uji Penapisan

Dapat dilakukan dengan DNA sequencing untuk

mengecek ada atau tidaknya mutasi pada gen

pengkode reseptor ini.

5. Defek pada Sistem Komplemen

Patogenesis

Berikut adalah patogenesis defek pada sistem komplemen

tergantung dari komponen komplemen masing-masing

dari tiap jalur sehingga menyebabkan beberapa penyakit

yang dapat dilihat di tabel berikut :

Gambar 4.3 Aktivitas Toll-like Receptor1



Tabel 4.2 Defisiensi Sistem Komplemen

Uji Penapisan

- Dapat mengidentifikasi menggunakan metode CH50

(untuk mengecek defek pada jalur klasik) dan metode

AH50 (untuk mengecek defek pada jalur alternatif)

- Melihat gejala klinis seperti adanya angioderma tanpa

urtikaria, adanya penyakit autoimun seperti

cryoglobulinemic vasculitis, penyakit ginjal, dan lain-

lain

- Melihat aktivitas enzim

6. Defek pada Pensinyalan IL-2 dan IFN-γ

Patogenesis

- Terjadi mutasi gen pengkode IL-12p40m IL-12Rβ1,

serta kedua chain reseptor IFN-γ

- Selain itu mutasi pada hipomorfik STAT-1

- Akan terjadi invasi Mycobacterium dengan mudah

karena IL-12 yang dapat mengaktivasi sel T tapi karena

adanya defek pada pensinyalannya akan terjadi

penyakit tuberkulosis

Uji Penapisan

- Metode ELISA untuk menghitung level IFN-γ

- Metode cytometric flow untuk melihat kadar IFN-γ

- Tes genetik jika ada mutasi patogen

Daftar Pustaka

1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and molecular

immunology. 7th Ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012.

2. Delves PJ, Martin SJ, Burton R, Roitt IM. Roitt’s essential

immunology. 11th Ed. Malden: Blackwell Publishing; 2006.

https://arupconsult.com/content/cryoglobulinemia

Discussion Notes 4 Immunodefisiensi Kongenital

Health & Medicine

Transcript of Discussion Notes 4 Immunodefisiensi Kongenital