HIPOTIROID KONGENITAL

Hipotiroid kongenital adalah kelainan bawaan dengan kadar hormon tiroid (T3 danT4)

di sirkulasi darah yang kurang dengan kadar TSH yang meningkat. Kelainan ini

diketahui sebagai penyebab terjadinya keterbelakangan mental dan kecacatan fisik pada

anak- anak.  Produksi hormon tiroid yang berkurang disebabkan karena berbagai hal

antara lain: kelainan pada kelenjar pituitari, hipotalamus atau tiroid, yang menyebabkan

proses metabolism karbohidrat di dalam tubuh mengalami keterlambatan. Telah

diketahui bahwa hormon tiroid merupakan salah satu hormon yang sangat dibutuhkan

dalam proses metabolisme yang bcrperan pada pertumbuhan dan perkembangan,

termasuk perkembangan otak dan kematangan organ seks. Kebutuhan hormon tiroid

pada segala tingkat usia sangat diperlukan, terutama sangat berperan pada masa bayi

dan anak- anak yaitu masa dimana tumbuh kernbang sedang terjadi pada diri seseorang.

Hipotiroid kongenital di dapat 1: 2500 sampai 4000 bayi baru lahir dan merupakan

salah satu penyebab gangguan pertumbuhan fisik maupun psikis dan bila tidak diobati

secara dini akan menjadi kelainan yang menetap. Kelainan ini dapat berupa kretinism

atau cebol yang disertai dengan gangguan keterbelakangan mental. Pengobatan dini

pada kasus hipotiroid kongenital, sampai usia bayi mencapai 3 bulan, dapat

meningkatkan nilai IQ diatas 85% pada saat anak sudah mencapai dewasa.

Prevalensi rata-rata hipotiroid kongenital di Asia adalah 1 diantara 2.720 bayi di daerah

non endemis iodium (hipotiroid kongenital sporadik) dan 1 : 1000 hipotiroid kongenital

endemis di daerah defisiensi iodium. Penelitian di daerah Yogyakarta menunjukkan

angka kejadian 1 : 1500 hipotiroid kongenital sporadik dan 1 : 1300 bayi menderita

hipotiroid transien karena kekurangan iodium (endemis). Kekurangan hormon tiroid

atau hipotiroid pada awal masa kehidupan anak, baik permanen maupun transien akan

mngakibatkan hambatan pertumbuhan dan retardasi mental. Angka kejadian hipotiroid

kongenital di Indonesia belum diketahui, namun apabila mengacu pada angka kejadian

di Asia dan di Yogyakarta, maka di Indonesia, dengan angka kelahiran sekitar 5 juta per

tahun, diperkirakan sebanyak 1.765 sampai 3200 bayi dengan hipotiroid kongenital dan

966 sampai 3.200 bayi dengan hipotiroid kongenital transien karena kekurangan

iodium, lahir setiap tahunnya.

A. Anatomi Kelenjar Tiroid

Kelenjar tiroid terletak di leher, antara fasia koli media dan fasia prevertebralis. Di

dalam ruang yang sama terletak trakea, esofagus, pembuluh darah besar, dan saraf.

Kelenjar tiroid melekat pada trakea sambil melingkarinya dua pertiga sampai tiga

perempat lingkaran. Arteri karotis komunis, arteri jugularis interna, dan nervus

vagus terletak bersama di dalam sarung tertutup do laterodorsal tiroid. Nervus

rekurens terletak di dorsal tiroid sebelum masuk laring. Nervus frenikus dan

trunkus simpatikus tidak masuk ke dalam ruang antara fasia media dan

prevertebralis.

B. Fisiologi Kelenjar Tiroid

Biosintesis hormone tiroid merupakan suatu urutan langkah-langkah proses yang

diatur oleh enzim-enzim tertentu. Langkah-langkah terbut adalah:

1. Penangkapan yodida

2. Oksidasi yodida menjadi yodium

3. Organifikasi yodium menjadi monoyodotirosin dan diyodotirosin

4. Proses penggabungan prekusor yang teryodinasi

5. Penyimpanan

6. Pelepasan hormon

Penangkapan yodida oleh sel-sel foikel tiroid merupakan suatu proses aktif dan

membutuhkan energi. Energi ini didapatkan dari metabolisme oksidatif dalam

kelenjar. Yodida yang teredia untuk tiroid berasal dari yodida dalam makanan atau

air, atau yang dilepaskan pada deyodinasi hormone tiroid atau bahan-bahan yang

mengalami yodinasi. Tiroid mengambil dan mengonsentrasikan yodida 20 hingga

30 kali kadarnya dalam plasma. Yodiada diubah menjadi yodium, dikatalis oleh

enzim yodida peroksida. Yodium kemudian digambungkan dengan molekul tirosin,

yaiitu proses yang disebut organifikasi yodium. Proses ini terjadi pada interfase sel-

koloid. Senyawa yang terbentuk, monoyodotirosin dan diyodotirosin, kemudian

digabungkan sebagai berikut: dua molekul diyodotirosin membentuk tiroksin (T4),

satu molekul diyodotirosin dan satu molekul monoyodotirosin membentuk

triyodotirosin (T3). Penggabungan senyawa-senyawa ini dan penyimpanan hormone

yang dihasilkan berlangsung dalam tiroglobulin. Pelepasan hormone dari tempat

penyimpanan terjadi dengan masuknya tetes-tetes  koloid ke dalam sel-sel folikel

dengan proses yang disebut pinositosis. Didalam sel-sel ini tiroglobulin dihidrolisis

dan hormone dilepaskan ke dalam sirkulasi. Berbagai langkah yang dijelaskan

tersebut dirangsang oleh tirotropin (thyroid stimulating hormone [TSH]).

Kelenjar tiroid menghasilkan hormon tiroid utama yaitu tiroksin. Bentuk aktif

hormon ini adalah triiodotironin yang sebagian besar berasal dari konversi hormon

tiroksin di perifer, dan sebagian kecil langsung dibentuk oleh kelenjar tiroid.

Sekresi hormon tiroid dikendalikan oleh kadar hormon perangsang tiroid (Thyroid

Stimulating Hormon) yang dihasilkan oleh lobus anterior kelenjar hipofisis.

Kelenjar ini secara langsung dipengaruhi dan diatur aktivitasnya oleh kadar hormon

tiroid dalam sirkulasi, yang bertindak sebagai umpan balik negatif terhadap lobus

anterior hipofisis dan terhadap sekresi hormon pelepas tirotropin dari hipothalamus.

Hormon tiroid mempunyai pangaruh yang bermacam-macam terhadap jaringan

tubuh yang berhubungan dengan metabolisme sel.

Kelenjar tiroid juga mengeluarkan kalsitonin dari sel parafolikuler. Kalsitonin

adalah polipeptida yang menurunkan kadar kalsium serum, mungkin melalui

pengaruhnya terhadap tulang. Hormon tiroid memang suatu hormon yang

dibutuhkan oleh hampir semua proses tubuh termasuk proses metabolisme,

sehingga perubahan hiper atau hipotiroidisme berpengaruh atas berbagai peristiwa.

Efek metaboliknya antara lain adalah termoregulasi, metabolisme protein,

metabolisme karbohidrat, metabolisme lemak, dan vitamin A.

Status tiroid seseorang ditentukan oleh kecukupan sel atas hormon tiroid dan bukan

kadar normal hormon tiroid dalam darah. Ada beberapa prinsip faal dasar yang

perlu diingat kembali. Pertama bahwa hormon yang aktif adalah free-hormon.

Kedua bahwa metabolisme sel didasarkan adanya free T3 bukan free T4. ketiga

bahwa distribusi enzim deyodinasi I, II, dan III (DI, DII, DIII) di berbagai organ

tubuh berbeda, dimana DI banyak ditemukan di hepar, ginjal, dan tiroid. DII

utamanya di otak, hipofisis dan DIII hampir seluruhnya di jaringan fetal (otak,

plasenta). Hanya DI yang direm oleh PTU.

TSH adalah hormon yang terdiri dari glikoprotein yang diproduksi oleh kelenjar

hipofise anterior, dan merupakan hormon primer yang bertanggung jawab untuk

menstimulasi sintesa dan sekresi hormon- hormon tiroid antara lain T3 dan T4.

Sekresi hormon TSH dipengaruhi oleh hormon Thyrotropin Releasing Hormone

(TRH) yang diproduksi oleh kelenjar hipotalamus. Hormon TRH, TSH, T3 maupun

T4 bekerja dalam suatu mekanisme umpan balik pada kelenjar hipotalamus,

hipofise anterior dan kelenjar tiroid. Pada keadaan kadar honnon T3 dan T4 yang

meningkat maka akan terjadi mekanisme umpan balik secara negatif terhadap

kelenjar hipotalamus dan hipofise sehingga akan menurunkan produksi dari hormon

TRH dan TSH. Hal ini akan terjadi pada keadaan sebaliknya dimana kadar T3 dan

T4 rendah maka akan terjadi mekanisme umpan balik positif terhadap kelenjar

hipotalamus dan hipofise sehingga akan menaikan produksi hormon TRH dan TSH.

Fungsi dari hormon-hormon tiroid antara lain adalah:

1. Mengatur laju metabolisme tubuh. Baik T3 dan T4 kedua-duanya meningkatkan

metabolisme karena peningkatan komsumsi oksigen dan produksi panas. Efek

ini pengecualian untuk otak, lien, paru-paru dan testes.

2. Kedua hormon ini tidak berbeda dalam fungsi namun berbeda dalam intensitas

dan cepatnya reaksi. T3 lebih cepat dan lebih kuat reaksinya tetapi waktunya

lebih singkat dibanding dengan T4. T3 lebih sedikit jumlahnya dalam darah. T4

dapat dirubah menjadi T3 setelah dilepaskan dari folikel kelenjar.

3. Memegang peranan penting dalam pertumbuhan fetus khususnya pertumbuhan

saraf dan tulang.

4. Mempertahankan sekresi GH dan gonadotropin

5. Efek kronotropik dan Inotropik terhadap jantung yaitu menambah kekuatan

kontraksi otot dan menambah irama jantung.

6. Merangsang pembentukan sel darah merah

7. Mempengaruhi kekuatan dan ritme pernapasan sebagai kompensasi tubuh

terhadap kebutuhan oksigen akibat metabolism

8. Bereaksi sebagai antagonis insulinTirokalsitonin mempunyai jaringan sasaran

tulang dengan fungsi utama menurunkan kadar kalsium serum dengan

menghambat reabsorpsi kalsium di tulang. Faktor utama yang mempengaruhi

sekresi kalsitonin adalah kadar kalsium serum. Kadar kalsium serum yang

rendah akan menekan pengeluaran tirokalsitonin dan sebaliknya peningkatan

kalsium serum akan merangsang pengeluaran tirokalsitonin. Faktor tambahan

adalah diet kalsium dan sekresi gastrin di lambung.

C. Epidemiologi

Hipotiroid kongenital merupakan kelainan endokrin kongenital yang paling sering,

dapat terjadi pada 1 dari 3000 sampai 4000 bayi baru lahir. Penyakit ini dapat

terjadi secara transient, namun lebih sering terjadi secara permanen. Hipotiroid,

termasuk yang kongenital, paling sering terjadi karena defisiensi iodine. Hipotiroid

neonatal disebabkan oleh disgenesis pada 80-85%, karena dishormogenesis pada

10-15%, dan antibodi TSH-R pada 5% populasi. Kelainan ini terjadi dua kali lebih

sering pada anak perempuan. Hipotiroid kongenital biasanya bersifat sporadik,

namun sampai 2% dari disgenesis tiroid bersifat familial, dan hipotiroid kongenital

yang disebabkan oleh defek organifikasi biasanya diturunkan resesif. Mutasi yang

menyebabkan hipotiroid kongenital semakin banyak ditemukan, namun penyebab

dari sebagian besar populasi masih tidak diketahui.

D. Etiologi

Beberapa defek genetik dikaitkan dengan terjadinya hipotiroid kongenital yang

permanen. Diketahui bahwa faktor imunologik, lingkungan, dan iatrogenik (tapi

bukan genetik) dapat menyebabkan hipotiroid kongenital yang transient, yang dapat

sembuh secara spontan dalam bulan pertama kehidupan. Penyebab dari hipotiroid

kongenital dihubungkan dengan terjadainya defek pada protein-protein yang

berperan dalam sistesis hormon tiroid dan defek pada faktor transkripsi yang

berperan dalam pembentukan/perkembangan kelenjar tiroid. Namun, kasus yang

demikian hanya terjadi pada persentasi yang kecil dari populasi hipotiroid

kogenital, penyebab dari sebagian besar populasinya masih tidak diketahui.

Hipotiroid kongenital yang transient dapat disebabkan oleh defisiensi iodine,

paparan terhadap iodine yang berlebih pada saat periode perinatal, atau paparan

pada fetus oleh thyriod-blocking antibodies yang diperoleh secara maternal atau

obat antitiroid yang dikonsumsi oleh wanita hamil dengan penyakit tiroid autoimun.

Disfungsi tiroid kongenital dapat juga merupakan akibat dari lahir yang prematur,

dishormogenesis tiroid ringan, atau kehilangan protein karena nefrosis (pada kasus

yang jarang). Dosis OAT (Obat Anti Tiroid) berlebihan menyebabkan

hipotiroidisme. Dapat juga terjadi pada pemberian litium karbonat pada pasien

psikosis. Hati-hatilah menggunakan fenitoin dan fenobarbital sebab meningkatkan

metabolisme tiroksin di hepar. Kelompok kolestiramin dan kolestipol dapat

mengikat hormon tiroid di usus. Defisiensi yodium berat serta kelebihan yodium

kronis menyebabkan hipotiroidisme dan gondok, tetapi sebaliknya kelebihan akut

menyebabkan IIT (iodine induced thyrotoxcisos). Bahan farmakologis yang

menghambat sintesis hormon tiroid yaitu tionamid (MTU, PTU, karbimazol),

perklorat, sulfonamid, yodida dan yang meningkatkan katabolisme atau

penghancuran hormon tiroid yaitu fenitoin, fenobarbital, yang menghambat jalur

enterohepatik hormon tiroid yaitu kolestipol dan kolestiramin.

Obat anti tiroid yang dianjurkan ialah golongan tionamid yaitu propilthiourasil

(PTU) dan carbamizole (Neo Mercazole) . Yodida merupakan kontraindikasi untuk

diberikan karena dapat langsung melewati sawar plasenta dan dengan demikian

mudah menimbulkan keadaan hipotiroid janin. Wanita hamil dapat mentolerir

keadaan hipertiroid yang tidak terlalu berat sehingga lebih baik memberikan dosis

OAT yang kurang dari pada berlebih. Bioavilibilitas carbamizole pada janin ± 4

kali lebih tinggi dari pada PTU sehingga lebih mudah menyebabkan keadaan

hipotiroid. Melihat hal-hal tersebut maka pada kehamilan PTU lebih terpilih. PTU

mula-mula diberikan 100-150 mg tiap 8 jam. Setelah keadaan eutiroid tercapai

(biasanya 4-6 minggu setelah pengobatan dimulai), diturunkan menjadi 50 mg tiap

6 jam dan bila masih tetap eutiroid dosisnya diturunkan dan dipertahankan menjadi

2 kali 50 mg/hari. Idealnya hormon tiroid bebas dipantau setiap bulan. Kadar T4

dipertahankan pada batas normal dengan dosis PTU ≤ 100 mg/hari. Bila

tirotoksikosis timbul lagi, biasanya pasca persalinan, PTU dinaikkan sampai 300

mg/hari. Efek OAT terhadap janin dapat menghambat sintesa hormon tiroid.

Selanjutnya hal tersebut dapat menyebabkan hipotiroidisme sesaat dan struma pada

bayi, walaupun hal ini jarang terjadi. Pada ibu yang menyusui yang mendapat OAT,

OAT dapat keluar bersama ASI namun jumlah PTU kurang dibandingkan

carbamizole dan bahaya pengaruhnya kepada bayi sangat kecil, meskipun demikian

perlu dilakukan pemantauan pada bayi seketat mungkin.

Kelenjar tiroid bekerja di bawah pengaruh kelenjar hipofisis, tempat diproduksi

hormon tirotropik. Hormon ini mengatur produksi hormon tiroid yaitu tiroksin dan

tri-iodotironin. Kedua hormon tersebut dibentuk dari monoiodo-tirosin dan diiodo-

tirosin. Untuk ini diperlukan yodium. T3 dan T4 diperlukan dalam proses metabolik

di dalam badan, lebih-lebih pada pemakaian oksigen. Selain itu ia merangsang

sintesis protein dan mempengaruhi metabolisme karbohidrat, lemak dan vitamin.

Hormon ini juga diperlukan untuk mengolah karoten menjadi vitamin A. Untuk

pertumbuhan badan, hormon ini sangat dibutuhkan, tetapi harus bekerja sama

dengan growth hormon.

Berdasarkan pada kelainan heterogenous genetiknya terdapat dua kelompok utama

kelainan: yang menyebabkan disgenesis kelenjar tiroid, dan yang menyebabkan

dishormogenesis. Gen yang terkait dengan disgenesis kelenjar tiroid antara lain

adalah reseptor TSH pada hipotiroid kongenital tanpa gejala, dan GSα serta faktor

transkripsi tiroid (TTF-1, TTF-2, dan Pax-8). Yang menyebabkan dishormogenesis

antara lain adalah defek pada gen thyroid peroxidase dan gen thyroglobulin, PDS

(pendred syndrome), NIS (sodium iodine symporter), dan THOX2 (thyroid oxidase

2). Ada pula bukti awal yang mengarahkan pada kelompok ketiga dari hipotiroid

kongenital yang terkait dengan defek pada transposter iodothyronine yang terkait

dengan gangguan neurologik berat. Sedangkan menurut Genetics Home Reference

bahwa Mutasi di DUOX2 , PAX8 , SLC5A5 , TG , TPO , TSHB , dan TSHR gen

menyebabkan hipotiroidisme kongenital. mutasi gen menyebabkan hilangnya

fungsi tiroid dalam salah satu dari dua cara. Mutasi pada gen PAX8 dan beberapa

mutasi pada gen TSHR mencegah atau mengganggu perkembangan normal dari

kelenjar tiroid sebelum kelahiran. Mutasi di DUOX2, SLC5A5, TG, TPO, dan gen

TSHB mencegah atau mengurangi produksi hormon tiroid, meskipun kelenjar tiroid

hadir. Mutasi pada gen lain yang belum juga ditandai juga dapat menyebabkan

hipotiroidisme congenital.

E. Patofisiologi

Patofisiologi hipotiroidisme didasarkan atas masing-masing penyebab yang dapat

menyebabkan hipotiroidisme, yaitu :

1. Hipotiroidisme sentral (HS).

Apabila gangguan faal tiroid terjadi karena adanya kegagalan hipofisis, maka

disebut hipotiroidisme sekunder, sedangkan apabila kegagalan terletak di

hipothalamus disebut hipotiroidisme tertier. 50% HS terjadi karena tumor

hipofisis. Keluhan klinis tidak hanya karena desakan tumor, gangguan visus,

sakit kepala, tetapi juga karena produksi hormon yang berlebih (ACTH

penyakit Cushing, hormon pertumbuhan akromegali, prolaktin galaktorea pada

wanita dan impotensi pada pria). Urutan kegagalan hormon akibat desakan

tumor hipofisis lobus anterior adalah gonadotropin, ACTH, hormon hipofisis

lain, dan TSH.

2. Hipotiroidisme Primer (HP).

Hipogenesis atau agenesis kelenjar tiroid. Hormon berkurang akibat anatomi

kelenjar. Jarang ditemukan, tetapi merupakan etiologi terbanyak dari

hipotiroidisme kongenital di negara barat. Umumnya ditemukan pada program

skrining massal. Kerusakan tiroid dapat terjadi karena:

Pascaoperasi

Strumektomi dapat parsial (hemistrumektomi atau lebih kecil), subtotal

atau total. Tanpa kelainan lain, strumektomi parsial jarang menyebabkan

hipotiroidisme. Strumektomi subtotal M. Graves sering menjadi

hipotiroidisme dan 40% mengalaminya dalam 10 tahun, baik karena

jumlah jaringan dibuang tetapi juga akibat proses autoimun yang

mendasarinya.

Pascaradiasi

Pemberian RAI (Radioactive iodine) pada hipertiroidisme menyebabkan

lebih dari 40-50% pasien menjadi hipotiroidisme dalam 10 tahun. Tetapi

pemberian RAI pada nodus toksik hanya menyebabkan hipotiroidisme

sebesar <5%. Juga dapat terjadi pada radiasi eksternal di usia <20 tahun :

52% 20 tahun dan 67% 26 tahun pascaradiasi, namun tergantung juga dari

dosis radiasi.

Tiroiditis autoimun.

Disini terjadi inflamasi akibat proses autoimun, di mana berperan antibodi

antitiroid, yaitu antibodi terhadap fraksi tiroglobulin (antibodi-

antitiroglobulin, Atg-Ab). Kerusakan yang luas dapat menyebabkan

hipotiroidisme. Faktor predisposisi meliputi toksin, yodium, hormon

(estrogen meningkatkan respon imun, androgen dan supresi

kortikosteroid), stres mengubah interaksi sistem imun dengan

neuroendokrin. Pada kasus tiroiditis-atrofis gejala klinisnya mencolok.

Hipotiroidisme yang terjadi akibat tiroiditis Hashimoto tidak permanen.

Tiroiditis Subakut.

(De Quervain) Nyeri di kelenjar/sekitar, demam, menggigil. Etiologi yaitu

virus. Akibat nekrosis jaringan, hormon merembes masuk sirkulasi dan

terjadi tirotoksikosis (bukan hipertiroidisme). Penyembuhan didahului

dengan hipotiroidisme sepintas.

Dishormogenesis

Ada defek pada enzim yang berperan pada langkah-langkah proses

hormogenesis. Keadaan ini diturunkan, bersifat resesif. Apabila defek

berat maka kasus sudah dapat ditemukan pada skrining hipotiroidisme

neonatal, namun pada defek ringan, baru pada usia lanjut.

Karsinoma.

Kerusakan tiroid karena karsinoma primer atau sekunder, amat jarang.

3. Hipotiroidisme sepintas.

Hipotiroidisme sepintas (transient) adalah keadaan hipotiroidisme yang cepat

menghilang. Kasus ini sering dijumpai. Misalnya pasca pengobatan RAI, pasca

tiroidektomi subtotalis. Pada tahun pertama pasca operasi morbus Graves, 40%

kasus mengalami hipotiroidisme ringan dengan TSH naik sedikit. Sesudah

setahun banyak kasus pulih kembali, sehingga jangan tergesa-gesa memberi

substitusi. Pada neonatus di daerah dengan defisiensi yodium keadaan ini

banyak ditemukan, dan mereka beresiko mengalami gangguan perkembangan

saraf.

F. Tipe Hipotiroidism

Hipotiroidisme kongenital terdiri dari hipotiroidisme kongental primer dan

sekunder. Untuk hipotiroidisme kongenital primer, kerusakan terjadi pada bagian

tiroid. Untuk kondisi ini kita dapat membagi pasien dengan hipotiroidisme

kongenital primer ke dalam 4 kelompok sebagai berikut:

1. Tidak Adanya Kelenjar Tiroid (Athyrosis)

Pada kelompok ini, kelenjar tiroid gagal terbentuk sebelum kelahiran. Kelenjar

tersebut absen dan tidak akan pernah dapat berkembang, sehingga sebagai

konsekuensinya tidak ada hormon tiroksin yang diproduksi. Kondisi ini disebut

Agenesis Tiroid atau Atirosis. Kondisi ini lebih sering ditemukan pada

perempuan dibandingkan laki-laki, sekitar 2:1. Kondisi ini ditemukan pada 1

dari 10.000 bayi lahir, dan merupakan 35% kasus yang ditemukan pada

Newborn Screening. Alasan mengapa hormon tiroid gagal berkembang belum

diketahui. Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa salah satu kaskade

pada gen yang berperan dalam pembentukan kelenjar tiroid tidak teraktivasi

tepat pada waktunya.

2. Kelenjar Tiroid Ektopik

Pada bayi dengan kondisi ini, kelenjar tiroid berukuran kecil dan tidak terletak

secar normal pada posisinya di depan trakea. Seringkali kelenjar tiroid

ditemukan di bawah lidah di dekat lokasi di mana kelenjar pertama kali

terbentuk pada embrio. Tiroid ektopik memiliki derajat fungsi yang berbeda-

beda. Terkadang ukurannya sangat kecil dan tidak aktif, namun pada kondisi

tertentu masih dapat menghasilkan hormon tiroid yang jumlahnya hampir

mencapai normal, oleh karena itu ada derajat keparahan pada kondisi ini.

Setelah kelahiran, kelenjar tiroid ektopik tidak akan bertambah besar dan turun

pada posisi normalnya. Fungsinya pun akan semakin menurun seiring

perjalanan waktu. Kelenjar tiroid ektopik juga dua kali lebih sering terjadi pada

wanita dibandingkan pria. Kondisi tersebut merupakan 50% dari yang

terdeteksi pada Newborn Screening dan sedikit lebih sering terjadi

dibandingkan atirosis. Penyebab pastinya juga tidak diketahui, namun

penyebab yang sama seperti pada atirosis dapat menimbulkan kondisi ini.

3. Malformasi Kelenjar Tiroid pada Posisi Normal (Hypoplasia)

Kondisi ini terkadang disebut sebagai Hipoplasia Thyroid dan hanya terjadi

dengan persentase yang sangat kecil pada total seluruh kasus. Pada hipoplasia

tiroid, kelenjar berukuran kecil, tidak terbentuk secara optimal dan terkadang

hanya memiliki satu lobus.

4. Kelenjar Tiroid Tumbuh dengan Normal Namun Tidak Dapat Berfungsi

Optimal (Dysmorphogenesis).

Kondisi ini merupakan 15% dari kasus yang ditemukan pada Neonatal

Screening. Dismorfogenesis seringkali terjadi akibat defek enzim tertentu, yang

dapat bersifat transien maupun permanen. Pada bayi dengan dismorfogenesis,

ukuran kelenjar tiroid mengalami pembesaran dan dapat dilihat atau diraba

pada bagian depan.

G. Manifestasi Klinis

Pada neonatus, gejala khas hipotiroidisme seringkali tidak tampak dalam beberapa

minggu pertama kehidupan. Hanya 10-15% bayi baru lahir hipotiroidisme yang

datang dengan manifestasi klinik mencurigakan, yang membuat dokter waspada

akan kemungkinan hipotiroidisme. Salah satu tanda yang paling khas dari

hipotiroidisme kongenital pada bayi baru lahir adalah fontanela posterior terbuka

dengan sutura cranial yang terbuka lebar akibat keterlambatan maturasi skeletal

prenatal. Kelambatan maturasi tulang, dapat dinilai dengan pemeriksaan radiologik

pada daerah femoral distal lutut, tidak hanya untuk kepentingan diagnostik, tetapi

juga menggambarkan berat serta lamanya penyakit in utero. Gejala berikutnya yang

paling sering adalah hernia umbilikalis, namun kurang spesifik. Sebagian besar

pasien memiliki berat lahir besar untuk kehamilan (di atas 3,5 kg dengan periode

kehamilan lebih dari 40 minggu). Kurang dari separuh pasien didapatkan ikterus

berkepanjangan pada awal kehidupannya. Tidak terdapat perbedaan jenis kelamin

untuk terjadinya hipotiroidisme kongenital. Tanda dan gejala lain yang jarang

terlihat adalah konstipasi (Riwayat BAB pertama > 20 jam setelah lahir dan

sembelit), hipotonia, suara tangis serak, kesulitan makan atau menyusui, bradikardi

dan kulit kering dan kasar. Selain itu, bayi dengan hipotiroidisme kongenital

memiliki insiden anomaly kongenital lain lebih tinggi, namun kemaknaannya tidak

jelas. Berbagai anomali congenital pada bayi hipotiroidisme kongenital yang

diidentifikasi melalui program skrining hipotiroidisme, antara lain penyakit jantung

bawaan, penyimpangan kromosom, kelainan tulang, dan sindrom rambut terbelah.

Apabila keadaan hipothyroid ini tidak ditangani selama masa neonatus dan bayi, maka

akan dapat menyebabkan kelainan yang lebih berat berupa:

1. Keterlambatan Pertumbuhan

Walaupun tiroksin tampaknya tidak begitu diperlukan untuk pertembuhan sebelum

kelahiran, namun sangat esensial untuk pertumbuhan normal setelah kelahiran. Jika

seorang bayi memilki defisiensi tiroid yang tidak ditangani, ia akan memiliki postur

yang kecil pada masa bayi maupun kanak-kanak dan berujung pada postur yang

sangat pendek. Keterlambatan pertumbuhan ini mempengaruhi seluruh bagian

tubuh termasuk tulang.

2. Keterlambatan Perkembangan Mental

Retardasi intelektual dapat terjadi pada kondisi kekurangan tiroksin. Derajat

retardasi bergantung pada keparahan defisiensi hormon tiroid. Jika hanya ada

kekurangan parsial tiroksin, kelainan mental minimal dapat terjadi.4,5 Ketika tiroksin

sepenuhnya tidak ada dan bayi tidak mendapatkan penanganan, retardasi mental

yang parah mungkin dapat terjadi. Namun, kondisi ini tidak akan terjadi jika

penatalaksanaan dilakukan sejak awal.

3. Jaundice Persisten

Secara normal, kondisi jaundice adalah kondisi yang fisiologis yang dapat terjadi

pada neonatus yang berlangsung selama 1-2 minggu. Namun pada kondisi

hipotiroidisme yang tidak ditangani (untreated hypothiroidism), jaundice dapat

berlangsung lebih dari waktu yang normal.

Enzim glukoronil teransferase merupakan enzim yang mengkatatalisis proses

konjugasi bilirubin di dalam hepatosit. Pada hipotiroid aktivitas enzim ini menurun

sehingga terjadi penurunan ekskresi bilirubin terkonjugasi dari hepatosit ke dalam

usus. Hal ini menimbulkan peningkatan kadar bilirubin tak terkonjugasi.

Peningkatan rasio klesterol-fosfolipid pada membran hepatosit dapat

mengakibatkan terjadinya gangguan pada proses pengambilan bilirubin tak

terkonjugasi oleh hepatosit. Gangguan karena penningkatan rasio kolesterol

fosfolipid ini mengganggu kelarutan bahan–bahan yang akan memasuki sel

hepatosit, salah satunya adalah bilirubin tak terkonjugasi yang berasal dari siklus

enterohepatik. Selain itu tejadi juga gangguan kerja dari enzim Na+, K+-ATPase

yang merupkan enzim yang berperan dalam proses up take bilirubin oleh hati yang

terjadi melalui suatu proses transport aktif.

H. Diagnosis

1. Anamnesis

Tanpa adanya skrining pada bayi baru lahir, pasien sering datang terlambat

dengan keluhan retardasi perkembangan disertai dengan gagal tumbuh atau

perawakan pendek. Pada beberapa kasus pasien datang dengan keluhan pucat.

Pada bayi baru lahir sampai usia 8 minggu keluhan tidak spesifik. Perlu ditanya

riwayat gangguan tiroid dalam keluarga, penyakit ibu saat hamil, obat anti tiorid

yang sedang  diminum dan terapi sinar.

Dari anamnesis dapat digali berbagai gejala yang mengarah kepada hipotiroid

kongenital seperti ikterus lama, letargi, konstipasi, nafsu makan menurun dan

kulit teraba dingin. Selain itu, didapat pertumbuhan anak kerdil, ekstremitas

pendek, fontanel anterior dan posterior terbuka lebih lebar, mata tampak

berjauhan dan hidung pesek. Mulut terbuka, lidah yang tebal dan besar

menonjol keluar, gigi terlambat tumbuh. Leher pendek dan tebal, tangan besar

dan jari-jari, pendek, kulit kering, miksedema dan hernia umbilikalis.

Perkembangan terganggu, otot hipotonik kadang dapat ditemukan hipertrofi

otot generalisata sehingga menghasilkan tampakan tubuh berotot. Perlu pula

digali adanya riwayat keluarga dengan hipothyroidisme, terutama kedua orang

tua. Penting juga mengevaluasi riwayat kehamilan untuk mengetahui

pengobatan yang mungkin didapat ibu selama hamil, terutama yang bekerja

mempengaruhi sintesis dan kerja hormon thyroid atau kelainan lainnya.

2. Gejala Klinis

Indeks hipotiroidisme kongenital merupakan ringkasan tanda dan gejala yang

paling sering terlihat pada hipotiroidisme kongenital. Dicurigai adanya

hipotiroid bila skor indeks hipothyroid kongenital > 5. Tetapi, tidak adanya

gejala atau tanda yang tampak tidak menyingkirkan kemungkinan hipotiroid

kongenital.

Tabel : Skoring hipotiroid kongenital     

3. Laboratorium

Penyakit hipotiroid kongenital dapat dideteksi dengan tes skrining, yang

dilakukan dengan pemeriksaan darah pada bayi baru lahir atau berumur 3 hari

atau minimal 36 jam atau 24 jam setelah kelahiran. Tes skrining dilakukan

melalui pemeriksaan darah bayi. Darah bayi akan diambil sebelum ibu dan bayi

meninggalkan rumah sakit bersalin. Jika bayi dilahirkan di rumah, bayi

diharapkan dibawa ke rumah sakit / dokter sebelum usia 7 hari untuk dilakukan

pemeriksaan ini. Darah diambil melalui tusukan kecil pada salah satu tumit

bayi, lalu diteteskan beberapa kali pada suatu kertas saring (kertas Guthrie) dan

Gejala Klinis

Hernia umbilicalis                                          

Kromosom Y tidak ada (wanita)

Pucat, dingin, hipotermi                     

Tipe wajah khas edematus                 

Makroglosi                                                     

Hipotoni         

Ikterus lebih dari 3 hari                                  

Kulit kasar, kering                              

Fontanella posterior terbuka (>3cm)

Konstipasi                                                      

Berat badan lahir > 3,5 kg                 

Kehamilan > 40 minggu         

2

1

1

2

1

1

1

1

1

1

1

1

Total 15

setelah mengering dikirim ke laboratorium. Adapun pemeriksaannya ada tiga

cara, yaitu:

a) Pemeriksaan primer TSH.

b) Pemeriksaan T4 ditambah dengan pemeriksaan TSH dari sampel darah

yang sama, bila hasil T4 rendah.

c) Pemeriksaan TSH dan T4 sekaligus pada satu sampel darah.

Nilai cut-off adalah 25 mU/ml. Bila nilai TSH < 25 >50 mU/ml dianggap

abnormal dan perlu pemeriksaan klinis dan pemeriksaan TSH dan T4

plasma. Bila kadar TSH tinggi > 40 mU/ml dan T4 rendah, Bayi dengan

kadar TSH diantara 25-50 mmU/ml, dilakukan pemeriksaan ulang 2-3

minggu kemudian.

Pemeriksaan penunjang lainnya yang penting dilakukan, antara lain:

a) Darah, air kemih, tinja, kolesterol serum.

b) T3, T4, TSH.

c) Radiologis :

USG atau CT scan tiroid

Tiroid scintigrafi.

Umur tulang (bone age).

X-foto tengkorak .

Selain untuk mendiagnosis keadaan hipothyroid, perlu juga dilakukan evaluasi

tambahan guna menentukan etiologi dasar penyakit. Hal ini perlu dilakukan

untuk menentukan apakah hipertiroid kongenital bersifat permanent atau

transient sehingga dapat diperkirakan lama terapi dan prognosis.

a. Pengukuran kadar hormon kelenjar gondok.

Thyroxine total (T4). Cara pemeriksaan T4 yang umum dilakukan

ialah cara competitive protein binding assay (CPBA), radioimmuno

assay (RIA) dan enzyme immuno assay (EIA). Cara CPBA

dikembangkan oleh Murphy dan Pattee (1964) dimana digunakan T4

— J125 dan thyroxine binding globulin (TBG) untuk mengukur kadar

T4 serum. Saat ini yang lebih sering digunakan adalah cara RIA

dimana digunakan antibodi spesifik terhadap T4 (anti—T4). T4

terlebih dulu dilepaskan dari ikatannya dengan TBG dengan

penambahan zat tertentu. T4 yang telah dibebaskan bersaing dengan

T4—J125 dalam berikatan dengan anti—T4. Ikatan T4-anti T4

kemudian dipisahkan dari T4 bebas dan salah satu fraksi diukur

radioaktivitasnya. Ukuran radioaktivitas ini digunakan untuk

mendapatkan kadar T4, dengan membandingkan dengan satu seri

standard yang dikerjakan bersama bahan pemeriksaan dari pasien.

Prinsip EIA sama seperti prinsip RIA, hanya disini digunakan label

ensim sebagai pengganti label zat radioaktif. T3 UPTAKE (T3U).

Pemeriksaan T3U bukanlah pemeriksaan mengukur kadar hormon T3.

Penamaan T 3 U disini hanyalah karena reagens yang dipakai adalah

T3—J125. T 3 U dipakai untuk menilai "unsaturated thyroxine

binding protein". T 3 — J 125 berlebihan ditambahkan kedalam serum

dimana ia akan mengisi unsaturated TBP. Sisa T3 —J125 diikat oleh

pengikat kedua yaitu resin atau arang. Yang dimaksud dengan T 3 U

adalah persentase radioaktivitas yang diikat oleh pengikat kedua.

Selain cara diatas, dapat pula dilaporkan sebagai thyrobinding index

(TBI) yaitu persentase radioaktivitas yang diikat oleh unsaturated

TBP. Kadar TBG dapat pula diukur secara langsung dengan cara RIA.

T4 bebas

Kadar T4 bebas dapat diperkirakan dengan menghitung Free

Thyroxine Index (FTI) dengan rumus : FTI = T4 x T3U atau FTI =

T4/TBG. T4 bebas (Free T4 = FT4)Idapat pula diulcur langsung. Cara

yang klasik adalah dengan cars dialysis ekuilibrium. Cara ini sulit dan

tidak praktis untuk digunakan secara rutin, sehingga seisms ini

perkiraan T4 bebas dengan menghitung FTI yang lebih banyak

digunakan. Akhir-akhir ini telah dibuat suatu tehnik pemenksaan FT4

yang lebih sederhana. Dasar dari cara ini adalah penggunaan antibody

spesifilc terhadap T4 yang dibuat sedemikian sehingga hanya bereaksi

dengan T4 bebas.

Triiodothyronine (T3)

T3 dapat diukur dengan cars RIA dengan menggunakan T3-J'25 dan

antibodi spesifik terhadap T3. Prinsip pemeriksaan ini sama seperti

pemeriksaan T4 dengan cara RIA. Seperti halnya T4 total, kadar T3

juga dipengaruhi kadar protein pengikatnya dalam darah. Untuk

mendapatkan gambaran kadar T3 bebas dalam darah dapat pula

diitung Free T3 Index (FT3I) dengan rumus l FT3I = T3 (ng/dl) x T3U

(%)/ 1000. Disamping pemeriksaan T3 dapat pula diperiksa kadar

neversed T3 (rT3) yang juga menggunakan carai RIA. Selain

pemeriksaan-pemeriksaan hormon kelenjar gondok diatas, dilcenal

pula pemeriksaan Protein bound iodine (PBI) dan Butanol extractable

iodine (BEI), akan tetapi pemeriksaan ini telah ditinggalkanehingga

tidak dibicarakan dalam tulisan ini.

b. Penilaian jalur hipotalamus—hipofisis, kelenjar gondok Thyroid

Stimulating Hormone (TSH).

TSH adalah suatu glikoprotein yang disekresi oleh kelenjar hipofisis pars

anterior. Dulu kadar TSH diperiksa dengan cant bioassay, sekarang telah

dapat digunakan cara RIA yang sensitif untuk mengukurnya. Kadar normal

TSH adalah mulai dari tidak terdeteksi sampai 10uU/ml. Tes TRH.

Pengukuran kadar TSH dilakukan sebelum, 20 menit sesudah penyuntikan

S00ug TRH intravena.

c. Pemeriksaan tidak langsung.

Pemeriksaan basal metabolic rate (BMR) dan lemak darah dapat

digunakan untuk menilai faal kelenjar gondok secara tidak langsung.

Padahipotiroidisme seringkali dijumpai adanya hiperlipidemia.

d. Pemeriksaan terhadap etiologi

Autoantibodi terhadap kelenjar gondok. Pada keadaan-keadaan

tertentu mungkin dijumpai adanya antibodi terhadap komponen-

komponen kelenjar gondok seperti thyroglobulin, komponen koloid,

mikrosom dan komponen nukleus dari sal folikuler. Antibodi ini dapat

diperiksa dengan cara imunologis seperti hemaglutinasi, presipitasi,

fiksasi komplemen dan imunofluoresens. Penyakit yang dihubungkan

dengan adanya autoantibodi ini antara lain thyroiditis Hashimoto dan

penyakit Grave. Long acting thyroid stimulator (LATS). LATS adalah

IgG yang bersifat antibodi terhadap komponen kelenjar gondok yang

mampu merangsang fungsi kelenjar gondok. Sekarang ini dikenal

beberapa macam thyroid stimulating immunoglobulins (TSI). Zat-zat

ini dapat diukur dengan cara bioassay, akan tetapi cara ini sulit

dilakukan.

e. Penggunaan dan Interpretasi Pemeriksaan Laboratorium.

Karena hampir seluruh T4 dalam sirkulasi darah terikat TBP, terutama

TBG, pengukuran kadar T4 total dipengaruhi oleh juinlah T4 yang dibuat

oleh kelenjar gondok dan kadar TBG. 14 bebas merupakan bentuk hormon

yang dapat mendifusi kedalam sel dan mempengaruhi metabolisme, karena

itu pengukuran FT4 lebih menggambarkan fungsi kelenjar gondok.

Pada hipertiroidisme, baik kadar T4 total maupun T3U akan bersama-sama

meningkat. Demikian pula pada hipotiroidisme, hasil kedua pemeriksaan

menurun. Pada perubahan kadar TBG, perubahan kadar T4 total dan T3 U

terjadi dalam arah yang berlawanan, sedangkan nilai FTI akan tetap

normal. Nilai FTI yang rendah sesuai dengan keadaan hipotiroid.

sebaliknya nilai FTI yang tinggi sesuai dengan hipertiroid. (lihat gambar

41 Nilai FTI yang jelas meninggi dijumpai pada penyakit Grave, struma

toksik, pengobatan hormon tiroid yang berlebihan dan fase awal thyroiditis

subakut.

Apabila nilai FTI meragukan (normal tinggi), sebaiknya dilakukan

pemeriksaan kadar T3 serum. Kadar T3 yang tinggi menunjukkan keadaan

hipertiroid. Bila kadar T3 juga meragukan (normal tinggi), status kelenjar

gondok dapat dinilai lebih lanjut dengan tes TRH. Kadar T3 yang normal

atau rendah menunjukkan keadaan eutiroid. Adanya sedikit peningkatan

FTI memang sering dijumpai pada pasien-pasien dengan penyakit-

penyakit sistemik akut maupun kronik seperti keganasan

Nilai FTI normal sesuai dengan keadaan eutiroid, akan tetapi apabila

gambaran klinis jelas hipertiroid sebaiknya diperiksa kadar T3. Sebagian

kecil (3—5%) keadaanhipertiroid disebabkan oleh peningkatan kadar T3

tanpa peningkatan kadar T4, keadaan ini disebut toksikosis T3. Begitu pula

apabila gambaran klinis hipotiroid, sebaiknya dilakukan pemeriksaan

kadar TSH. Apabila didapat nilai FTI yang rendah, sebaiknya dilakukan

pemeriksaan kadar TSH. Peningkatan kadar TSH yang nyata dijumpai

pada hipotiroidisme primer yaitu hipotiroidisme yang disebabkan oleh

kegagalan kelenjar gondok sendiri. Kurangnya sintesis hormon kelenjar

gondok menyebabkan berkurangnya umpan balik yang menghambat

pelepasan TSH. Peningkatan kadar TSH sangat sensitif untuk keadaan ini

dan bahkan sudah terjadi pada keadaan "prehipotiroid" dimana sintesis

hormone kelenjar gondok masih dapat dipertahankan normal oleh adanya

kadar TSH yang tinggi. Akan tetapi hipotiroidisme tidak selalu disebabkan

oleh gangguan kelenjar gondok itu sendiri. Hipofungsi kelenjar gondok

mungkin pula disebabkan oleh gangguan hipofisis atau hipotalamus. Pada

keadaan-keadaan ini kadar TSH rendah atau tidak terdeteksi. Umumnya

pasien akan memperlihatkan gejala kegagalan hipofisis lain seperti

gangguan fungsi kelenjar adrenal dan gonad. Tes TRH dapat membedakan

kedua sebab hipotiroidisme sekunder ini. Pemberian TRH sintetik akan

meningkatkan kadar TSH serum pada kelainan hipotalamus, sedangkan

respons negatif dijumpai pada kelainan hipofisis.

I. Diagnosis Banding

Sindrome Down

Sering disertai hipotiroid kongenital, sehingga perlu dilakukan pemeriksaan

faal tiroid secara rutin. Gejala lainnya pada penyakit mongolisme ini antara lain

epikantus (+), makroglosi (+), miksedema (-), retardasi motorik dan mental,

Kariotyping (trisomi 21).

J. Penatalaksanaan

Begitu diagnosis hipothyroid kongenital ditegakkan, dapat dilakukan pemeriksaan

tambahan untuk menetukan etiologi dasar penyakit. Bila hal ini tidak

memungkinkan, tretment awal dengan L-thyroxine harus segera dilaksanakan.

Dosis awal pengobatan dengan L-thyroxine adalah 10-15 μg/kgBB/hr yang

bertujuan segera mencapai kadar hormon tiroksin yang adekuat. Pada pasien

dengan derajat hipothyroidisme yang berat, ditandai dengan terbukanya fontanela

mayor, harus diberikan dosis yang lebih besar, yaitu lebih besar dari 15μg/kgBB/hr.

Selanjutnya, diikuti dengan terapi maintenence dimana besar dosis mentenence

disesuaikan kondisi pasien. Tujuan terapi adalah untuk mempertahankan kadar

hormon tiroksin dan free T4 dalam batas normal, yaitu 10-16 μg/dL untuk hormon

tiroksin dan 1.4 - 2.3 ng/dl untuk free T4.

Untuk hipothyroidisme kongenital, satu-satunya terapi adalah dengan replacment

hormon. Dalam tatalaksananya, yang paling penting adalah follow up dan

montoring terapi untuk memepertahankan kadar TSH dan T4 plasma dalam ambang

normal.4,8 Untuk itu, perlu dilakukan follow up kadar TSH dan hormon T4 dlam

waktu-waktu yang ditentukan, yaitu:

Usia pasien Jadwal follow up

0-6 bulan Tiap 6 minggu

6 bln-3thn Tiap 3 bln

>3thn Tiap 6 bln

Selain itu, perlu juga dilakukan monitoring 6-8 minggu setiap pergantian dosis. Hal

ini guna mengantisipasi terjadinya overtreatment yang dapat menyebabkan efek

samping seperti penutupan sutura yang premature, dan masalah temperament dan

perilaku.

Umur Dosis kg/kg BB/hari

0-3 bulan3-6 bulan6-12 bulan1-5 tahun2-12 tahun> 12 tahun

10-158-106-85-64-52-3

Kadar T4 dipertahankan di atas pertengahan nilai normal. Bila fasilitas untuk

mengukur faal tiroid tidak ada, dapat dilakukan therapeutic trial sampai usia 3

tahun dimulai dengan dosis rendah dalam 2-3 minggu; bila ada perbaikan klinis,

dosis dapat ditingkatkan bertahap atau dengan dosis pemberian + 100 μg/m2/hari.

Penyesuaian dosis tiroksin berdasarkan respon klinik dari uji fungsi tiroid T3, T4,

dan TSH yang dapat berbeda tergantung dari etiologi hipotiroid.

K. Prognosis

Prognosis meningkat secara dramatis dengan adanya neonatal screening program.

Diagnosis yang cepat dan pengobatan yang adekuat dari minggu pertama kehidupan

dapat memberikan pertumbuhan yang normal termasuk intelegensi dibandingkan

dengan lainnya yang tidak mendapatkannya. Sebelum berkembangnya skrining

bayi baru lahir, suatu penelitian di RS Anak Pittsburgh melaporkan bayi-bayi yang

diobati > 7 bulan IQ rata-rata 54.2. Prognosis juga bergantung pada etiologi yang

pasti. Infant yang megalami keadaan kadar T4 yang rendah dengan retardasi

pematangan skeletal, mengalami penurunan IQ 5-10m point, dan kelainan

neuropskikologis misalnya, inkoordinasi, hypotonic atau hypertonis, kurang

perhatian, dan kesulitan bicara. Pada 20% kasus terjadi kesulitan mendengar. Tanpa

pengobatan, infant yang mengalamianya akan ditemukan defisensi mental dan

retardasi pertumbuhan. Hormone thyroid sangat penting untuk pertumbuhan otak,

maka diperlukan diagnosis biokimia untuk mengetahuai apakah ada kelainan atau

tidak agar dapat segera di tatalaksana untuk mencegah kerusaka otak yang

irreversible. Keterlambatan diagnosis, kegagalan untuk menangani hypertyroxemia

secara cepat, pengobatanya yang tidak adekuat, dan pemenuhan yang kurang pada

2-3 tahun pertama kehidupan dapat menghasilkan derajat kerusakan otak yang

bervariasi.

Daftar Pustaka

Snell, Ricard S. 2006. Anatomi Klinik untuk mahasiswa kedokteran, Edisi 6. EGC, Jakarta. Bagian: Leher.

Faizal, Frans. 2009. Brosur Prodia Laboratorium Klinik : Selamatkan Bayi Anda Sebelum Terlambat Dengan Melakukan Skrining Neonatus.

Crisostomacleo. 2008. Hipotiroidisme Kongenital: penyebab hambatan pertumbuhan dan retrdasi mental pada anak

Agarwal, Ramesh, Vandana Jain, Ashok Deorari, dan Vinod Paul. 2008. Congenital Hypothyroidism. Department of Pediatric: All India Institute of Medical Sciences (AIIMS). NICU: New Delhi India Downloaded from: www.newbornwhocc.org

Coakley, John C., dan John Connelly. 2007. Congenital Hypothyroidism: An Information Guide For Parents. Education Research Center of Royal Children’s Hospital: Victoria – Australia

Moreno JC, et al. Inactivating mutations in the gene for thyroid oxidase 2 (Thox2) and congenital hypothyroidism, N Engl J Med 2002; 347(2): 95-102.

Park SM, Chatterjee VKK. Genetics of congenital hypothyroidism, J Med Genet 2005; 42: 379-389.

Jameson, J Larry. Disorders of the Thyroid Glands. In: Braunwald, TR. et al. 2008, Harrison’s Principles of Internal Medicine, Seventeenth Edition, McGraw Hill, New York.

LaFranci, Stpehen. Bherman, RE, Kliegman, RM, Jneson, HB (eds)2009. Nelson Testbook of Pediatry, 18thed. WB Saunders, Philadelphia. Chapter 24: Endocrine System.

Juliaty, Aidah dan Satriono. 2005. Laporan Kasus: Hipotiroidisme Kongenital pada Dua Saudara Kandung. SMF Anak FK UNHAS: Makassar.

Price, Sylvia Anderson. 2006. Patofisiologi: konsep klinis proses-proses penyakit, edisi 6. EGC, Jakarta. Bagian 10 : Gangguan Sistem Endokrin dan Metabolik.

Anonim, 2006. Hipotiroidisme Kongenital. www.genetics home reference.com

Silman, Erwin. Kusnandar Simon. Pemeriksaan Laboratorium untuk Menilai Faal Kelenjar Gondok, CDK 1983; 30: 46-48.

IDI, 2004. Standar Pelayanan Medik, Edisi 1. IDI, Jakarta. Bagian : Endokrinologi.

Haqiqi, Himan S. 2008 Biosintesis Hormon Tiroid dan Paratiroid. Fakultas Peternakan UNIBRAW: Malang.