Diabetes adalah penyakitseumur hidupditandai denganpeningkatan kadarguladalamdarah.

Diabetes adalah penyebabutama yangmenyebabkankebutaandan penyakitginjaldi seluruh

dunia.Diabetes mellitusadalah penyakitkronis yang disebabkan olehketurunanatau

diperolehkarena kekuranganproduksi insulinoleh pankreas, atau oleh tidakefektifnyainsulinyang

dihasilkan (Riaz, 2009).

Diabetes adalah salah satu diantara penyakit tidak menular yang akan meningkat

jumlahnya di masa datang. Diabetes sudah merupakan salah satu ancaman utama bagi kesehatan

umat manusia pada abad 21. Perserikatan Bangsa-Bangsa (WHO) membuat perkiraan bahwa

pada tahun 2000 jumlah pngidap diabetes diatas umur 20 tahun berjumlah 150 juta orang dan

dalam kurun waktu 25 tahun kemudian, pada tahun 2025, jumlah itu akan membengkak menjadi

300 juta orang (Suyono, 2009).

5. Klasifikasi Etiologi Diabetes Melitus (American Diabetes Association 1997)

a. Diabetes tipe I

b. Diabetes tipe II

c. Diabetes tipe lain

1) Defek genetik fungsi sel beta

2) Defek genetik kerja insulin

3) Penyakit eksokrin pankreas

Pankreatitis, tumor/pankteatektomi, dan pankreatopati fibro kalulus

4) Endokrinopati

Akromegali, sindrom Cushing, feokromositoma, hipertiroidisme

5) Karena obat/zat kimia

6) Infeksi

Rubella kongenital

7) Sebab imunologi yang jarang

Antibodi anti insulin.

8) Sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM.

d. Diabetes Melitus Gestasional (DMG).

Etiologi Diabetes Hipoglikemia

Hipoglikemia diabetes dapat terjadi pada setiap orang dengan diabetes yang mengambil obat

apapun untuk menurunkan glukosa darah mereka, namun hipoglikemia berat terjadi paling sering

pada orang dengan diabetes tipe 1 yang harus mengambil insulin untuk bertahan hidup.

Pada diabetes tipe 1, iatrogenik [disebabkan oleh obat] hipoglikemia lebih tepat dilihat sebagai

hasil dari interaksi kelebihan insulin dan glukosa counterregulation dikompromikan bukan

sebagai kelebihan insulin absolut atau relatif saja.

Hipoglikemia juga bisa disebabkan oleh sulfonilurea pada orang dengan diabetes tipe 2,

meskipun jauh kurang umum karena counterregulation glukosa umumnya tetap utuh pada orang

dengan diabetes tipe 2. Hipoglikemia berat jarang, jika pernah, terjadi pada orang dengan

diabetes yang diobati hanya dengan diet, olahraga, atau sensitizer insulin.

Untuk orang dengan hipoglikemia membutuhkan insulin, diabetes adalah salah satu bahaya

berulang pengobatan. Ini membatasi achievability dari glucoses normal dengan metode

pengobatan saat ini. Hipoglikemia adalah keadaan darurat medis yang benar, yang membutuhkan

pengakuan dan pengobatan untuk mencegah organ dan kerusakan otak.

Etiologi (penyebab)

DM mempunyai etiologi yang heterogen, dimana berbagai lesi dapat menyebabkan insufisiensi

insulin, tetapi determinan genetik biasanya memegang peranan penting pada mayoritas DM.

Faktor lain yang dianggap sebagai kemungkinan etiologi DM yaitu :

1. Kelainan sel beta pankreas, berkisar dari hilangnya sel beta sampai kegagalan sel beta

melepas insulin.

2. Faktor – faktor lingkungan yang mengubah fungsi sel beta, antara lain agen yang dapat

menimbulkan infeksi, diet dimana pemasukan karbohidrat dan gula yang diproses secara

berlebihan, obesitas dan kehamilan.

3. Gangguan sistem imunitas. Sistem ini dapat dilakukan oleh autoimunitas yang disertai

pembentukan sel – sel antibodi antipankreatik dan mengakibatkan kerusakan sel – sel

penyekresi insulin, kemudian peningkatan kepekaan sel beta oleh virus.

4. Kelainan insulin. Pada pasien obesitas, terjadi gangguan kepekaan jaringan terhadap

insulin akibat kurangnya reseptor insulin yang terdapat pada membran sel yang responsir

terhadap insulin.

Pembagian obat antihiperglikemik oral (AHO).

Dalam beberapa tahun terakhir telah ditemukan beberapa jenis

AHO sehingga golongan sulfonilurea yang mendominasi AHO mulai

berkurang dengan munculnya obat acarbose, repaglinide,

nateglinide dan thiazolidinedione.

Menurut mekanisme kerjanya, AHO dapat dibagi dalam 4 golongan :

1. Obat yang kerjanya untuk menghambat absorbsi karbohidrat

di

usus yaitu golongan Alfa glucosidase inhibitor (acarbose)

2. Obat yang kerjanya merangsang sekresi insulin (insulin secretagogue)

a. Golongan sulfonilurea (Glibenclamide, Gluquidone,

Gliclazide, glipizide, Glimepiride)

b. Golongan nonsulfonilurea ( Repaglinide, Nateglinide,

Meglitinide )

3. Obat yang kerjanya menghambat produksi glukosa di hati

Metformin (glucophag, Formell, Diabex, Glukotide)

4. Obat yang kerjanya meningkatkan ambilan glukosa (glucose

uptake) di jaringan perifer yaitu thiazolidinedione,

metformin dan sulfonilurea.

Bila ditilik mekanisme kerja masing-masing golongan obat

tersebut maka sulfonilurea terutama mempunyai kerja meningkatkan

sekresi insulin pada sel beta pankreas dengan menghambat dan

menutup ATP dependent K channel, sehingga K efflux menurun,

terjadi retensi kalium (K) , menyebabkan depolarisasi yang

membuka votage Ca ++ channel mengakibatkan influx Ca++

meningkat, merangsang eksositosis granula insulin sehingga

akhirnya sekresi insulin meningkat. Selain itu sulfonilurea

dapat berfungsi menekan sel-sel alfa menghasilkan glukagon dan

merangsang sel delta untuk meningkatkan sekresi somatostatin

yang merupakan penghambat glukagon.

Glimepiride adalah golongan sulfonilurea generasi ke 3 yang

mempunyai kelebihan dari generasi sebelumnya yaitu selain

meningkatkan sekresi insulin, juga meningkatkan asupan glukosa

di perifer dengan memacu translokasi GLUT 4 untuk masuknya

glukosa dalam sel dan efek hipoglikemik yang minimal dan tidak

menyebabkan vasokonstriksi perifer. Golongan obat

nonsulfonilurea seperti repaglinide, nateglinide mempunyai

tempat reseptor tersendiri atau berbeda dengan tempat reseptor

sulfonilurea dan tidak memacu secara langsung eksositosis

insulin dalam meningkatkan sekresi insulin. Obat ini dikenal

dengan “Prandial Glucose Regulator” sehingga timbul konsep No

Meal- No Dose.

Repaglinide adalah AHO yang mempunyai struktur molekuler,

mekanisme kerja, dan ekskresi yang unik. Walaupun bukan

sulfonilurea akan tetapi obat ini dimasukkan kedalam kelompok

insulin secretagogue karena mekanisme kerjanya merangsang

sekresi insulin dari sel beta pankreas akan tetapi waktu

paruhnya pendek dan sebagian besar tidak diekskresi lewat ginjal

serta cepat diabsorbsi.

Berbeda dengan sulfonilurea , metformin mempunyai mekanisme

kerja bukan meningkatkan sekresi insulin di sel beta pankreas

akan tetapi terutama bekerja menghambat produksi glukosa oleh

hati dengan menekan glukoneogenesis dan glikogenolisis. Selain

itu metformin bekerja pada daerah jaringan perifer dengan

meningkatkan asupan glukosa (glucose-uptake) dan menghambat

absorbsi glukosa di usus.

Obat penyekat alfa glukosidase acarbose menurunkan kadar

glukosa plasma postprandial dengan memperlambat absorbsi

karbohidrat di usus dan menghemat pemakaian insulin.

Thiazolidinediones dalam hal ini troglitazone,

rosiglitazone, pioglitazone adalah obat yang diperkenalkan

sebagai insulin sensizer karena meningkatkan sensitivitas

insulin baik terhadap hati maupun pada organ lainya dan otot

skelet.

Pengobatan kombinasi

Dari berbagai obat antihiperglikemik oral (AHO) yang dikenal

saat ini maka sangat rasional bila dua macam AHO yang

mekanisme kerjanya berbeda dikombinasi sehingga diperoleh efek

kontrol glikemik yang lebih baik dibanding bila obat diberikan

secara tunggal.

Sulfonilurea telah terbukti dalam pemberiannya memerlukan

dosis yang semakin meningkat dan tidak mustahil pada suatu

ketika dosis obat sudah maksimal akan tetapi kadar glukosa darah

belum terkontrol baik (gagal sekunder). Hal ini disebabkan

karena ketidak mampuan sel beta untuk lebih meningkatkan

sekresi insulin walaupun diberikan dosis maksimal. Disamping itu

resistensi insulin lambat laun semakin meningkat.

Pengobatan kombinasi pada awalnya baru dimulai bila salah

satu jenis AHO yang diberikan sudah dosis maksimal, namun tidak

mampu mengendalikan kadar glukosa plasma, sehingga perlu AHO

lain yang mempunyai titik tangkap yang berbeda dengan AHO yang

pertama. Baik sulfonilurea maupun metformin pada pemberian

jangka lama, ternyata memerlukan dosis semakin meningkat untuk

mencapai derajat kontrol glikemik, akan tetapi efek samping obat

semakin meningkat pula. Untuk itu diperlukan tambahan AHO lain

sebelum dosis maksimal dicapai. Pemberian AHO secara kombinasi

dapat diberikan lebih dini dengan dosis yang lebih kecil dengan

alasan adanya gangguan sekresi insulin dan gangguan resistensi

insulin. Penelitian oleh asosiasi diabetes Amerika (ADA)

merekomndasikan indikasi pengobatan kombinasi AHO pada pasien

DM tipe-2 dengan HbAic > 8%.

Beberapa kemungkinan kombinasi AHO adalah sebagai berikut:

1. Sulfonilurea dengan metformin

2. Sulfonilurea dengan penyekat alfa glukosidase(acarbose)

3. Sulfonilurea dengan repaglinide/nateglinide

4. Sulfonilurea dengan thiazolidinedione

5. Metformin dengan nateglinide

6. Metformin dengan acarbose

7. Metformin dengan thiazolidinediones

8. Nateglinide dengan thiazolidinediones

1. Sulfonilurea dengan metformin

Kombinasi sulfonilurea dengan metformin bekerja saling

sinergistik, dapat ditolerir dan memperbaiki kontrol glikemik

dan kadar lipid pada DM tipe-2 yang tidak terkendali dengan

hanya perencanaan makan dan sulfonilurea.Di Amerika Serikat

pemakaian sulfonilurea pada DM tipe-2 umumnya merupakan pilihan

pertama AHO, namun ternyata 30 % pasien yang menerima

sulfonilurea mengalami kegagalan sejak awal pengobatan sedang 70

% berhasil, namun masih akan mengalami kegagalan rata-rata 4-5%

pertahun. Ternyata dengan kombinasi metformin akan memberi efek

kontrol glikemik, aman karena mekanisme kerja kedua obat ini

berbeda. Metformin menurunkan glukosa darah dengan menurunkan

produksi glukosa hati dan meningkatkan asupan glukosa di

jaringan perifer sedang sulfonilurea meningkatkan sekresi

insulin. Kadar lipid menurun sebagaimana bila metformin

diberikan sendiri. Demikian pula bahaya asidosis laktat walaupun

meningkat akan tetapi sama dengan apabila diberikan sendiri.

Dalam penelitian uji klinis dengan randomized, double-blind,

control study terhadap 632 pasien dengan kadar glukosa darah

puasa > 250 mg% dan HbA1c 8,8% memperlihatkan perbaikan dalam 6

bulan bila dengan terapi kombinasi antara glyburide dengan

metformin. Demikian pula penelitian UKPDS terhadap 591 pasien

yang kontrol jelek dengan pengobatan tunggal setelah ditambahkan

metformin memberikan penurunan glukosa darah sebesar 30 % dan

HbA1c menurun 0,5% secara sangat bermakna dibanding bila

diberikan pengobatan tunggal saja. Dengan terapi kombinassi

sulfonilurea dan metformin juga memperlihatkan simptom

hipoglikemia menurun, kenaikan berat badan tidak meningkat

dibanding dengan pemberian sulfonilurea sendiri. Demikian pula

keluhan-keluhan gastrointestinal yang sering ditemukan pada

pemberian metformin justru menurun pada pengobatan kombinasi.

2. Sulfonilurea dengan penyekat alfa glukosidase(acarbose)

Pemberian tambahan acarbose pada pasien DM tipe-2 yang

mendapat sulfonilurea memberi efek tambahan dalam menurunkan

kadar glukosa plasma terutama penurunan glukosa darah

postprandial dibanding terapi kombinasi sulfonilurea dengan

metformin.

Pada pasien-pasien yang gagal sekunder dianjurkan memberikan

AHO golongan acarbose karena hal ini dapat menunda pemakaian

insulin. Terbukti ditemukan penurunan kebutuhan insulin setelah

ditambahkan acarbose pada beberapa pasien. Acarbose atau

miglitol walapun bukan insulin sensizer akan tetapi membantu

kerja insulin dengan cara langsung memperlambat absorpsi

glukosa setelah makan dan menurunkan jumlah insulin yang

diperlukan pada postprandial. Dengan demikian kombinasi

sulfonilurea dengan acarbose akan memeperbaiki gukosa darah

puasa dan postprandial. Penelitian secara multisenter, double-

blind, cross-over study menunjukkan penurunan glukosa darah ,

HbA1c lebih baik dibanding dengan sulfonilurea dan plasebo .

3. Sulfonilurea dengan repaglinide Penelitian secara prospektif, multisenter, selama 1 tahun

dengan double blind menunjukkan repaglinide sama efektifnya

dengan sulfonilurea pada pengobatan DM tipe-2. Walaupun

repaglinide dan sulfonilurea mempunyai mekanisme kerja yang

sama yaitu insulin sekretagoque, kedua obat ini dapat

dikombinasi dengan alasan mempunyai tempat reseptor yang berbeda

pada sel beta pankreas dan tidak memacu sel secara langsung

exositosis dari insulin. Dengan demikian secara teoritis

repaglinide dapat dikombinasi dengan sulfonilurea, namun masih

memerlukan penelitian lebih lanjut.

4. Sulfonilurea dengan thiazolidinediones

Kombinasi sulfonilurea dengan thiazolidinediones bekerja

sinergistik dalam kontrol glikemik pada DM tipe-2 dan terbukti

sama efektifnya dengan kombinasi sulfonilurea dengan metformin.

Pada uji klinis double-blind dengan kontrol plasebo pada 552

pasien DM tipe-2 yang tidak terkontrol dengan glibenklamide 12

mg perhari diberikan tambahan troglitazone 400 mg perhari dan

hasilnya dapat menurunkan kadar glukosa plasma puasa sebesar 15

%.

5. Metformin dengan nateglinid / repaglinide

Penelitian dari Horton dkk. menunjukkan efek nateglinid bila

dikombinasi dengan metformin saling melengkapi dalam

memperbaiki kontrol glikemik DM tipe-2. Nateglinid menurunkan

hiperglikemik postprandial. Penurunan HBA1c 0,5 % bila hanya

dengan terapi nateglinid dan jika hanya metformin menurun 0,8 %

sedang bila dikombinasi maka penurunan HbA1c 1,4%.

Penelitian terhadap 467 pasien DM tipe-2 yang gagal dengan

pengobatan metformin dosis >1500 mg perhari, bila ditambahkan

nateglinide 60-120 mg perhari, selama 24 minggu penelitian

menunjukkan penurunan bermakna kadar glukosa plasma puasa dan

HbA1c. Bila repaglinide dikombinasi dengan metformin HbA1c

menurun dari 8,3% menjadi 6,9%(p.<0,002) dan kadar glukosa darah

puasa menurun dari 10,2 menjadi 8,0 mmol/l (p<0,001). Sedang

apabila kedua obat ini diberikan secara tunggal hasilnya tidak

bermakna menurunkan kadar glukosa darah puasa maupun Hb A1c.

Selanjutnya Moses memperlihatkan kombinasi metformin dengan

repaglinide lebih efektif dibanding bila diberikan secara

tunggal

6. Metformin dengan thiazolidinediones

Kombinasi metformin dengan thiazolidindiones saling

menyokong khususnya pada pasien DM tipe-2 yang resistensi

insulinnya dominan. Metformin menekan produksi glukosa di hati

dan thiazolidinediones khususnya troglitazone mempunyai titik

tangkap meningkatkan uptake glukosa di otot.

7. Nategklinide dengan thiazolidinediones

Penelitian secara multisenter terhadap 256 pasien DM tipe-2

selama 33 minggu, menunjukkan kombinasi repaglinide dengan

troglitazone menurunkan secara bermakna HbA1c dari 8,9 menjadi

7,9% pada pasien yang diterapi dengan repaglinide saja dan dari

8,6 menjadi 7,3 % bila pengobatan kombinasi repaglinide dengan

troglitazone pada 14 minggu pengobatan. Sedang apabila pasien

mendapat hanya dengan troglitazone hasilnya justru meningkat

dari 8,6 ke 8,7 %. Dengan demikian dapat disimpulkan ada efek

sinergistik obat kombinasi repaglinide dengan troglitazone

sehingga lebih efektif dibanding diberikan secara tunggal. Tidak

ditemukan efek hipoglikemia selama penelitian berlangsung.

telah dilakukan Penelitian pengobatan kombinasi nateglinide dengan troglitazone dan Hasil akhir setelah penelitian,

menunjukkan penurunan kadar glukosa darah puasa dan HbA1c

secara statistik sangat bermakna, dibanding jika ke dua obat

tersebut digunakan dengan pengobatan tunggal.

Ringkasan

Sampai saat ini telah dikenal berbagai jenis obat

antihiperglikemik oral (AHO) yang pada prinsipnya bertujuan

pertama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas

(golongan obat secretagogue) seperti golongan sulfonilurea dan

nonsulfonilurea misalnya repaglinide, nateglinide dan kedua

adalah golongan obat untuk meningkatkan sensitivitas insulin di

jaringan resistensi insulin seperti metformin,

thiazolidinediones. Pengobatan kombinasi dua jenis AHO yang

mekanisme kerjanya berbeda titik tangkapnya terbukti menyebabkan

kontrol glikemik secara bermakna dibanding bila diberikan secara

tunggal. Kombinasi dua macam AHO selain mengurangi efek samping

juga dapat menunda pemberian insulin. Kombinasi sulfonilurea dan

metformin paling sering dilakukan , namun kombinasi lainnya

dapat juga memberi efek yang sama. Meskipun pemberian obat

secara kombinasi di sarankan namun Pemberian 3 jenis AHO yang

berbeda tempat kerjanya juga tidak dianjurkan. oleh karena

selain tidak praktis, efek sampingnya juga lebih besar.Bagi

mereka yang gagal dengan kombinasi 2 macam AHO, maka pemberian

insulin yang kerjanya sedang dimalam hari sebagai pengobatan

tambahan dianjurkan.