Diabetes adalah penyakitseumur hidupditandai denganpeningkatan kadarguladalamdarah.
Diabetes adalah penyebabutama yangmenyebabkankebutaandan penyakitginjaldi seluruh
dunia.Diabetes mellitusadalah penyakitkronis yang disebabkan olehketurunanatau
diperolehkarena kekuranganproduksi insulinoleh pankreas, atau oleh tidakefektifnyainsulinyang
dihasilkan (Riaz, 2009).
Diabetes adalah salah satu diantara penyakit tidak menular yang akan meningkat
jumlahnya di masa datang. Diabetes sudah merupakan salah satu ancaman utama bagi kesehatan
umat manusia pada abad 21. Perserikatan Bangsa-Bangsa (WHO) membuat perkiraan bahwa
pada tahun 2000 jumlah pngidap diabetes diatas umur 20 tahun berjumlah 150 juta orang dan
dalam kurun waktu 25 tahun kemudian, pada tahun 2025, jumlah itu akan membengkak menjadi
300 juta orang (Suyono, 2009).
5. Klasifikasi Etiologi Diabetes Melitus (American Diabetes Association 1997)
a. Diabetes tipe I
b. Diabetes tipe II
c. Diabetes tipe lain
1) Defek genetik fungsi sel beta
2) Defek genetik kerja insulin
3) Penyakit eksokrin pankreas
Pankreatitis, tumor/pankteatektomi, dan pankreatopati fibro kalulus
4) Endokrinopati
Akromegali, sindrom Cushing, feokromositoma, hipertiroidisme
5) Karena obat/zat kimia
6) Infeksi
Rubella kongenital
7) Sebab imunologi yang jarang
Antibodi anti insulin.
8) Sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM.
d. Diabetes Melitus Gestasional (DMG).
Etiologi Diabetes Hipoglikemia
Hipoglikemia diabetes dapat terjadi pada setiap orang dengan diabetes yang mengambil obat
apapun untuk menurunkan glukosa darah mereka, namun hipoglikemia berat terjadi paling sering
pada orang dengan diabetes tipe 1 yang harus mengambil insulin untuk bertahan hidup.
Pada diabetes tipe 1, iatrogenik [disebabkan oleh obat] hipoglikemia lebih tepat dilihat sebagai
hasil dari interaksi kelebihan insulin dan glukosa counterregulation dikompromikan bukan
sebagai kelebihan insulin absolut atau relatif saja.
Hipoglikemia juga bisa disebabkan oleh sulfonilurea pada orang dengan diabetes tipe 2,
meskipun jauh kurang umum karena counterregulation glukosa umumnya tetap utuh pada orang
dengan diabetes tipe 2. Hipoglikemia berat jarang, jika pernah, terjadi pada orang dengan
diabetes yang diobati hanya dengan diet, olahraga, atau sensitizer insulin.
Untuk orang dengan hipoglikemia membutuhkan insulin, diabetes adalah salah satu bahaya
berulang pengobatan. Ini membatasi achievability dari glucoses normal dengan metode
pengobatan saat ini. Hipoglikemia adalah keadaan darurat medis yang benar, yang membutuhkan
pengakuan dan pengobatan untuk mencegah organ dan kerusakan otak.
Etiologi (penyebab)
DM mempunyai etiologi yang heterogen, dimana berbagai lesi dapat menyebabkan insufisiensi
insulin, tetapi determinan genetik biasanya memegang peranan penting pada mayoritas DM.
Faktor lain yang dianggap sebagai kemungkinan etiologi DM yaitu :
1. Kelainan sel beta pankreas, berkisar dari hilangnya sel beta sampai kegagalan sel beta
melepas insulin.
2. Faktor – faktor lingkungan yang mengubah fungsi sel beta, antara lain agen yang dapat
menimbulkan infeksi, diet dimana pemasukan karbohidrat dan gula yang diproses secara
berlebihan, obesitas dan kehamilan.
3. Gangguan sistem imunitas. Sistem ini dapat dilakukan oleh autoimunitas yang disertai
pembentukan sel – sel antibodi antipankreatik dan mengakibatkan kerusakan sel – sel
penyekresi insulin, kemudian peningkatan kepekaan sel beta oleh virus.
4. Kelainan insulin. Pada pasien obesitas, terjadi gangguan kepekaan jaringan terhadap
insulin akibat kurangnya reseptor insulin yang terdapat pada membran sel yang responsir
terhadap insulin.
Pembagian obat antihiperglikemik oral (AHO).
Dalam beberapa tahun terakhir telah ditemukan beberapa jenis
AHO sehingga golongan sulfonilurea yang mendominasi AHO mulai
berkurang dengan munculnya obat acarbose, repaglinide,
nateglinide dan thiazolidinedione.
Menurut mekanisme kerjanya, AHO dapat dibagi dalam 4 golongan :
1. Obat yang kerjanya untuk menghambat absorbsi karbohidrat
di
usus yaitu golongan Alfa glucosidase inhibitor (acarbose)
2. Obat yang kerjanya merangsang sekresi insulin (insulin secretagogue)
a. Golongan sulfonilurea (Glibenclamide, Gluquidone,
Gliclazide, glipizide, Glimepiride)
b. Golongan nonsulfonilurea ( Repaglinide, Nateglinide,
Meglitinide )
3. Obat yang kerjanya menghambat produksi glukosa di hati
Metformin (glucophag, Formell, Diabex, Glukotide)
4. Obat yang kerjanya meningkatkan ambilan glukosa (glucose
uptake) di jaringan perifer yaitu thiazolidinedione,
metformin dan sulfonilurea.
Bila ditilik mekanisme kerja masing-masing golongan obat
tersebut maka sulfonilurea terutama mempunyai kerja meningkatkan
sekresi insulin pada sel beta pankreas dengan menghambat dan
menutup ATP dependent K channel, sehingga K efflux menurun,
terjadi retensi kalium (K) , menyebabkan depolarisasi yang
membuka votage Ca ++ channel mengakibatkan influx Ca++
meningkat, merangsang eksositosis granula insulin sehingga
akhirnya sekresi insulin meningkat. Selain itu sulfonilurea
dapat berfungsi menekan sel-sel alfa menghasilkan glukagon dan
merangsang sel delta untuk meningkatkan sekresi somatostatin
yang merupakan penghambat glukagon.
Glimepiride adalah golongan sulfonilurea generasi ke 3 yang
mempunyai kelebihan dari generasi sebelumnya yaitu selain
meningkatkan sekresi insulin, juga meningkatkan asupan glukosa
di perifer dengan memacu translokasi GLUT 4 untuk masuknya
glukosa dalam sel dan efek hipoglikemik yang minimal dan tidak
menyebabkan vasokonstriksi perifer. Golongan obat
nonsulfonilurea seperti repaglinide, nateglinide mempunyai
tempat reseptor tersendiri atau berbeda dengan tempat reseptor
sulfonilurea dan tidak memacu secara langsung eksositosis
insulin dalam meningkatkan sekresi insulin. Obat ini dikenal
dengan “Prandial Glucose Regulator” sehingga timbul konsep No
Meal- No Dose.
Repaglinide adalah AHO yang mempunyai struktur molekuler,
mekanisme kerja, dan ekskresi yang unik. Walaupun bukan
sulfonilurea akan tetapi obat ini dimasukkan kedalam kelompok
insulin secretagogue karena mekanisme kerjanya merangsang
sekresi insulin dari sel beta pankreas akan tetapi waktu
paruhnya pendek dan sebagian besar tidak diekskresi lewat ginjal
serta cepat diabsorbsi.
Berbeda dengan sulfonilurea , metformin mempunyai mekanisme
kerja bukan meningkatkan sekresi insulin di sel beta pankreas
akan tetapi terutama bekerja menghambat produksi glukosa oleh
hati dengan menekan glukoneogenesis dan glikogenolisis. Selain
itu metformin bekerja pada daerah jaringan perifer dengan
meningkatkan asupan glukosa (glucose-uptake) dan menghambat
absorbsi glukosa di usus.
Obat penyekat alfa glukosidase acarbose menurunkan kadar
glukosa plasma postprandial dengan memperlambat absorbsi
karbohidrat di usus dan menghemat pemakaian insulin.
Thiazolidinediones dalam hal ini troglitazone,
rosiglitazone, pioglitazone adalah obat yang diperkenalkan
sebagai insulin sensizer karena meningkatkan sensitivitas
insulin baik terhadap hati maupun pada organ lainya dan otot
skelet.
Pengobatan kombinasi
Dari berbagai obat antihiperglikemik oral (AHO) yang dikenal
saat ini maka sangat rasional bila dua macam AHO yang
mekanisme kerjanya berbeda dikombinasi sehingga diperoleh efek
kontrol glikemik yang lebih baik dibanding bila obat diberikan
secara tunggal.
Sulfonilurea telah terbukti dalam pemberiannya memerlukan
dosis yang semakin meningkat dan tidak mustahil pada suatu
ketika dosis obat sudah maksimal akan tetapi kadar glukosa darah
belum terkontrol baik (gagal sekunder). Hal ini disebabkan
karena ketidak mampuan sel beta untuk lebih meningkatkan
sekresi insulin walaupun diberikan dosis maksimal. Disamping itu
resistensi insulin lambat laun semakin meningkat.
Pengobatan kombinasi pada awalnya baru dimulai bila salah
satu jenis AHO yang diberikan sudah dosis maksimal, namun tidak
mampu mengendalikan kadar glukosa plasma, sehingga perlu AHO
lain yang mempunyai titik tangkap yang berbeda dengan AHO yang
pertama. Baik sulfonilurea maupun metformin pada pemberian
jangka lama, ternyata memerlukan dosis semakin meningkat untuk
mencapai derajat kontrol glikemik, akan tetapi efek samping obat
semakin meningkat pula. Untuk itu diperlukan tambahan AHO lain
sebelum dosis maksimal dicapai. Pemberian AHO secara kombinasi
dapat diberikan lebih dini dengan dosis yang lebih kecil dengan
alasan adanya gangguan sekresi insulin dan gangguan resistensi
insulin. Penelitian oleh asosiasi diabetes Amerika (ADA)
merekomndasikan indikasi pengobatan kombinasi AHO pada pasien
DM tipe-2 dengan HbAic > 8%.
Beberapa kemungkinan kombinasi AHO adalah sebagai berikut:
1. Sulfonilurea dengan metformin
2. Sulfonilurea dengan penyekat alfa glukosidase(acarbose)
3. Sulfonilurea dengan repaglinide/nateglinide
4. Sulfonilurea dengan thiazolidinedione
5. Metformin dengan nateglinide
6. Metformin dengan acarbose
7. Metformin dengan thiazolidinediones
8. Nateglinide dengan thiazolidinediones
1. Sulfonilurea dengan metformin
Kombinasi sulfonilurea dengan metformin bekerja saling
sinergistik, dapat ditolerir dan memperbaiki kontrol glikemik
dan kadar lipid pada DM tipe-2 yang tidak terkendali dengan
hanya perencanaan makan dan sulfonilurea.Di Amerika Serikat
pemakaian sulfonilurea pada DM tipe-2 umumnya merupakan pilihan
pertama AHO, namun ternyata 30 % pasien yang menerima
sulfonilurea mengalami kegagalan sejak awal pengobatan sedang 70
% berhasil, namun masih akan mengalami kegagalan rata-rata 4-5%
pertahun. Ternyata dengan kombinasi metformin akan memberi efek
kontrol glikemik, aman karena mekanisme kerja kedua obat ini
berbeda. Metformin menurunkan glukosa darah dengan menurunkan
produksi glukosa hati dan meningkatkan asupan glukosa di
jaringan perifer sedang sulfonilurea meningkatkan sekresi
insulin. Kadar lipid menurun sebagaimana bila metformin
diberikan sendiri. Demikian pula bahaya asidosis laktat walaupun
meningkat akan tetapi sama dengan apabila diberikan sendiri.
Dalam penelitian uji klinis dengan randomized, double-blind,
control study terhadap 632 pasien dengan kadar glukosa darah
puasa > 250 mg% dan HbA1c 8,8% memperlihatkan perbaikan dalam 6
bulan bila dengan terapi kombinasi antara glyburide dengan
metformin. Demikian pula penelitian UKPDS terhadap 591 pasien
yang kontrol jelek dengan pengobatan tunggal setelah ditambahkan
metformin memberikan penurunan glukosa darah sebesar 30 % dan
HbA1c menurun 0,5% secara sangat bermakna dibanding bila
diberikan pengobatan tunggal saja. Dengan terapi kombinassi
sulfonilurea dan metformin juga memperlihatkan simptom
hipoglikemia menurun, kenaikan berat badan tidak meningkat
dibanding dengan pemberian sulfonilurea sendiri. Demikian pula
keluhan-keluhan gastrointestinal yang sering ditemukan pada
pemberian metformin justru menurun pada pengobatan kombinasi.
2. Sulfonilurea dengan penyekat alfa glukosidase(acarbose)
Pemberian tambahan acarbose pada pasien DM tipe-2 yang
mendapat sulfonilurea memberi efek tambahan dalam menurunkan
kadar glukosa plasma terutama penurunan glukosa darah
postprandial dibanding terapi kombinasi sulfonilurea dengan
metformin.
Pada pasien-pasien yang gagal sekunder dianjurkan memberikan
AHO golongan acarbose karena hal ini dapat menunda pemakaian
insulin. Terbukti ditemukan penurunan kebutuhan insulin setelah
ditambahkan acarbose pada beberapa pasien. Acarbose atau
miglitol walapun bukan insulin sensizer akan tetapi membantu
kerja insulin dengan cara langsung memperlambat absorpsi
glukosa setelah makan dan menurunkan jumlah insulin yang
diperlukan pada postprandial. Dengan demikian kombinasi
sulfonilurea dengan acarbose akan memeperbaiki gukosa darah
puasa dan postprandial. Penelitian secara multisenter, double-
blind, cross-over study menunjukkan penurunan glukosa darah ,
HbA1c lebih baik dibanding dengan sulfonilurea dan plasebo .
3. Sulfonilurea dengan repaglinide Penelitian secara prospektif, multisenter, selama 1 tahun
dengan double blind menunjukkan repaglinide sama efektifnya
dengan sulfonilurea pada pengobatan DM tipe-2. Walaupun
repaglinide dan sulfonilurea mempunyai mekanisme kerja yang
sama yaitu insulin sekretagoque, kedua obat ini dapat
dikombinasi dengan alasan mempunyai tempat reseptor yang berbeda
pada sel beta pankreas dan tidak memacu sel secara langsung
exositosis dari insulin. Dengan demikian secara teoritis
repaglinide dapat dikombinasi dengan sulfonilurea, namun masih
memerlukan penelitian lebih lanjut.
4. Sulfonilurea dengan thiazolidinediones
Kombinasi sulfonilurea dengan thiazolidinediones bekerja
sinergistik dalam kontrol glikemik pada DM tipe-2 dan terbukti
sama efektifnya dengan kombinasi sulfonilurea dengan metformin.
Pada uji klinis double-blind dengan kontrol plasebo pada 552
pasien DM tipe-2 yang tidak terkontrol dengan glibenklamide 12
mg perhari diberikan tambahan troglitazone 400 mg perhari dan
hasilnya dapat menurunkan kadar glukosa plasma puasa sebesar 15
%.
5. Metformin dengan nateglinid / repaglinide
Penelitian dari Horton dkk. menunjukkan efek nateglinid bila
dikombinasi dengan metformin saling melengkapi dalam
memperbaiki kontrol glikemik DM tipe-2. Nateglinid menurunkan
hiperglikemik postprandial. Penurunan HBA1c 0,5 % bila hanya
dengan terapi nateglinid dan jika hanya metformin menurun 0,8 %
sedang bila dikombinasi maka penurunan HbA1c 1,4%.
Penelitian terhadap 467 pasien DM tipe-2 yang gagal dengan
pengobatan metformin dosis >1500 mg perhari, bila ditambahkan
nateglinide 60-120 mg perhari, selama 24 minggu penelitian
menunjukkan penurunan bermakna kadar glukosa plasma puasa dan
HbA1c. Bila repaglinide dikombinasi dengan metformin HbA1c
menurun dari 8,3% menjadi 6,9%(p.<0,002) dan kadar glukosa darah
puasa menurun dari 10,2 menjadi 8,0 mmol/l (p<0,001). Sedang
apabila kedua obat ini diberikan secara tunggal hasilnya tidak
bermakna menurunkan kadar glukosa darah puasa maupun Hb A1c.
Selanjutnya Moses memperlihatkan kombinasi metformin dengan
repaglinide lebih efektif dibanding bila diberikan secara
tunggal
6. Metformin dengan thiazolidinediones
Kombinasi metformin dengan thiazolidindiones saling
menyokong khususnya pada pasien DM tipe-2 yang resistensi
insulinnya dominan. Metformin menekan produksi glukosa di hati
dan thiazolidinediones khususnya troglitazone mempunyai titik
tangkap meningkatkan uptake glukosa di otot.
7. Nategklinide dengan thiazolidinediones
Penelitian secara multisenter terhadap 256 pasien DM tipe-2
selama 33 minggu, menunjukkan kombinasi repaglinide dengan
troglitazone menurunkan secara bermakna HbA1c dari 8,9 menjadi
7,9% pada pasien yang diterapi dengan repaglinide saja dan dari
8,6 menjadi 7,3 % bila pengobatan kombinasi repaglinide dengan
troglitazone pada 14 minggu pengobatan. Sedang apabila pasien
mendapat hanya dengan troglitazone hasilnya justru meningkat
dari 8,6 ke 8,7 %. Dengan demikian dapat disimpulkan ada efek
sinergistik obat kombinasi repaglinide dengan troglitazone
sehingga lebih efektif dibanding diberikan secara tunggal. Tidak
ditemukan efek hipoglikemia selama penelitian berlangsung.
telah dilakukan Penelitian pengobatan kombinasi nateglinide dengan troglitazone dan Hasil akhir setelah penelitian,
menunjukkan penurunan kadar glukosa darah puasa dan HbA1c
secara statistik sangat bermakna, dibanding jika ke dua obat
tersebut digunakan dengan pengobatan tunggal.
Ringkasan
Sampai saat ini telah dikenal berbagai jenis obat
antihiperglikemik oral (AHO) yang pada prinsipnya bertujuan
pertama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas
(golongan obat secretagogue) seperti golongan sulfonilurea dan
nonsulfonilurea misalnya repaglinide, nateglinide dan kedua
adalah golongan obat untuk meningkatkan sensitivitas insulin di
jaringan resistensi insulin seperti metformin,
thiazolidinediones. Pengobatan kombinasi dua jenis AHO yang
mekanisme kerjanya berbeda titik tangkapnya terbukti menyebabkan
kontrol glikemik secara bermakna dibanding bila diberikan secara
tunggal. Kombinasi dua macam AHO selain mengurangi efek samping
juga dapat menunda pemberian insulin. Kombinasi sulfonilurea dan
metformin paling sering dilakukan , namun kombinasi lainnya
dapat juga memberi efek yang sama. Meskipun pemberian obat
secara kombinasi di sarankan namun Pemberian 3 jenis AHO yang
berbeda tempat kerjanya juga tidak dianjurkan. oleh karena
selain tidak praktis, efek sampingnya juga lebih besar.Bagi
mereka yang gagal dengan kombinasi 2 macam AHO, maka pemberian
insulin yang kerjanya sedang dimalam hari sebagai pengobatan
tambahan dianjurkan.