PENDAHULUAN

Penyebab paling umum endogen Sindrom Cushing adalah penyakit Cushing. Temuan klinis sering termasuk penambahan berat badan, obesitas truncal, striae, hipertensi, intoleransi glukosa dan infeksi. Saraf kranial II mungkin akan terpengaruh dengan memperbesar adenoma hipofisis pada penyakit Cushing, saraf kranial III, IV dan VI juga akan terpengaruh. Evaluasi pasien dengan penyakit dicurigai Cushing dan sindrom membutuhkan pemahaman tentang penggunaan yang tepat dan keterbatasan tes yang biasa termasuk dalam diagnostik bekerja-up. Tes skrining terbaik untuk sindrom Cushing adalah pengumpulan urin 24 jam dengan analisis untuk ekskresi saluran kencing gratis cortisol. Tes dosis rendah dan dosis tinggi supresi deksametason, tes corticotropin, tes stimulasi hormon corticotropin-releasing dan inferior kateterisasi sinus petrosus mungkin diperlukan untuk diagnosis definitif. Magnetic resonance imaging berguna dalam lokalisasi lesi. Operasi pengangkatan lesi dengan pendekatan transphenoidal biasanya berhasil, tapi jangka panjang tindak lanjut diperlukan. Beberapa pasien memerlukan terapi pengganti glukokortikoid seumur hidup.

"Sindrom Cushing" Istilah ini digunakan untuk menggambarkan suatu kondisi yang dihasilkan dari paparan jangka panjang untuk glukokortikoid berlebihan. Sindrom ini paling sering disebabkan oleh administrasi terapi glukokortikoid eksogen. "penyakit Cushing" Istilah dicadangkan untuk sindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi berlebihan hormon adrenocorticotropin (ACTH) oleh tumor hipofisis, biasanya adenoma.

Penyakit Cushing bertanggung jawab untuk sekitar dua pertiga dari kasus sindrom endogen Cushing. Sisa dari kasus endogen disebabkan oleh tumor ACTH-mensekresi ektopik dan neoplasma adrenal primer. penyakit Cushing terjadi paling sering pada wanita reproduksi usia, tetapi dapat mempengaruhi laki-laki dan perempuan dari segala usia.

Tumor hipofisis pada penyakit Cushing biasanya mikroadenoma dengan diameter 10 mm atau kurang. Micro-adenoma umumnya tidak menyebabkan gejala dengan efek massa lokal. Tumor ini paling sering ditemukan ketika manifestasi klinis hypercortisolism akibat hipersekresi ACTH meminta suatu diagnostik yang tepat bekerja-up. Kadang-kadang, mikroadenoma ditemukan kebetulan selama pencitraan dilakukan untuk alasan lain.

Macroadenomas jarang terjadi pada pasien dengan penyakit Cushing. Tumor ini menyebabkan efek massa ketika ukuran mereka melebihi 15 mm. Ekstensi Suprasellar dan kompresi Chiasm optik, erosi tulang lokal, kompresi sinus luas dan panhypopituitarism dapat terjadi sebagai macroadenoma membesar.

Sebuah efek umum dari tingkat ACTH tinggi (apapun sumbernya) adalah hiperplasia adrenokortikal bilateral, yang mungkin difus atau nodular. Jarang, micronodular atau macronodular hiperplasia adrenal ACTH-independen dapat menjadi penyebab sindrom Cushing.

TANDA DAN GEJALA

Pasien dengan penyakit Cushing biasanya hadir dengan satu atau lebih tanda dan gejala sekunder adanya kelebihan kortisol atau ACTH ( Tabel 1 ). Diagnosis klinis harus didasarkan pada adanya satu atau lebih dari temuan ini ( Gambar 1 ), karena sindrom itu sendiri tidak memiliki tanda-tanda atau gejala patognomonik benar.

TABEL 1 Fitur Klinis Sindrom Cushing

Berat badan tiba-tibaObesitas sentralHipertensiKebanyakan FacialKelemahan otot proksimalIntoleransi atau diabetes mellitus GlukosaPenurunan libido atau impotensiDepresi atau psikosisOsteopenia atau osteoporosisMudah memarHiperlipidemiaGangguan menstruasiStriae lembayung lebih lebar dari 1 cmInfeksi oportunistik atau bakteri berulangJerawatHirsutisme

GAMBAR 1.

Beberapa striae lebar pada perut seorang pasien dengan penyakit Cushing.

Gejala yang paling umum adalah berat badan tiba-tiba Obesitas, biasanya dengan distribusi sentral, adalah yang paling sering tanda. Setiap tanda atau gejala kelebihan kortisol dapat mengembangkan awalnya, tapi kelemahan otot, memar, hipertensi, pembulatan wajah dan kebanyakan akhirnya terjadi. Hipertensi adalah mungkin untuk mengembangkan pada pasien yang lebih dari 40 tahun.

Tumor hipofisis dikenal untuk kompres Chiasm optik. Bitemporal hemianopsie dengan pusat cacat bidang visual adalah klasik temuan neuro-oftalmologi, meskipun cacat visual lainnya, termasuk gejala unilateral, dapat terjadi.

Saraf kranial III (saraf oculomotor) palsi kurang dikenal dengan baik, tetapi mereka mungkin terjadi pada sampai dengan 25 persen pasien dengan macroadenomas hipofisis dan mungkin merupakan gejala tunggal pada pasien dengan adenoma hipofisis. tumor hipofisis jarang mempengaruhi saraf

kranial IV dan VI. Mekanisme palsi oculomotor biasanya kompresi langsung oleh tumor berkembang sebagai saraf melewati dinding sinus kavernosa yang berdekatan. Noncompressive saraf kranial III paresis juga telah dilaporkan pada pasien dengan penyakit Cushing.

Presentasi lain atau komplikasi penyakit Cushing adalah infeksi oportunistik atau bakteri. Imunosupresi akibat kelebihan kortikosteroid biasanya dianggap sebagai defisiensi imun seluler yang meningkatkan risiko infeksi oportunistik (Cryptococcus neoformans, Candida spesies, spesies Norcardia dan organisme lain).

Penelitian terbaru juga menunjukkan efek glukokortikoid pada sistem imun humoral. Dengan menghambat aktivasi faktor nuklir κ ß, glukokortikoid mengganggu produksi sejumlah sitokin, termasuk interleukin-6, yang memainkan peran integral dalam pemasangan respon terhadap infeksi bakteri.

Dalam deskripsi pertama penyakit, delapan dari 12 kasus yang rumit oleh infeksi bakteri. Laporan kasus berikutnya telah lebih lanjut menekankan frekuensi infeksi bakteri pada penyakit Cushing.

PATOFISIOLOGI

Ketika dirangsang oleh ACTH, kelenjar adrenal mengeluarkan kortisol dan hormon steroid lainnya. ACTH diproduksi oleh kelenjar hipofisis dan dilepaskan ke dalam sinus vena petrosal dalam menanggapi rangsangan oleh corticotropin-releasing hormone (CRH) dari hipotalamus ( Gambar 2 ). ACTH dilepaskan dalam pola diurnal yang independen dari tingkat sirkulasi kortisol: release puncak terjadi sebelum kebangkitan, dan tingkat ACTH kemudian menurun sepanjang hari. Pengendalian CRH dan ACTH rilis dipertahankan melalui umpan balik negatif oleh kortisol pada tingkat hipotalamus dan hipofisis. Masukan saraf pada tingkat hipotalamus juga dapat merangsang pelepasan CRH.

GAMBAR 2.

Aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal. (CRH = corticotropin-releasing hormone, ACTH = adrenocorticotropin hormon)

Meskipun adenoma penyakit mensekresi berlebihan Cushing ACTH, mereka umumnya mempertahankan beberapa umpan balik respon negatif terhadap dosis tinggi glukokortikoid. Sumber ektopik ACTH, biasanya dalam bentuk neoplasma ekstrakranial, umumnya tidak responsif terhadap umpan balik negatif dengan dosis tinggi glukokortikoid. Namun, beberapa tumpang tindih ada di respon terhadap umpan balik negatif antara sumber hipofisis dan ektopik ACTH yang berlebihan.

Sindrom Cushing dikategorikan sebagai ACTH ACTH tergantung atau independen (Tabel 2). Divisi ini nyaman untuk mengatur kerja-up dari pasien yang diduga hypercortisolism.

TABEL2 Klasifikasi Sindrom Cushing

ACTH dependentPenyakit CushingEktopik sindrom ACTHEktopik corticotropin-releasing hormone sindrom *ACTH independenIatrogenikAdenoma adrenalMicronodular hiperplasia *Macronodular hiperplasia *

ACTH = adrenocorticotropin hormon.

Depresi, alkoholisme, obat-obatan, gangguan makan dan kondisi lain dapat menyebabkan temuan klinis dan laboratorium ringan, mirip dengan yang di sindrom Cushing, disebut "sindrom pseudo-Cushing." Laboratorium dan temuan klinis hypercortisolism hilang jika proses primer berhasil diobati.

Deksametason, sebuah glukokortikoid eksogen, digunakan untuk menguji untuk sindrom Cushing. Ini gluococorticoid tidak mengganggu tes kortisol tapi menginduksi respon fisiologis yang sama.

DIAGNOSTIK

Ketika Sindrom Cushing dicurigai, pengujian laboratorium awal biasanya diarahkan pada mengkonfirmasikan produksi glukokortikoid berlebihan. Ini paling baik dilakukan melalui analisis koleksi urin 24 jam untuk ekskresi saluran kencing gratis cortisol. nilai normal adalah kurang dari 90 ug per 24 jam (250 nmol per hari). Nilai lebih dari 300 mg per hari (830 nmol per hari) dianggap diagnostik untuk sindrom Cushing. melaporkan sensitivitas tes ini dalam mendeteksi kelebihan kortisol adalah 95 persen. khusus yang dilaporkan adalah 98 persen Idealnya, saluran kencing gratis Nilai kortisol harus dikonfirmasikan dengan satu atau dua pengukuran tambahan.

Karena kesulitan dalam memperoleh koleksi urin 24 jam di banyak pasien rawat jalan, beberapa dokter menggunakan l-mg semalam tes penekanan deksametason. Untuk tes ini, pasien membutuhkan l mg deksametason oral pada 11:00, dan tingkat kortisol plasma diukur pada 08:00

hari berikutnya (normalnya: 5 mg per dL atau kurang [140 nmol per L]). Melaporkan sensitivitas dari tes ini adalah 98 persen, spesifisitas yang dilaporkan adalah 80 persen.

Obesitas, penyakit kronis, alkoholisme kronis dan depresi dapat menyebabkan hasil positif palsu (pseudo-sindrom Cushing) pada 1-mg dexamethasone penindasan tes dan sedikit meningkat nilai kortisol bebas pada pengumpulan urin 24 jam.

Jika hasil tes penekanan deksametason tidak normal atau tingkat kortisol bebas urin 24 jam sedikit meningkat, tes konfirmasi untuk sindrom Cushing diperlukan. Pengumpulan urin 24 jam untuk ekskresi kortisol bebas urin dapat digunakan untuk mengkonfirmasi hasil-l mg dexamethasone penindasan tes. Temuan normal pada kedua tes memberikan bukti kuat terhadap adanya sindrom Cushing. Namun, ketika Sindrom Cushing masih diduga kuat berdasarkan temuan klinis, tes negatif harus diulang, tes juga harus dilakukan lagi dalam tiga sampai enam bulan.

Di masa lalu, tes penekanan deksametason dosis rendah sering dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis sindrom Cushing. Untuk tes ini, pasien membutuhkan 0,5 mg deksametason oral setiap enam jam selama dua hari (total delapan dosis). Sebuah koleksi urin 24 jam dilakukan sebelum pemberian deksametason dan lagi selama 24 jam terakhir dari administrasi deksametason. Pasien dengan sindrom benar Cushing menunjukkan persen penekanan kurang dari 50 baseline kemih gratis ekskresi kortisol 5 atau lebih dari 4 mg setiap 24 jam (11 umol per hari) ekskresi 17-hidroksisteroid. Tes ini sekarang digunakan lebih jarang karena rendah sensitivitas (70 persen) dan rendah spesifisitas (75 persen).

Pendekatan baru adalah untuk menggabungkan tes stimulasi CRH dengan tes penekanan deksametason. Pasien membutuhkan 0,5 mg deksametason setiap enam jam selama dua hari (total delapan dosis); dua jam setelah dosis deksametason terakhir diambil, 1 ug per kg CRH intravena. Darah untuk pengukuran kortisol plasma diambil 15 menit setelah injeksi CRH. Tingkat kortisol plasma melebihi 1,4 mg per L (40 nmol per L) dianggap positif untuk sindrom Cushing. Tes ini hampir 100 persen sensitif dan spesifik untuk sindrom Cushing. Atau, jika sindrom pseudo-Cushing diduga, tengah malam kadar kortisol serum kurang dari 7,5 ug per dL (207 nmol per L) sangat sugestif sindrom pseudo-Cushing.

Pendekatan lain untuk pasien dengan sindrom dicurigai pseudo-Cushing adalah untuk memperlakukan proses yang mendasari dan tes ulang pasien dalam beberapa bulan. Dalam hal ini, hypercortisolism sindrom pseudo-Cushing harus benar spontan jika pengobatan proses yang mendasari berhasil.

Jika tes kortisol unsuppressed urin 24 jam gratis tegas positif, tes penekanan deksametason konfirmasi biasanya tidak diperlukan. Namun, sekresi kortisol yang tinggi harus dikonfirmasikan dengan pengukuran kortisol lain urin 24 jam gratis.

Setelah hipersekresi kortisol dikonfirmasi, langkah berikutnya adalah untuk menentukan apakah keadaan patologis adalah ACTH ACTH dependent atau independent. Hal ini dapat dicapai melalui pengukuran tingkat ACTH sore. Sore (setelah 4 pm) waktu adalah penting karena tingkat ACTH biasanya rendah pada waktu itu. Jika tingkat ACTH plasma lebih besar dari 10 pg per mL (2 pmol per L), proses ini tergantung ACTH. Jika tingkat ACTH kurang dari 5 pg per mL (1 pmol per L), proses ini ACTH independen. Menengah tingkat ACTH menunjukkan perlunya penelitian lebih lanjut dengan, misalnya, tes stimulasi CRH.

The CRH tes stimulasi dilakukan dengan pemberian 1 mg per kg CRH intravena. Tingkat ACTH dan kortisol diukur sebelum CRH injeksi dan 15, 30, 45, 60, 90 dan 120 menit setelah injeksi. Kenaikan

nilai kortisol dari 20 persen atau lebih di atas permukaan basal atau kenaikan nilai ACTH minimal 50 persen di atas tingkat basal dianggap bukti lesi ACTH-dependen.

Bila hasil tes menunjukkan bahwa pasien memiliki lesi, perut dihitung tomografi (CT) scanning ACTH-independen atau magnetic resonance imaging (MRI) diindikasikan untuk melokalisasi situs lesi.

Jika proses ini tergantung ACTH, yang dexamethasone penindasan tes dosis tinggi dikombinasikan dengan studi MRI kranial dapat membantu dalam melokalisasi situs ACTH berlebih.

Dalam dosis tinggi tes penekanan deksametason standar, dasar sampel urin 24 jam dikumpulkan. Kemudian pasien membutuhkan 2 mg deksametason setiap enam jam selama dua hari (total delapan dosis). Sebuah sampel urin 24 jam dikumpulkan selama 24 jam terakhir dari administrasi deksametason. Tes ini dianggap positif jika ekskresi 17-hidroksisteroid ditekan sebesar 64 persen atau ekskresi kortisol bebas urin ditekan hingga 90 persen dari awal. Dengan menggunakan kriteria ini, dosis tinggi tes penekanan deksametason standar telah dilaporkan 86 persen akurat dalam membedakan penyakit Cushing dari ektopik produksi ACTH.

Perhatian harus dilakukan dalam menafsirkan hasil tes. Pada pasien dengan penyakit Cushing, ACTH endogen dan produksi kortisol harus ditekan dengan dosis tinggi (8 mg) deksametason, tetapi tes tidak memiliki kekhususan, nilai cutoff yang jelas dan akurasi diagnostik. Bahkan , probabilitas pretest untuk menemukan penyebab hipofisis untuk sindrom ACTH-dependen Cushing (85 sampai 90 persen) dapat melebihi akurasi diagnostik tes mikroadenoma lebih mungkin untuk menunjukkan supresi deksametason dosis tinggi dibandingkan macroadenomas (92 vs 56 persen dalam satu studi).

Semalam tes penekanan deksametason 8 mg lebih mudah untuk melakukan daripada dosis tinggi tes penekanan deksametason standar, dan memiliki akurasi dan keterbatasan serupa. Dalam tes ini, tunggal 8 mg dosis deksametason diberikan, dan tingkat kortisol serum diukur pukul 8 pagi keesokan harinya. Penekanan tingkat kortisol menjadi kurang dari 50 persen dari awal dianggap indikasi dari penyakit Cushing.

The CRH tes stimulasi juga dapat membantu melokalisasi situs ACTH berlebih. Sebuah peningkatan 35 persen dalam tingkat ACTH pada 15 dan 30 menit setelah corticotropin administrasi dilaporkan 93 persen sensitif dan 100 persen spesifik untuk penyakit Cushing. The CRH tes stimulasi dianggap memiliki akurasi diagnostik yang sama dengan high- dosis dexamethasone penindasan tes, tetapi lebih hemat biaya karena dapat dilakukan dalam suatu pagi pada pasien rawat jalan.

Beberapa ahli merekomendasikan menggunakan hasil gabungan dari tes stimulasi CRH dan tes penekanan deksametason dosis tinggi. Sebuah akurasi diagnostik hampir 100 persen telah dicatat untuk hasil tes gabungan.

Hasil MRI tengkorak juga harus ditafsirkan dengan hati-hati. MRI mungkin tidak memvisualisasikan lesi kecil ( Gambar 4 dan 5 ), dan lesi insidental dicatat pada sebagian kecil dari scan MRI pada pasien dengan ectopic ACTH produksi dan tidak ada hyperfunction hipofisis. Cranial CT scan bukan pengganti diterima untuk MRI, CT scan karena hanya mengidentifikasi sekitar 50 persen dari lesi hipofisis.

GAMBAR 4.

T 1-tertimbang sagital resonansi magnetik gambar dari macroadenoma hipofisis (hitam panah) dengan erosi tumor menjadi sel udara sphenoid (panah putih).

GAMBAR 5.

T 1-tertimbang koronal resonansi magnetik gambar dari macroadenoma hipofisis (panah hitam) dengan kompresi struktur supra-gudang dan Chiasm optik (panah putih).

Jika hasil kerja sampai titik ini samar-samar atau pekerjaan-up menunjukkan ektopik produksi ACTH, inferior petrosal sampel sinus ditunjukkan. Prosedur ini dianggap sebagai standar emas untuk diagnosis definitif lesi ACTH-dependen. Inferior petrosal sinus sampling invasif dan mahal, namun angka kesakitan telah rendah di pusat-pusat berpengalaman dalam melakukan prosedur. Dalam teknik ini, kateter yang maju ke dalam sinus vena petrosus bilateral melalui vena femoralis. Sampel diperoleh dari pinggiran dan sinus petrosus bersamaan.

Sebuah petrosal ACTH rasio sinus-to-perifer 2:1 dianggap diagnostik untuk sumber hipofisis. akurasi diagnostik tes melebihi 95 persen. Keakuratan dilaporkan meningkat hingga 100 persen ketika tes stimulasi CRH ditambahkan dan rasio cutoff meningkat menjadi 3:1. Inferior petrosal sampel sinus juga dapat digunakan untuk melokalisasi sisi produksi ACTH dari kelenjar pituitari.

PENGOBATAN

Penghapusan Transphenoidal tumor adalah pengobatan pilihan untuk penyakit Cushing. Dalam pengobatan ini kemungkinan pasien mengalami hypocortisolism dalam beberapa hari pertama minggu setelah operasi. Kebanyakan pasien diberikan hypoadrenal selama berbulan-bulan sampai bertahun-tahun setelah prosedur . Selama periode ini, mereka membutuhkan terapi pengganti glukokortikoid.

Iradiasi pituitari dapat menyebabkan remisi penyakit pada lebih dari satu setengah dari pasien dengan kekambuhan setelah operasi. Pasien yang tidak sembuh mungkin memerlukan jumlah adrenalectomy bilateral untuk mengontrol gejala mereka.

Ketoconazole (Nizoral) dan aminoglutethimide (Cytadren), yang merupakan inhibitor dari biosintesis steroid adrenal, dapat digunakan dalam periode perioperatif untuk mengurangi efek klinis hypercortisolism.

Pasien yang telah pembedahan dirawat karena penyakit Cushing membutuhkan hati-hati jangka panjang tindak lanjut dan pemantauan tanda-tanda dan gejala kekambuhan tumor. Hipofisis sumbu adrenal harus dievaluasi enam sampai 12 bulan setelah operasi untuk menentukan kebutuhan potensial untuk seumur hidup eksogen terapi penggantian steroid. Pasien dengan panhypopituitarism setelah operasi membutuhkan pemantauan seumur hidup dan titrasi terapi hormon.

Semua pasien yang memerlukan terapi pengganti glukokortikoid harus diberikan petunjuk-hati tentang efek stres dan penyakit pada dosis glukokortikoid. Selain itu, pasien ini harus memakai label medis yang sesuai waspada.

KESIMPULAN

Pasien dengan temuan klinis dijelaskan sugestif sindrom Cushing harus menjalani evaluasi yang cermat untuk hypercortisolism. Jika kehadiran hypercortisolism dikonfirmasi, penyebabnya harus diselidiki. Penyakit Cushing adalah diagnosis yang paling mungkin pada pasien ini.

Dalam banyak kasus, dokter keluarga dapat melakukan pekerjaan-up pasien dengan penyakit dicurigai Cushing dan sindrom. Walaupun pengobatan definitif penyakit Cushing membutuhkan dokter bedah, dokter keluarga memiliki peran penting dalam mendiagnosa penyakit dan memberikan perawatan berkelanjutan setelah operasi.

Para Penulis

LAWRENCE F. KIRK, JR., MD, dalam praktik swasta di Lamar Kedokteran Keluarga dan Pusat Kesehatan Kerja, Barnsville, Ga

ROBERT B. Hash, MD, seorang profesor kedokteran keluarga di Mercer University School of Medicine, Macon, Ga

HAROLD P. KATNER, MD, adalah profesor kedokteran internal dan kepala bagian penyakit menular di Mercer University School of Medicine.

TOM JONES, MD, profesor klinis adalah kedokteran dan kepala bagian endokrinologi di Mercer University School of Medicine.

Alamat korespondensi Robert B. Hash, MD, Departemen Kedokteran Keluarga, Mercer University School of Medicine, 1550 Universitas St, Macon, GA 31207. Cetak ulang tidak tersedia dari penulis.

Para penulis berterima kasih kepada Jennifer K. Rayhill untuk bantuan dalam penyusunan naskah.

REFERENSI

1. Burch WM. Endokrinologi bagi petugas rumah. 3d ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994:186-9.

2. Carpenter PC. Sindrom Cushing: update diagnosis dan manajemen Mayo Clinic Proc.. 1986; 61:49-58.

3. Orth DN. Sindrom Cushing. N Engl J Med. 1995, 332:791-803 [Published erratum muncul dalam N Engl J Med 1995; 332:1527]

4. Meier CA, Biller BM. Evaluasi klinis dan biokimia sindrom Cushing. Endocrinol Metab Clin Utara Am. 1997; 26:741-62.

5. Tsigos C, Chrousos GP. Diagnosis banding dan pengelolaan sindrom Cushing. Annu Rev Med. 1996; 47:443-61.

6. Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Hipotalamus dan hipofisis. Dalam: Greenspan FS, Strewler GJ, eds. Dasar & endokrinologi klinis. 5th ed. Stamford, Conn: Appleton & Lange, 1997:95-156.

7. Wray SH. Manifestasi neuro-oftalmologi lesi hipofisis dan parasellar. Clin Neurosurg. 1977; 24:86-117.

8. Saul RF, Hilliker JK. Kelumpuhan saraf ketiga: tanda menyajikan dari adenoma hipofisis dalam lima pasien dan satu-satunya tanda neurologis pada empat pasien J Clin Neuroophthalmol.. 1985; 5:185-93.

9. Robert CM, Feigenbaum JA, Stern EW. Ocular palsy terjadi dengan tumor hipofisis. J Neurosurg. 1973; 38:17-9.

10 Hsu T. Mendadak onset paresis saraf ketiga unilateral pada pasien dengan sindrom Cushing. Arch Neurol.. 1977; 34:196-8.

11. Boumpas DT, Paliogianni F, Anastassiou ED, Balow JE. Tindakan glukokortikosteroid pada sistem kekebalan tubuh: aspek molekuler dan seluler Clin Exp Rheumatol.. 1991; 9:413-23.

12 Auphan N, DiDonato JA, Rosette C, Helmberg A, Karin M. Imunosupresi oleh glukokortikoid:. Penghambatan NF-κ aktivitas β melalui induksi I κ sintesis β Science.. 1995; 270:286-90.

Scheinman RI 13., Cogswell PC, Lofquist AK, Baldwin AS. Peran aktivasi transkripsi I κ alpha β dalam mediasi imunosupresi oleh glukokortikoid. Science. 1995; 270:283-6.

14. Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagas SC, Chrousos GP. Peran patofisiologis antar leukin-6 dalam penyakit manusia. Ann Intern Med. 1998; 128:127-37.

15. Cushing H. adenoma basofil dari tubuh hipofisis dan manifestasi klinis mereka (basophilism hipofisis). Banteng Johns Hopkins Hosp. 1932; 50:137-95.

. 16. Dunlap NE, Grizzle KAMI, Heck LW Penyakit tak terduga Cushing pada pasien dengan bakteremia stafilokokus yang fatal dan multiple adenoma hipofisis. Am J Med. 1989; 86:217-21.

17. Findling JW. Diagnosis banding sindrom Cushing. Ahli endokrinologi. 1996; 7 (1 suppl): 17S-23S.

18. Kirkman S, Nelson DH. Metabolisme studi prevalensi dengan tinjauan literatur:. Penyakit akibat alkohol pseudo-Cushing. 1988; 37:390-4.

19. Findling JW, Doppman JL. Diagnosis biokimia dan radiologis sindrom Cushing. Endocrinol Metab Clin Utara Am. 1994; 23:511-37.

20 Cutler GB Jr kortikotropin-releasing hormone (CRH): studi klinis dan penggunaan Ahli endokrinologi... 1996; 7 (1 suppl): 10S-6S.

21. Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler GB, Chrousos GP, Nieman KL. Sebuah tengah malam pengukuran kortisol serum tunggal membedakan Sindrom Cushing dari negara-negara pseudo-Cushing. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1163-7.

22. Yanoviski JA, Cutler GB, Chrousos GP, Nieman LK. The deksametason ditekan corticotropin-releasing tes hormon stimulasi membedakan penyakit Cushing ringan itu dari fisiologi normal. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:348-52.

23. Klibanski A, Zervas NT. Diagnosis dan manajemen hormon-mensekresi adenoma hipofisis. N Engl J Med. 1991; 324:822-31.

24. Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK, Chrousos GP, Miller DL, Katz DA, et al. Sampling sinus petrosus dengan dan tanpa N Engl J Med corticotropin-releasing hormone untuk diferensial diagnosis sindrom Cushing.. 1991; 325:897-905 [Published erratum muncul dalam N Engl J Med 1992; 326: 1172]

25. Aron DC, Raff H, Findling JW. Efektivitas dibandingkan khasiat:. Nilai yang terbatas dalam praktek klinis dosis deksametason pengujian penekanan tinggi dalam diferensial diagnosis sindrom adrenocorticotropin tergantung Cushing J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:1780-5.

26. Katznelson L, Bogan JS, Trob JR, Schoenfeld DA, Hedley-Whyte ET, Hsu DW, et al. Penilaian biokimia penyakit Cushing pada pasien dengan corticotroph macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1619-23.

27 Kaye TB, Crapo L. sindrom Cushing:. Update pada tes diagnostik Ann Intern Med.. 1990; 112:434-44.

28. Tyrrell JB, Wilson CB. Penyakit Cushing. Terapi adenoma hipofisis. Endocrinol Metab Clin Utara Am. 1994; 23:925-38.

29. Jenkins PJ, Trainer PJ, pembajak PN, Shand WS, Grossman AB, Wass JA, et al. Hasil jangka panjang setelah adrenalectomy dan radioterapi hipofisis profilaksis pada sindrom adrenocorticotropin tergantung Cushing. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80:165-71.

. 30. Blevins LS, Christy JH, Khajavi M, Tindall GT Hasil terapi untuk penyakit Cushing karena adrenocorticotropin mensekresi hipofisis J Clin Endocrinol Metab macroade-nomas.. 1998; 83:63-7.

. 31. Sonino N, Zielezny M, Fava GA, Fallo F, Boscaro Faktor risiko M. dan hasil jangka panjang pada penyakit hipofisis Cushing. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2647-52.

32. Burch WM. Penyakit Cushing. Ulasan A. Arch Intern Med. 1985; 145:1106-11.

33. Estrada J, M Boronat, Mielgo M, Magallon R, Millan I, Diez S, et al. Hasil jangka panjang radiasi hipofisis setelah operasi transphenoid berhasil dalam penyakit Cushing. N Engl J Med. 1997; 336:172-7.