8

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Sindrom Respons Inflamasi Sistemik Pada Anak

2.1.1 Epidemiologi

Sindrom respons inflamasi sistemik atau yang lebih dikenal dengan istilah

systemic inflammatory response syndrome (SIRS) merupakan suatu respons

inflamasi tubuh yang bersifat kompleks dan nonspesifik terhadap suatu keadaan

yang berbahaya bagi tubuh (Plevkova, 2011; Balk, 2014). Data mengenai

epidemiologi SIRS pada anak masih terbatas (Horeczko dan Green, 2013). Sebuah

penelitian pada tahun 2000 mendapatkan prevalens SIRS pada anak berusia

kurang dari 18 tahun yang dirawat di Pediatric Intensive Care Unit (PICU) The

Hospital de Clinicas de Porto Alegre Brazil sebesar 68% (Carvalho dkk, 2005).

Pasien anak dengan SIRS yang diakibatkan oleh infeksi sebesar 64% sementara

36% lainnya disebabkan oleh noninfeksi (Carvalho dkk, 2005).

Penelitian yang dilaksanakan pada tahun 2007 hingga 2010 di National

Hospital Ambulatory Medical Care Survey (NHAMCS) Amerika Serikat

mendapatkan angka kejadian SIRS pada anak berusia kurang dari 18 tahun adalah

sebesar 21,7%. Berdasarkan penelitian tersebut didapatkan bahwa 53% dari

keseluruhan kasus SIRS disebabkan oleh infeksi (Horeczko dan Green, 2013).

Penelitian lain di Latvia pada tahun 2007 mendapatkan prevalens SIRS pada anak

yang dirawat dengan gejala klinis demam adalah sebesar 72% (Pavare dkk, 2009).

Sementara pada penelitian yang dilakukan oleh Daniela (2010), sepanjang tahun

8

9

2006-2009 di Craiova didapatkan prevalensi pasien anak dengan SIRS dan

mengalami sepsis adalah sebesar 78%.

2.1.2 Etiologi

Penyebab SIRS dapat dikelompokkan menjadi dua yakni SIRS yang

disebabkan oleh infeksi dan SIRS yang disebabkan oleh noninfeksi. Infeksi

bakteri, infeksi pada luka (luka bakar, luka bekas operasi, diabetic foot),

kolesistitis, kolangitis, infeksi saluran cerna, pneumonia, infeksi saluran kencing,

serta meningitis merupakan beberapa penyakit infeksi yang dapat menimbulkan

SIRS. Sindrom respons inflamasi sistemik tidak hanya disebabkan oleh infeksi.

Beberapa keadaan noninfeksi juga dapat menyebabkan SIRS antara lain trauma,

luka bakar, infark myokard, perdarahan, sirosis, penyakit autoimun, serta reaksi

hipersensitivitas baik terhadap obat maupun alergen yang lain (Plevkova, 2011).

Sebuah penelitian dilakukan oleh National Hospital Ambulatory Medical

Care Survey (NHAMCS) di Amerika Serikat pada tahun 2007 hingga 2010 yang

melibatkan 30.650 rumah sakit. Penelitian tersebut mendapatkan angka kejadian

SIRS pada anak berusia < 18 tahun yang datang ke rumah sakit adalah 18,1%.

Penyebab SIRS terbanyak yang didapatkan pada penelitian tersebut adalah infeksi

(53%) (Horeczko dan Green, 2013).

2.1.3 Patofisiologi

Sindrom respons inflamasi sistemik atau SIRS terlepas dari apapun

penyebabnya memiliki patofisiologi yang sama. Inflamasi merupakan respons

tubuh terhadap stimulus yang berbahaya bagi tubuh baik berupa stimulus kimia,

traumatik, maupun agen infeksi. Kaskade inflamasi merupakan suatu proses

10

kompleks yang melibatkan imunitas humoral, seluler, komplemen, dan berbagai

sitokin (Plevkova, 2011).

Trauma, inflamasi, infeksi memicu aktivasi kaskade inflamasi. Pada SIRS

yang disebabkan oleh infeksi, kaskade inflamasi dicetuskan oleh endotoksin

maupun eksotosin. Makrofag pada jaringan, monosit, sel mast, trombosit, dan sel

endotel mampu menghasilkan berbagai sitokin proinflamasi. Tissue necrosis

factor-α (TNF- α) dan interleukin (IL)-1 merupakan sitokin pertama yang

dilepaskan dan kemudian mencetuskan pelepasan sitokin yang lain. Pelepasan dari

TNF- α dan IL-1 menyebabkan pemecahan nuclear factor-K B (NF-K B) inhibitor.

Pemecahan dari NF-K B inhibitor menyebabkan produksi mRNA oleh NF-K B

yang mampu mencetuskan sitokin proinflamasi yang lain. Apabila SIRS

dicetuskan oleh infeksi virus, interferon gamma (IFN γ) merupakan stimulus

utama yang dilepaskan oleh sel yang terinfeksi oleh virus tersebut (Plevkova,

2011).

Interleukin (IL)-6, IL-8, dan IFN γ merupakan mediator proinflamasi utama

yang dicetuskan oleh NF-K B. Interleukin (IL)-1 dan TNF- α merupakan sitokin

yang dilepaskan dalam jumlah besar dalam 1 jam pertama. Kedua sitokin tersebut

dapat menyebabkan kerusakan paru berat, hipotensi, demam, serta pelepasan

hormon stres (norepinefrin, vasopressin, aktivasi sistem renin-angiotensin-

aldostreson). Sitokin lain seperti IL-6 merangsang pelepasan reaktan fase akut

yakni C-reactive protein (CRP). Infeksi menyebabkan pelepasan TNF- α yang

lebih besar dibandingkan pada saat trauma, sehingga pelepasan IL-6 dan IL-8 juga

11

menjadi lebih besar. Hal tersebut mendasari terjadinya demam yang lebih tinggi

pada infeksi dibandingkan pada saat trauma (Plevkova, 2011).

Tubuh mengadakan berbagai upaya untuk mengkompensasi respons

inflamasi yang sifatnya merugikan tersebut melalui mekanisme pelepasan sitokin

anti inflamasi seperti TNF receptor, IL-1 receptor type II, inaktivasi komplemen,

IL-10, dan IL-4. Selanjutnya akan terjadi apoptosis dari limfosit, perubahan

sitokin proinflamasi yang menghasilkan sel T-helper tipe I menjadi sitokin anti

inflamasi yang menghasilkan sel T-helper tipe II, dan sel T yang tidak responsif

(Kleinpell dkk, 2006).

Semua mekanisme kompensasi tersebut diatur sedemikian rupa secara

seimbang untuk mengatasi respons proinflamasi. Apabila respons anti inflamasi

terjadi secara berlebihan, maka akan mengakibatkan tubuh tidak mampu untuk

melawan mikroorganisme infeksi tersebut (Kleinpell dkk, 2006).

Pada SIRS, keseimbangan antara respons inflamasi dan anti inflamasi

terganggu (Aneja dan Carcillo, 2011). Kompensasi terhadap keadaan proinflamasi

seringkali terjadi secara berlebihan sehingga terjadi suatu kondisi penekanan

sistem imun (imunosupresi). Hal tersebut kemudian mendasari terjadinya

gangguan fungsi limfosit, penurunan jumlah limfosit yang berada di sirkulasi dan

jaringan pada pasien sepsis (Brown dkk, 2006). Berbagai keadaan tersebut

mengakibatkan ketidakmampuan tubuh melawan mikroorganisme dan di sisi lain

mengakibatkan ketidakmampuan untuk mencegah kerusakan jaringan. Reaksi

proinflamasi yang berlebihan akan mengakibatkan kerusakan jaringan sementara

reaksi anti inflamasi yang berlebihan akan menyababkan keadaan imunosupresi.

12

Ketidakseimbangan kedua reaksi tersebut berperan dalam terjadinya sepsis dan

kegagalan organ berganda (Aneja dan Carcillo, 2011).

2.1.4 Diagnosis

Konferensi internasional mengenai diagnosis SIRS pertama kali

diselenggarakan pada tahun 1991. Hasil dari konferensi tersebut memiliki

kelemahan dalam hal spesifisitas terutama untuk pasien anak. Pada tahun 2001,

kembali diselenggarakan International Sepsis Definitions Conference yang

melibatkan lebih banyak peneliti dan klinisi dari seluruh dunia. Konferensi

tersebut bertujuan untuk memperbaharui berbagai kriteria diagnosis sepsis

terutama dalam hal manifestasi klinis (Carvalho dan Trotta, 2003). Namun

konferensi pada tahun 2001 tersebut tidak secara spesifik membahas mengenai

kriteria diagnosis sepsis pada pasien pediatri. Untuk itu pada bulan Februari tahun

2002 diselenggarakan di San Antonio, Texas yang melibatkan dokter spesialis

anak dari seluruh dunia, peneliti yang memiliki pengalaman meneliti kasus sepsis

pada anak serta anggota dari U.S Food and Drug Administration. Konferensi

tersebut bertujuan untuk menetapkan definisi serta kriteria penegakan diagnosis

SIRS dan sepsis yang dapat diterapkan pada populasi anak (Goldstein dkk, 2005).

Definisi SIRS dan disfungsi organ sangat dipengaruhi oleh faktor usia. Untuk

itu, konferensi pada tahun 2002 menetapkan 6 kategori tanda vital dan hasil

laboratorium berdasarkan usia yakni baru lahir, neonatus, bayi, masa prasekolah,

masa sekolah, dan remaja (Tabel 2.1 dan 2.2). Usia tersebut dikategorikan secara

13

spesifik berdasarkan risiko menderita infeksi berat, rekomendasi pemberian

antibiotik, dan fisiologi sistem kardiorespirasi (Goldstein dkk, 2005).

Penegakan diagnosis SIRS secara dini selain merupakan hal yang cukup sulit,

juga merupakan tantangan tersendiri bagi para klinisi. Manifestasi klinis SIRS

yang bervariasi sehingga sering terlewatkan merupakan salah satu penyebabnya.

Identifikasi maupun pengobatan SIRS yang tidak dilakukan sedini mungkin, akan

meningkatkan risiko untuk terjadinya kegagalan organ berganda bahkan kematian

(Carvalho dan Trotta, 2003). Berdasarkan hal tersebut, maka International

Pediatric Sepsis Consensus Conference menetapkan beberapa kriteria yang

digunakan untuk menegakkan diagnosis SIRS pada anak seperti yang tertera pada

Tabel 2.3 dan 2.4 (Goldstein dkk, 2005).

Tabel 2.1 Kategori usia anak berdasarkan International Pediatric Sepsis

Consensus Conference 2002 (Goldstein dkk, 2005)

Baru lahir 0 hari – 7 hari Neonatus 7 hari – 30 hari

Bayi 30 hari – 1 tahun Masa pra sekolah 2 tahun – 5 tahun

Masa sekolah 6 tahun – 12 tahun Remaja 13 tahun - ≤ 18 tahun

14

Tabel 2.2 Tanda vital dan hasil laboratorium berdasarkan International Pediatric

Sepsis Consensus Conference 2002 (Goldstein dkk, 2005)

Frekuensi

Jantung/menit

Usia

Takikardi

Bradikardi

Frekuensi

Napas/menit

Jumlah

Leukosit (103/mm3)

Tekanan

Darah Sistolik (mmHg)

0 hari – 7 hari

>180

<100

>50

>34

<65

7 hari – 1 bulan

>180

<100 >40 >14,5 atau <5

<75

30 hari– 1 tahun

>180 <90 >34 >17,5 atau <5

<100

2 tahun – 5 tahun

>140 Tidak valid >22 >15,5 atau <6

<94

6 tahun – 12 tahun

>130 Tidak valid >18 >13,5 atau <4,5

<105

13 tahun - <18 tahun

>110 Tidak valid >14 >11 atau <4,5

<117

Terdapat beberapa modifikasi pada kriteria diagnosis SIRS. Salah satu contoh

adalah kriteria bradikardi. Bradikardi merupakan salah satu tanda SIRS pada

neonatus dan bayi, namun kriteria tersebut tidak valid apabila digunakan pada

anak dengan usia yang lebih besar (Goldstein dkk, 2005). Terdapat perbedaan

yang mendasar antara kriteria diagnosis SIRS dan sepsis pada anak dan dewasa.

Pada anak, diagnosis SIRS baru dapat ditegakkan apabila terdapat abnormalitas

suhu atau abnormalitas jumlah leukosit. Jadi SIRS pada anak tidak dapat

ditegakkan apabila hanya terdapat peningkatan frekuensi napas dan denyut

15

jantung, tanpa adanya salah satu dari abnormalitas suhu maupun jumlah leukosit

(Goldstein dkk, 2005).

Demam atau pireksia merupakan keadaan suhu tubuh di atas normal sebagai

akibat dari peningkatan pusat pengatur suhu tubuh di hipotalamus yang

dipengaruhi oleh interleukin-1 (Soedarmo dkk, 2010). Dalam protokol Kaiser

Permanente Appointment and Advice Call Center pada tahun 2000

mendefinisikan demam untuk anak apabila suhu rektal di atas 38˚C, aksila di atas

37,5˚C, membran timpani di atas 38,2˚C (Goldstein dkk, 2005; Soedarmo dkk,

2010). Namun berdasarkan konsensus internasional sepsis pada anak, digunakan

suhu inti tubuh di atas 38,5˚C untuk mendefinisikan demam. Hal ini bertujuan

untuk meningkatkan spesifisitas diagnosis (Goldstein dkk, 2005).

Pengukuran suhu tubuh ditujukan untuk mengukur suhu inti tubuh (Soedarmo

dkk, 2010). Syarat suatu pengukuran suhu tubuh yang baik adalah menggunakan

metoda pengukuran yang sederhana dan tidak invasif (Kara dkk, 2009). Hal yang

sama diungkapkan oleh Pooya dan Kashef (2006) bahwa teknik ideal untuk

mengukur suhu tubuh adalah nyaman bagi pasien, cepat, dan akurat untuk

menggambarkan suhu inti tubuh.

Nilai suhu tubuh sangat dipengaruhi oleh metabolisme tubuh dan tempat

pengukuran. Pengukuran yang dilakukan pada organ yang mendekati permukaan

tubuh memiliki suhu yang lebih rendah dibandingkan dengan organ yang lebih

dalam Pengukuran temperatur inti tubuh sebaiknya dilakukan pada rektum,oral,

atau melaui kateter sentral (Soedarmo dkk, 2010).

16

Tabel 2.3 Definisi SIRS, sepsis, sepsis berat, dan syok septik berdasarkan

International Pediatric Sepsis Consensus Conference 2002 (Goldstein dkk, 2005)

SIRS ditegakkan apabila terdapat minimal 2 dari 4 kriteria sebagai berikut : (dengan syarat 1 dari 2 kriteria yang terpenuhi tersebut adalah abnormalitas temperatur atau hitung jenis leukosit) 1. Temperatur inti > 38,5˚C atau < 36˚C 2. Takikardi merupakan rerata frekuensi jantung di atas 2 SD di atas nilai normal berdasarkan usia tanpa disertai rangsangan eksternal (penggunaan obat dan rangsang nyeri), atau peningkatan frekuensi jantung secara menetap selama periode 30 menit hingga 4 jam. Khusus untuk bayi (usia < 1 tahun), bradikardi merupakan rerata frekuensi jantung di bawah persentil 10 berdasarkan usia selama periode minimal 30 menit, tanpa adanya rangsangan eksternal (rangsangan reflex vagal, penggunaan obat penghambat- β, penyakit jantung bawaan) 3. Rerata frekuensi pernapasan diatas 2 SD di atas nilai normal berdasarkan usia 4. Peningkatan maupun penurunan jumlah leukosit berdasarkan usia (bukan merupakan leukopenia akibat dari kemoterapi)

Infeksi merupakan proses patologis yang disebabkan oleh invasi mikroorganisme patogen atau yang secara potensial dapat menjadi mikroorganisme patogen pada jaringan atau cairan tubuh yang steril dalam keadaan normal . Infeksi dapat dibuktikan melalui pemeriksaan antara lain hasil positif pada biakan, pewarnaan jaringan, atau reaksi rantai polymerase. Sepsis merupakan SIRS dengan bukti adanya atau merupakan suatu akibat dari infeksi baik yang sifatnya diduga maupun infeksi yang telah dapat dibuktikan. Sepsis berat merupakan sepsis yang disertai disfungsi organ kardiovaskular, atau disfungsi respirasi, atau minimal 2 dari disfungsi organ lainnya seperti yang tercantum pada Tabel 2.4. Syok septik merupakan sepsis yang disertai disfungsi organ kardiovaskular seperti yang tercantum pada Tabel 2.4.

SD : Standar Deviasi

17

Tabel 2.4 Kriteria disfungsi organ berdasarkan International Pediatric Sepsis

Consensus Conference 2002 (Goldstein dkk, 2005)

Disfungsi Kardiovaskular Meskipun dengan pemberian bolus cairan intravena ≥ 40 ml/kgBB, terdapat kondisi: Penurunan tekanan darah di bawah persentil 5 berdasarkan usia, atau tekanan darah sistolik < 2 SD di bawah nilai normal berdasarkan usia

atau Memerlukan obat vasoaktif untuk mempertahankan tekanan darah dalam rentang normal (dopamin dengan dosis > 5µg/kgBB/menit atau dobutamin, epinefrin, dan norepinefrin pada semua dosis yang diberikan

atau 2 dari keadaan berikut : Asidosis metabolik yang tidak dapat dijelaskan, dengan defisit basa > 5 mEq/L Peningkatan kadar laktat arteri > 2x lipat diatas kadar normal Oliguri, dengan produksi urin < 0,5 ml/kgBB/jam Pemanjangan waktu pengisian kapiler, yakni > 5 detik Perbedaan antara temperatur inti dan perifer > 3˚C

Disfungsi Respirasi PaO2/FiO2 < 300 tanpa disertai penyakit jantung bawaan sianotik atau penyakit paru yang mendasari; atau PaCO2 > 65 atau 20 mmHg diatas batas bawah PaCO2; atau Memerlukan FiO2 > 50% untuk mempertahankan saturasi perifer ≥ 92%; atau Memerlukan alat bantu ventilasi mekanik invasif maupun non invasif Disfungsi Neurologi Skor Glasgow Coma Scale ≤ 11 Perubahan status mental secara akut dengan penurunan skor Glasgow Coma Scale ≥ 3dari batas bawah yang abnormal Disfungsi Hematologi Jumlah platelet < 80.000/mm3 atau penurunan 50% dari jumlah platelet tertinggi selama periode 3 hari Disfungsi Ginjal Kadar kreatinin serum ≥ 2 kali lipat dari batas atas kadar kreatinin serum berdasarkan usia; atau Peningkatan kreatinin serum 2 kali lipat dari batas bawah kreatinin serum Disfungsi Hati Kadar bilirubin total ≥ 4 mg/dL (kriteria ini tidak dapat digunakan pada usia 0 hari sampai 7 hari); atau Kadar ALT 2 kali lipat diatas nilai normal berdasarkan usia SD : Standar Deviasi; ALT : Alanin Transferase

18

Pengukuran suhu inti tubuh yang direkomendasikan adalah melalui daerah

rektum karena hasilnya yang akurat (Pooya dan Kashef, 2006). Pengukuran suhu

tubuh pada membran timpani dan aksila sebaiknya dihindari karena hasil

pengukuran yang tidak akurat (Goldstein dkk, 2005). Hal ini berbeda menurut

Soedarmo dkk. (2010), yang menyatakan bahwa meskipun pengukuran suhu

rektal dianggap sebagai baku emas namun metoda ini memiliki beberapa

kelemahan. Pada rektum tidak ditemukan sistem termoregulai sehingga suhu

rektal lebih tinggi dibandingkan tempat lain, misalnya arteri pulmonalis. Hal ini

juga disebabkan oleh aktivitas metabolik bakteri feses. Suhu rektal juga berubah

sangat lambat dibandingkan penurunan suhu inti, sehingga tidak dapat digunakan

pada keadaan hipoperfusi. Hasil pengukuran suhu rektal dipengaruhi oleh

kedalaman insersi termometer dan ada atau tidaknya feses (Soedarmo dkk, 2010).

Pengukuran suhu rektal juga seringkali membuat pasien tidak nyaman dan

berbahaya (Pooya dan Kashef, 2006). Risiko pengukuran suhu rektal yang paling

sering dijumpai adalah perforasi rektal dan infeksi nasokomial (Soedarmo dkk,

2010).

Rekomendasi American Academy of Pediatrics (AAP) adalah pengukuran

suhu tubuh melalui aksila. Pengukuran suhu aksila memiliki beberapa keuntungan

antara lain mudah bagi pemeriksa, nyaman bagi pasien, dan yang paling penting

adalah memiliki risiko yang paling kecil untuk penyebaran penyakit dibandingkan

dengan metoda pengukuran lainnya (Pooya dan Kashef, 2006; Soedarmo dkk,

2010). Hal yang serupa dinyatakan oleh Kara dkk. (2009) bahwa pengukuran suhu

tubuh pada daerah aksila dengan menggunakan termometer air raksa memiliki

19

beberapa kelebihan seperti harganya yang murah dan ketersediaan alat yang luas.

Kelemahan dari metoda pengukuran ini terletak pada sensitivitasnya yang rendah

dan sangat dipengaruhi oleh suhu lingkungan (Soedarmo dkk, 2010). Kelemahan

lain dari metoda ini adalah memerlukan waktu minimal 5 menit untuk

mendapatkan hasil pengukuran yang akurat (Kara dkk, 2009).

Menentukan suhu inti melalui suhu aksila masih menjadi perdebatan sampai

saat ini, begitu pula mengenai tingkat akurasinya (Chaturvedi dkk, 2004; Pooya

dan Kashef, 2006). Meta analisis dari beberapa penelitian dilakukan untuk

membandingkan suhu rektal dan aksila. Sebagian besar penelitian tidak

menunjukkan hubungan konsisten antara suhu rektal dan aksila (Chaturvedi dkk,

2004). Rumus untuk menghitung suhu rektal yakni sebagai berikut : (Chaturvedi

dkk, 2004)

Suhu rektal (˚C) = 0,99 x suhu aksila (˚C) + 0,82

Pada penelitian yang dilakukan oleh Pooya dan Kashef (2006), didapatkan

bahwa suhu aksila adalah 0,55˚C lebih rendah dibandingkan suhu rektal. Suhu

aksila apabila ditambah 0,55˚C mendekati suhu inti tubuh pada daerah rektum.

Hasil ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Chaturvedi dkk. (2004).

Perbedaan tersebut didasari oleh perbedaan metodologi penelitian yang

digunakan. Pada penelitian Chaturvedi dkk, peneliti mengukur suhu aksila

dengan menggunakan termometer air raksa selama 2 menit, sementara pada

penelitian Pooya dan Kashef pengukuran dilakukan selama 5 menit. Simpulan

dari penelitian yang dilakukan oleh Pooya dan Kashef adalah bahwa pengukuran

suhu aksila aman, nyaman bagi pasien dan mendekati gambaran suhu rektal. Suhu

20

rektal didapatkan dengan menambahkan 0,55˚C pada suhu aksila setelah

dilakukan pengukuran dengan termometer air raksa selama 5 menit (Pooya dan

Kashef, 2006).

Selain demam, jumlah leukosit total dalam darah juga merupakan kriteria lain

dari SIRS (Goldstein dkk, 2005). Peningkatan maupun penurunan leukosit yang

terjadi pada sepsis disesuaikan dengan usia anak oleh karena sertiap kelompok

usia memiliki nilai rentang normal yang berbeda (Goldstein dkk, 2005; Pesce,

2007).

Beberapa penelitian telah dilakukan untuk mengetahui titik potong

peningkatan leukosit total dalam darah yang bermakna untuk memprediksi

terjadinya infeksi bakteri sistemik. Berdasarkan rekomendasi The American

College of Emergency Physicians , leukosit di atas 15.000/mm3 dapat dijadikan

salah satu prediktor terjadinya infeksi bakteri sistemik pada anak dengan nilai

sensitivitas dan spesifisitas masing-masing sebesar 64%-82% dan 67%-75%

(Stephens dkk, 2007). Sementara berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh

Andreola dkk. (2007), titik potong leukosit > 15.000/mm3 memberikan nilai

prediksi yang cukup baik dalam memprediksi infeksi bakteri pada anak dengan

memberikan sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif (NDP) dan nilai duga

negatif (NDN) masing-masing sebesar 51,6%; 75,5%; 2,11 dan 0,64.

Selain pada keadaan infeksi, leukosit juga mengalami peningkatan pada

beberapa keadaan lain. Stres fisiologik seperti pada pasien yang menjalani operasi

dengan anastesi umum, mengalami trauma, sindrom gawat napas akut, syok

hipovolemik akibat perdarahan maupun dehidrasi dapat menyebabkan

21

peningkatan jumlah leukosit. Secara umum, pasien yang mengalami stress

fisiologik mengalami peningkatan jumlah leukosit mencapai 15.000-19.999

sel/mm3. Namun pada anak dengan sindrom gawat napas akut dapat mengalami

peningkatan jumlah leukosit lebih dari 30.000 sel/mm3 (Wanahita dkk, 2002).

Pasien yang mendapat terapi steroid seperti prednison dengan dosis ≥ 40

mg/hari maupun dosis ekuivalennya juga mengalami peningkatan jumlah leukosit

yang umumnya berkisar antara 15.000-19.999 sel/mm3. Keganasan hematologi

seperti leukemia, limfoma, maupun metastase kanker ke sumsum tulang serta

keadaan nekrosis atau inflamasi juga dapat menimbulkan keadaan tersebut

(Wanahita dkk, 2002).

2.1.5 Prognosis

Kegagalan multiorgan merupakan salah satu luaran yang dapat terjadi pada

pasien dengan SIRS. Disfungsi multiorgan yang paling sering terjadi adalah

disfungsi yang berkaitan dengan ginjal, hati, susunan saraf pusat, dan jantung

(Plevkova, 2011). Carvalho dkk, meneliti luaran anak dengan SIRS pada tahun

1999 hingga 2000 di Hospital de Clinicas de Porto Alegre. Penelitian tersebut

mendapatkan risiko kematian berdasarkan skor Pediatric Risk of Mortality

(PRISM) lebih tinggi pada pasien anak dengan SIRS (median 4,15%)

dibandingkan anak tanpa SIRS (median 2,65%). Risiko kematian juga lebih tinggi

pada pasien SIRS yang disebabkan oleh infeksi (median 6,75%) dibandingkan

SIRS yang tidak disebabkan oleh infeksi (median 2,35%) (Carvalho dkk, 2005).

Penelitian tersebut juga mendapatkan angka kematian yang lebih tinggi pada

pasien anak dengan diagnosis SIRS pada saat masuk rumah sakit (12%)

22

dibandingkan pasien anak tanpa SIRS (5,8%). Pada SIRS yang disebabkan oleh

infeksi, angka kematian mencapai 14,9% dibandingkan pada SIRS yang tidak

disebabkan oleh infeksi yakni sebesar 6,3%. Pada SIRS yang disertai kegagalan

multiorgan, angka kematian mencapai 32% (Carvalho dkk, 2005).

Perbedaan secara bermakna juga tampak pada lama rawat inap di Pediatric

Intensive Care Unit (PICU). Pasien dengan SIRS akibat infeksi memiliki median

lama rawat adalah 3 hari, sementara median pasien SIRS tanpa infeksi adalah 2

hari (p=0,006) (Carvalho dkk, 2005).

2.2 Neutrofil

2.2.1 Produksi neutrofil

Neutrofil dihasilkan di sumsum tulang melalui suatu proses yang disebut

granulaopoeisis (Gambar 2.1 dan 2.2). Sumsum tulang menghasilkan neutrofil

secara stabil, yakni sekitar 1-2 x 1011 sel setiap hari pada orang dewasa normal.

Produksi neutrofil diatur oleh laju apoptosis di jaringan (Brown dkk, 2006;

Borregaard, 2010).

Fagositosis neutrofil yang telah mengalami apoptosis dilakukan oleh

makrofag dan sel dendritik di jaringan (Gambar 2.3). Proses fagositosis ini

merangsang pengeluaran IL-23 oleh neutrofil. IL-23 kemudian merangsang

pengeluaran IL-17A oleh sel T yang terutama berlokasi di nodus limfe

mesentrika. IL-17A merupakan sitokin penting untuk merangsang pengeluaran

Granulaocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF). Apabila jumlah neutrofil di

jaringan meningkat maka produksi dari G-CSF akan menurun (Borregaard, 2010).

23

Gambar 2.1 Hemopoiesis di sumsum tulang

(Dikutip dari Fraser dan Tilyard, 2008)

Gambar 2.2 Granulaositopoiesis di sumsum tulang

(Dikutip dari Borregaard, 2010)

24

Gambar 2.3 Neutrofil di jaringan

(Dikutip dari Borregaard, 2010)

2.2.2 Maturasi neutrofil

Neutrofil memerlukan waktu sekitar 8-14 hari untuk menjalani rangkaian

pembelahan sel sebanyak 4-6 kali dan melengkapi proses maturasi (Gambar 2.1)

(Brown dkk, 2006; Borregaard, 2010). Setelah proses pembelahan sel berakhir

dilanjutkan dengan proses maturasi neutrofil selama 3-4 hari. Neutrofil yang telah

matur sementara disimpan di storage pool sebelum dilepaskan ke peredaran darah.

Neutrofil memerlukan waktu sekitar 12-14 jam untuk berada di peredaran darah

(circulating pool) sebelum melakukan kontak dengan dinding pembuluh darah

(marginating pool). Apabila tidak terjadi infeksi bakteri, neutrofil kemudian

memasuki organ retikuloendotelial seperti hati, atau kembali menuju sumsum

tulang untuk mengalami apoptosis. Neutrofil tua kemudian akan mengkerut

25

menjadi badan apoptosis (apoptotic bodies) dan mengalami fagositosis oleh

makrofag lokal. Hal tersebut dapat mencegah kerusakan jaringan akibat faktor

lisis yang dilepaskan oleh neutrofil tua tersebut (Brown dkk, 2006).

2.2.3 Mobilisasi neutrofil dari sumsum tulang ke sirkulasi

Sinyal spesifik seperti IL-1, IL-3, TNF-α, Colony Stimulating Factor , dan

komplemen seperti C3a dan C5a berperan dalam mobilisasi neutrofil dari sumsum

tulang ke sirkulasi. Dalam keadaan normal, 90% dari neutrofil matur tetap berada

di sumsum tulang, 2-3% di sirkulasi, dan sisanya berada di jaringan (Borregaard,

2010).

Retensi dan mobilisasi neutrofil terjadi berkat keseimbangan antara reseptor

sitokin CXCR4 yang berperan dalam retensi neutrofil di sumsum tulang dan

CXCR2 yang berperan dalam mobilisasi neutrofil ke sirkulasi. Sitokin G-CSF

merangsang mobilisasi neutrofil menuju sirkulasi secara tidak langsung dengan

cara menurunkan ekspresi SDF-1 oleh sumsum tulang dan meningkatkan ekspresi

Groβ (Gambar 2.2). Hal tersebut kemudian menyebabkan ketidakseimbangan

antara CXCR4 dan CXCR2. Dominasi sinyal CXCR2 menyebabkan terjadinya

pelepasan neutrofil menuju ke sirkulasi. Keadaan seperti inflamasi dan infeksi

akan meningkatkan laju produksi dan pelepasan neutrofil ke sirkulasi (Borregaard,

2010).

2.2.4 Produksi sitokin oleh neutrofil

Selain merupakan target dari sitokin, neutrofil sendiri juga dapat

menghasilkan berbagai jenis sitokin yang bersifat proinflamasi. Berbagai agen

dilaporkan dapat menginduksi produksi sitokin. Neutrofil menjadi target dari

26

berbagai sitokin yang bersifat proinflamasi seperti IL-1, TNF-α, G-CSF, GM-

CSF, dan kemokin seperti IL-8. Sitokin-sitokin tersebut meningkatkan fungsi dari

neutrofil seperti kapasitas menempel pada sel endotel dan pengiriman sinyal

migrasi neutrofil menuju lokasi inflamasi atau infeksi (Witko-Sarsat dkk, 2000).

Interleukin 8 (IL-8) dan TNF-α merupakan sitokin utama yang dihasilkan

oleh neutrofil. TNF-α meningkatkan aktivasi oksidan reaktif dan merangsang

pelepasan enzim granulasi oleh neutrofil. Sementara IL-8 yang merupakan sitokin

terbanyak yang dihasilkan neutrofil menyebabkan peningkatan aktivitas

degranulasi dari neutrofil (Witko-Sarsat dkk, 2000).

Seperti halnya sel inflamasi yang lain, aktivitas neutrofil juga diatur oleh

berbagai sitokin. Aktivitas neutrofil menghasilkan sitokin diatur oleh sel T helper

1 yakni interferon-γ (IFN-γ). Sementara sitokin yang bertugas menekan aktivitas

tersebut diatur oleh sel Thelper 2 yakni IL-4, IL-10, dan IL-13 (Witko-Sarsat dkk,

2000).

2.2.5 Granula neutrofil

Granula merupakan tanda atau hallmark dari granulaosit (eosinofil, basofil,

dan neutrofil) yang terbentuk pada saat granulaopoiesis di sumsum tulang (Witko-

Sarsat dkk, 2000). Granula merupakan simpanan protein yang dapat digunakan

untuk membunuh mikroorganisme patogen. Keberadaan granula menandai

peralihan dari myeloblas ke promyelosit. Pembentukan granula berlanjut hingga

fase segmentasi pada proses maturasi tercapai (Borregaard, 2010).

Granula neutrofil diklasifikasikan menjadi 3 berdasarkan karakteristik

kandungan protein yang dimiliki. Klasifikasi tersebut meliputi granula primer

27

(azurofil), granula sekunder (spesifik), dan granula tersier (granula gelatinosa)

(Borregaard, 2010). Sementara Witko-Sarsat dkk. (2000) mengklasifikasikan

granula neutrofil menjadi 4 dengan vesikel sekretorik sebagai tambahannya.

Keempat granula tersebut memiliki perbedaan dalam fase pembentukan dan

kandungan protein yang dimiliki (Gambar 2.4). Granula primer terbentuk pada

fase promyelosit dan mengandung myeloperoksidase, protease serin, dan protein

antibiotik. Granula sekunder yang mengandung laktoferin dan kolagenase

terbentuk pada fase myelosit-metamyelosit, sementara granula tersier yang

terbentuk pada fase sel band mengandung gelatinase. Vesikel sekretorik tampak

pada saat neutrofil telah matur (Borregaard, 2010; Witko-Sarsat dkk, 2010).

2.2.6 Neutrofil pada saat sepsis

Pada manusia, neutrofil merupakan leukosit utama dalam darah (Brown dkk.,

2006). Neutrofil menempati 70% dari jumlah leukosit yang berada di sirkulasi

(Fraser dan Tilyard, 2008). Neutrofil berperan sebagai lini pertama pertahanan

tubuh terhadap mikroorganisme patogen. Pada tempat terjadinya infeksi, neutrofil

berfungsi untuk melakukan fagositosis, menghasilkan metabolit toksik, dan enzim

proteolitik. Meskipun membantu dalam eliminasi mikroorganisme patogen,

neutrofil juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan (Gregory dan Wing, 2002).

28

Gambar 2.4 Granula neutrofil. Elektron mikroskop memperlihatkan neutrofil

dengan berbagai granula intrasitoplasma. Granula primer (primary granulae, pg)

tampak sebagai granula yang berwarna gelap dengan ukuran relatif besar. Granula

Sekunder (secondary granulae, sg) memiliki ukuran yang lebih kecil

dibandingkan granula primer. Nukleus (N); mitokondria (m); sentriol (ce)

(Dikutip dari Witko-Sarsat dkk, 2000)

Neutrofil memiliki banyak simpanan enzim proteolitik dan dapat

menghasilkan spesies oksigen reaktif atau ROS (Reactive Oxygen Species) untuk

membunuh bakteri patogen. Apabila faktor litik maupun sitokin proinflamasi yang

dihasikan neutrofil dilepaskan ke ekstrasel akan menyebabkan kerusakan jaringan

lokal. Pada infeksi bakteri yang bersifat lokal, maka kerusakan jaringan yang

terjadi hanya sebatas pada lokasi infeksi tersebut. Sementara pada keadaan sepsis,

terjadi infeksi bakteri sistemik yang kemudian mengaktifkan neutrofil secara

sistemik sehingga kerusakan jaringan yang terjadi akan lebih luas (Brown dkk,

2006).

29

Berdasarkan hal tersebut, maka neutrofil diibaratkan seperti pisau bermata

dua. Neutrofil di satu sisi sangat berperan dalam eradikasi patogen. Namun di sisi

lain, pelepasan oksidan dan protease berlebihan oleh neutrofil justru menyebabkan

kerusakan organ (Hotchkiss dan Karl, 2003).

Sitokin yang berperanan dalam mobilisasi neutrofil ke sirkulasi adalah

Colony Stimulating Factor (CSF) meliputi Granulaocyte-Colony Stimulating

Factor (G-CSF) dan Granulaocyte-Macrophage Stimulating Factor (GM-CSF).

Keduanya meningkatkan jumlah neutrofil yang beredar di sirkulasi, mempercepat

maturasi, dan memperpanjang umur neutrofil. Pada individu normal, konsentrasi

G-CSF dalam darah adalah sangat rendah. Sementara pada sepsis, konsentrasi G-

CSF yang beredar dalam darah meningkat beberapa kali lipat (Brown dkk, 2006).

Sitokin juga mempengaruhi berbagai aspek dari aktivitas neutrofil. TNF-α

memiliki aktivitas anti inflamasi dengan merangsang apoptosis dari neutrofil.

Berlawanan dengan TNF-α, peningkatan sitokin proinflamasi seperti pada

keadaan sepsis terutama IL-1 dan IL-6 dapat memperpanjang umur neutrofil

dengan cara menekan apoptosis yang diatur oleh TNF-α (Gregory dan Wing,

2002).

Terdapat 3 bentuk neutrofil dalam tubuh yakni neutrofil dalam keadaan

istirahat (resting,unstimulated), neutrofil primer (melawan mikroorganisme

maupun produknya dengan nilai ambang lebih rendah dibandingkan yang

diperlukan untuk activated neutrophil) dan neutrofil yang teraktivasi atau

activated neutrophil. Peralihan neutrofil dari bentuk neutrofil istirahat di sirkulasi

menjadi neutrofil teraktivasi di tempat terjadinya infeksi dicetuskan oleh beberapa

30

hal antara lain C5a, sitokin dan lipopolisakarida. Pada pasien dengan sepsis,

neutrofil yang berada di sirkulasi adalah neutrofil dalam bentuk primer. Hal ini

dibuktikan dengan tingginya aktivitas neutrofil dan peningkatan ekspresi gen

transkripsi nuclear factor kB (NFkB) (Brown dkk, 2006).

Proses apoptosis neutrofil merupakan suatu mekanisme homeostatis.

Mekanisme tersebut bertujuan untuk mencegah kerusakan jaringan berlebihan

akibat produk yang dihasilkan oleh neutrofil yang telah lisis. Namun pada

keadaan inflamasi sistemik, infeksi sistemik (sepsis), sepsis berat, dan kegagalan

organ berganda, proses apoptosis dari neutrofil menjadi terhambat. Hal tersebut

diakibatkan oleh lipopolisakarida dan lipoteichoic acid serta sitokin proinflamasi

yang menyebabkan pemanjangan umur neutrofil melalui mekanisme penempelan

pada endotel. Pemanjangan umur neutrofil yang menginfiltrasi jaringan akan

meningkatkan terjadinya kerusakan ekstraselular akibat ketidakmampuan neutrofil

mengontrol pelepasan radikal oksigen dan enzim proteolitik (Brown dkk, 2006).

Pada pasien sepsis terjadi peningkatan konsentrasi C5a dalam darah yang

dapat menyebabkan deaktivasi respons kemotaksis dari neutrofil. Selain itu,

peningkatan konsentrasi TNF-α pada pasien sepsis menyebabkan gangguan

migrasi dari neutrofil, memperpanjang umur neutrofil dengan menghambat proses

apoptosis, serta meningkatkan produksi ROS. Hal tersebut membuktikan bahwa

pada sepsis terjadi aktivasi sistemik dari neutrofil yang justru menyebabkan

disfungsi dari neutrofil tersebut (Brown dkk, 2006).

31

Gambar 2.5 Perbedaan respons neutrofil dalam keadaan normal dan pada saat

sepsis

(Dikutip dari Brown dkk., 2006)

Sebagai respons terhadap adanya infeksi bakteri, sitokin seperti G-CSF dan

GM-CSF akan merangsang migrasi neutrofil dari sumsum tulang (Gambar 2.5).

Pada keadaan normal, neutrofil di sirkulasi dalam jumlah besar akan menuju

tempat terjadinya infeksi dengan menempel pada endotel yang telah teraktivasi,

sebelum migrasi sepanjang gradien konsentrasi dari faktor kemotaksis (seperti

C5a, leukotrin B, dan IL-8) yang dihasilkan pada tempat infeksi. Perlawanan

terhadap bakteri gram positif dilakukan neutrofil dengan cara mengekpresikan

TLR2, sementara TLR4 digunakan neutrofil untuk melawan bakteri gram negatif.

Ekspresi kedua reseptor tersebut kemudian akan mengakibatkan fagositosis

terhadap bakteri (Brown dkk, 2006).

32

Pada pasien sepsis, terdapat rangsangan terhadap neutrofil di sirkulasi oleh

faktor inflamasi dalam konsentrasi tinggi di sirkulasi (seperti IL-1, TNF-α, G-

CSF, C5a, dan oxida nitrat) dan produk dari bakteri (seperti lipopolisakarida dan

lipoteichoic acid). Faktor-faktor inflamasi tersebut menyebabkan neutrofil

menempel secara kuat pada endotel. Namun beberapa dari faktor inflamasi

tersebut juga menekan ekspresi reseptor kemotaksis. Selain menyebabkan ikatan

yang sangat kuat dengan endotel, aktivitas faktor inflamasi yang menekan

ekspresi reseptor kemotaksis juga menyebabkan neutrofil tidak responsif terhadap

reseptor kemotaksis tersebut dibandingkan pada keadaan normal (Brown dkk,

2006).

2.2.7 Gambaran neutrofil toksik

Neutrofil dikatakan mengalami perubahan toksik apabila terdapat salah satu

dari gambaran granula toksik, vakuola toksik, dan badan Dohle dalam sitoplasma

neutrofil pada pemeriksaan hapusan darah tepi. Gambaran neutrofil toksik terjadi

apabila terdapat peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi seperti G-CSF

secara sistemik sehingga menyebabkan pemendekan waktu transit neutrofil dari

sumsum tulang ke sirkulasi (Gambar 2.6). Pada pasien sepsis, neutrofil

menunjukkan peningkatan internalisasi dan penghancuran terhadap

mikroorganisme sehingga pada hapusan darah tepi dapat dijumpai gambaran

vakuola toksik dan granula toksik pada neutrofil (Brown dkk, 2006).

Namun gambaran neutrofil toksik tidak spesifik untuk menandai terjadinya

proses infeksi sistemik. Keadaan lain yang menyebabkan peningkatan konsentrasi

sitokin proinflamasi di sirkulasi seperti trauma, keracunan obat, dan luka bakar

33

juga dapat memberikan gambaran neutrofil toksik pada hapusan darah tepi.

Granula toksik dan badan Dohle juga dapat dijumpai pada saat kehamilan dan

proses peradangan sistemik. Berbeda dengan gambaran granula toksik dan badan

Dohle, vakuola toksik pada neutrofil dilaporkan lebih spesifik sebagai tanda

adanya sepsis dibandingkan 2 gambaran lainnya (Alqep, 2009).

Gambar 2.6 Patofisiologi terbentuknya gambaran neutrofil toksik

(Dikutip dari Alqep, 2009)

Peningkatan sitokin proinflamasi seperti G-CSF dan GM-CSF di sirkulasi

menyebabkan proses maturasi neutrofil di sumsum tulang terjadi lebih cepat dan

produksi enzim lisosom meningkat sehingga terbentuk granula neutrofil dengan

ukuran lebih besar (Gambar 2.6). Granula toksik pada neutrofil merupakan

granula primer yang berukuran lebih besar dan berwarna lebih gelap dibandingkan

granula neutrofil normal. Pada pemeriksaan hapusan darah tepi, granula toksik

tampak sebagai granula kasar pada sitoplasma neutrofil dan memberikan warna

34

biru hingga hitam pada pewarnaan (Gambar 2.7). Apabila terdapat granula toksik

dalam jumlah besar, maka akan memberikan gambaran neutrofil yang berwarna

kebiruan. Gambaran granula toksik dijumpai pada keadaan infeksi maupun

inflamasi sistemik (Alqep, 2009).

Gambar 2.7 Granula toksik neutrofil

pada pemeriksaan hapusan darah tepi

(Dikutip dari Alqep, 2009)

Vakuola toksik merupakan ruangan jernih yang terdapat pada sitoplasma

neutrofil (Gambar 2.8). Keberadaan vakuola tersebut menunjukkan peningkatan

aktivitas fagositosis pada neutrofil akibat peningkatan konsentrasi sitokin pro

inflamasi, seperti yang dijumpai pada keadaan sepsis. Vakuola tersebut bervariasi

dari segi ukuran dan dapat bergabung menjadi satu membentuk vakuola yang

lebih besar. Namun seringkali ditemui kesulitan untuk membedakan vakuola

toksik dengan vakuola degeneratif. Hal tersebut terjadi akibat penyimpanan darah

yang terlalu lama dalam tabung EDTA (Alqep, 2009).

35

Gambar 2.8 Vakuola toksik neutrofil

pada pemeriksaan hapusan darah tepi

(Dikutip dari Alqep, 2009)

Badan Dohle atau Dohles bodies merupakan sisa dari retikulum endoplasma

kasar (rough endoplasmic reticulum) yang memberikan warna biru atau abu-abu

pada saat pewarnaan. Badan Dohle tidak dijumpai pada sitoplasma granulosit

normal. Badan Dohle umumnya berukuran kecil sekitar 1-2µm dan lebih sering

ditemukan tunggal sehingga sangat sulit teridentifikasi (Gambar 2.9).

Peningkatan sitokin proinflamasi mencetuskan respons sumsum tulang untuk

meningkatkan jumlah neutrofil yang dilepaskan ke sirkulasi. Selain sebagai

respons sumsum tulang, pada keadaan sepsis juga terjadi peningkatan sitokin G-

CSF yang diperlukan untuk pelepasan neutrofil ke sirkulasi (Brown dkk, 2006).

Kedua mekanisme tersebut kemudian menyebabkan proses maturasi neutrofil di

sumsum tulang menjadi lebih singkat sehingga terbentuk badan Dohle. Selain

ditemukan pada keadaan infeksi sistemik, badan Dohle juga ditemukan pada

36

keadaan inflamasi sistemik, luka bakar, leukemia, kehamilan, dan pasien dengan

kemoterapi (Alqep, 2009).

Gambar 2.9 Badan Dohle neutrofil

pada hapusan darah tepi

(Dikutip dari Alqep, 2009)

2.2.8 Keadaan yang mempengaruhi gambaran neutrofil toksik

2.2.8.1 Imunodefisiensi

Berdasarkan penyebab yang mendasari, terdapat 2 klasifikasi imunodefisiensi

yakni imunodefisiensi primer dan sekunder. Imunodefisiensi primer disebabkan

akibat kelainan genetik, sementara imunodefisiensi sekunder atau didapat

disebabkan oleh infeksi, keganasan, dan penggunaan obat-obatan yang dapat

menekan sistem imun seperti steroid dan kemoterapi (Tabel 2.5) (Michaels dan

Green, 2007).

37

Tabel 2.5 Penyebab imunodefisiensi sekunder pada anak

(Michaels dan Green, 2007)

Imunodefisiensi Sekunder

HIV

Keganasan Transplantasi organ

Luka bakar Diabetes mellitus

Penggunaan obat maupun prosedur imunosupresif (steroid, kemoterapi, dan radioterapi) Gizi buruk

Secara umum, pada keadaan imunodefisiensi terjadi gangguan pada beberapa

aspek dari sistem imun. Namun abnormalitas utama dan paling sering terjadi

adalah neutropenia. Kekurangan jumlah neutrofil yang beredar di sirkulasi akan

menyebabkan hilangnya respons inflamasi (Michaels dan Green, 2007).

Selain obat-obat kemoterapi, neutropenia juga dapat disebabkan oleh

pengobatan dengan radioterapi juga dapat menyebabkan neutropenia. Sebagian

besar obat-obatan tersebut merusak sel prekursor sumsum tulang dan menghambat

replikasi normal sel-sel di sumsum tulang sehingga menyebabkan neutropenia

(Mudita, 2010).

Neutrofil mampu mengenali bakteri maupun produknya, apabila bakteri

patogen diselimuti dengan IgG. Reseptor yang memiliki afinitas tinggi terhadap

IgG adalah CD64. Reseptor CD64 merupakan petanda neutrofil dalam bentuk

teraktivasi dan reseptor tersebut tidak terdapat pada neutrofil dalam bentuk

istirahat. Sehingga peningkatan ekspresi resptor CD64 seringkali digunakan

sebagai indikator terjadinya sepsis. Terapi steroid mempengaruhi aktivitas

neutrofil dengan menekan ekspresi CD64. (Brown dkk., 2006).

38

Dosis tunggal steroid telah dapat menimbulkan efek pada neutrofil yakni

menyebabkan neutrofilia setelah pemberian 4-6 jam. Neutrofilia yang ditimbulkan

terjadi akibat peningkatan migrasi neutrofil dari sumsum tulang ke sirkulasi dan

penurunan neutrofil menuju tempat terjadinya inflamasi maupun infeksi. Steroid

juga menghambat pelepasan lisosom hidrolase pada granula neutrofil sehingga

menurunkan kemampuan neutrofil dalam membunuh bakteri (Klein dkk, 2001).

2.2.8.2 Usia

Pada masa neonatus, terjadi proses adaptasi dari lingkungan intra uterin ke

ekstra uterin, termasuk di dalamnya sistem imun. Pada masa ini, perkembangan

sistem imun baik sistem imun alamiah dan adaptif belum berkembang sempurna.

Neonatus memiliki cadangan neutrofil yang sedikit di sumsum tulang. Pada

keadaan sepsis, neutrofilia umumnya dijumpai hanya pada fase awal sepsis dan

berlangsung singkat. Keadaan tersebut akan segera diikuti oleh neutropenia oleh

karena cadangan neutrofil tidak memadai (Chirico, 2005).

Pada neonatus juga terjadi penurunan produksi G-CSF dan GM-CSF oleh sel

T. Hal tersebut yang kemudian mendasari terjadinya neutropenia pada neonatus

selama terjadinya sepsis. Sitokin G-CSF dan GM-CSF merupakan sitokin penting

yang berfungsi untuk proliferasi, diferensiasi, dan fagositosis dari granulaosit.

Selain itu G-CSF dan GM-CSF juga berfungsi untuk merangsang proses

proliferasi progenitor myeloid, meningkatkan simpanan neutrofil di sumsum

tulang, serta meningkatkan pelepasan neutrofil ke peredaran darah selama proses

infeksi (Chirico, 2005).

39

Keadaan leukopenia berat juga dijumpai selama fase awal sepsis. Selain

penurunan jumlah leukosit selama infeksi berat, abnormalitas polimorfonuklear

granulaosit lainnya pada neonatus adalah penurunan kemampuan seperti adhesi,

kemotaksis, fagositosis, ekspresi reseptor, produksi metabolisme oksidatif dan

kemampuan membunuh bakteri. Penurunan jumlah simpanan neutrofil secara

kuantitatif di sumsum tulang selama sepsis serta penurunan kualitas kemampuan

fagositosis granulaosit menyebabkan peningkatan risiko neonatus mengalami

sepsis berat (Chirico, 2005).

2.2.8.3 Derajat beratnya sepsis

Semakin berat derajat sepsis, sensitivitas gambaran neutrofil toksik akan

semakin besar (Gwaisz dan Babay, 2007). Melalui penelitiannya, Gwaisz dan

Babay (2007) mencari hubungan antara derajat sepsis dengan sensitivitas neutrofil

toksik dengan melibatkan subjek penelitian berusia 2 hari hingga 93 tahun.

Sensitivitas granula toksik, vakuola toksik dan badan Dohle pada seluruh pasien

masing-masing sebesar 48%, 22%, dan 32%. Pada anak berusia di bawah 1 tahun

didapatkan sensitivitas granula toksik, vakuola toksik dan badan Dohle masing-

masing sebesar 50%, 27%, dan 10%. Sementara sensitivitas yang lebih tinggi

didapatkan pada pasien dengan sepsis berat yakni 78% untuk granula toksik, 37%

untuk vakuola toksik, dan 50% untuk badan Dohle.

2.2.8.4 Inflamasi sistemik non infeksi

Keadaan inflamasi sistemik yang bersifat non infeksi seperti trauma, luka

bakar, kelainan jantung, dan operasi kardiopulmoner seringkali menyebabkan

terjadinya kegagalan organ dengan imunopatologi sama dengan yang terjadi pada

40

sepsis. Keadaan tersebut juga dapat memberikan gambaran neutrofil toksik pada

hapusan darah tepi (Brown dkk, 2006).

2.2.8.5 Kualitas preparat hapusan darah tepi

Interpretasi dari suatu hapusan darah tepi sangat bergantung dengan kualitas

preparat itu sendiri. Segera setelah pengambilan darah, dalam 6 jam pertama

preparat hapusan darah tepi yang sudah difiksasi dengan methanol selama 15-30

detik harus sudah dikerjakan. Hal tersebut bertujuan untuk mencegah lisisnya

neutrofil sehingga mempengaruhi gambaran morfologinya (Alqep, 2009).

2.2.9 Penelitian neutrofil toksik

Gambaran neutrofil toksik pada hapusan darah tepi untuk mendeteksi suatu

infeksi bakteri sistemik sampai saat ini masih menjadi perdebatan (Gwaisz dan

Babay, 2007). Menurut Liu dkk. (1984), vakuola toksik dan granula toksik pada

neutrofil merupakan parameter hematologi yang akurat dalam menentukan adanya

sepsis. Pada penelitian yang dilakukan oleh Liu dkk. (1984), didapatkan

sensitivitas dan spesifisitas vakuola toksik pada neutrofil sebesar 81% dan 93%.

Sementara sensitivitas dan spesifisitas granula toksik pada neutrofil didapatkan

sebesar 67% dan 90%. Pada tahun 1985, Liu dkk kembali mengadakan penelitian

pada pasien anak yang rawat jalan dengan usia di bawah 24 bulan. Pada penelitian

tersebut didapatkan sensitivitas dan spesifisitas vakuola toksik pada neutrofil

sebesar 84% dan 96%. Sementara sensitivitas dan spesifisitas granula toksik pada

neutrofil didapatkan sebesar 86% dan 93%. Pendapat yang sama juga dinyatakan

oleh Kumar dan Singhi (1994), yang mendapatkan nilai sensitivitas dan

41

spesifisitas granula toksik sebesar 95% dan 89%, dengan melibatkan pasien anak

berusia di atas 8 minggu sebagai subjek penelitian.

Sementara melalui penelitian yang dilakukan oleh Setyawati dkk. (2006)

disimpulkan bahwa meskipun memiliki nilai sensitivitas diagnosis lebih dari 90%

yakni 92%, namun gambaran vakuola dan granula toksik memiliki nilai spesifitas

yang rendah yakni 34% dalam mendiagnosis sepsis pada neonatus. Simpulan

serupa juga dinyatakan oleh Bhat dan Rao (2010), bahwa vakuola dan granula

toksik neutrofil tidak dapat digunakan untuk mendeteksi dini sepsis pada

neonatus, dengan nilai sensitivitas hanya 2,8%.