Antioksidan pada Resistensi Insulin

Stres oksidatif tidak hanya terkait dengan komplikasi diabetes, tetapi juga dikaitkan

dengan resistensi insulin in vitro dan in vivo. Resistensi insulin dan penurunan sekresi insulin

merupakan fitur utama dari diabetes tipe 2. Ketika glukosa dan asam lemak bebas (FFA)

meningkat, mereka menyebabkan stres oksidatif bersama dengan aktivasi jalur sinyal sensitif

stres. Aktivasi jalur ini akan memperburuk kerja insulin juga sekresi insulin yang mengarah ke

DM tipe 2.

Mekanisme molekuler dimana stres oksidatif menyebabkan resistensi insulin masih

belum jelas dimengerti. Dalam berbagai jaringan, hiperglikemia dan peningkatan FFA

mengakibatkan pembentukan ROS dan RNS, yang menyebabkan peningkatan stres oksidatif.

Dengan tidak adanya respon kompensasi yang sesuai dari jaringan antioksidan endogen, sistem

menjadi kacau (ketidakseimbangan redoks), yang mengarah ke aktivasi jalur sinyal sensitif stres,

seperti NF-kB, p38 MAPK, JNK/SAPK, PKC, AGE/RAGE, sorbitol, dan lain-lain.

Konsekuensinya adalah produksi produk gen seperti VEGF dan lain-lain yang menyebabkan

kerusakan sel, dan akhirnya bertanggung jawab atas komplikasi jangka panjang dari diabetes.

Selain itu, aktivasi jalur yang sama muncul untuk memediasi terjadinya resistensi insulin dan

gangguan sekresi insulin.

Sebagai bagian kecil, oksigen dikonsumsi untuk proses aerobik akan dikonversi menjadi

anion superoksida, yang kemudian diubah menjadi molekul yang kurang reaktif. Enzim utama

yang mengatur proses ini adalah superoksida dismutase (SOD), Glutation Peroksidase (GSH-Px)

dan Katalase. Ketika ROS berlebih atau hiperglikemia kronik terjadi, aktivitas enzim ini tidak

sufisien, menyebabkan terjadi lebih banyak pembentukan ROS dan RNS serta terjadi aktivasi

jalur stres oksidatif.

SOD dianggap sebagai pertahanan lini pertama terhadap ROS. Enzim ini hadir dalam

hampir semua sel, dan mengubah O2 menjadi H2O2. Sebab H2O2 masih dapat bereaksi dengan

ROS lainnya, H2O2 perlu didegradasi oleh salah satu dari dua enzim antioksidan lainnya, GSH-

Px atau katalase. GSH peroksidase terletak di mitokondria. Enzim ini mengkatalisis degradasi

H2O2 dengan mereduksi, di mana dua molekul Gluthathione (GSH) dioksidasi menjadi glutation

disulfida (GSSG). Regenerasi GSH oleh GSH-reduktase, membutuhkan NADPH, yang

dioksidasi menjadi NADP+.

Katalase, di sisi lain, terutama terletak pada peroksisom dan mendetoksifikasi H2O2 yang

berdifusi dari mitokondria ke sitosol, mengubahnya menjadi air dan molekul oksigen. Ada juga

mekanisme antioksidan nonenzimatik yang sebagian besar membantu regenerasi GSSG kembali

ke GSH. Vitamin antioksidan seperti A, C, E dan asam alfa-lipoat berperan pada mekanisme ini.

Meskipun semua pertahanan antioksidan ini bekerja sama untuk menghilangkan H2O2 (juga

superoksida) dari sel, dengan adanya pengurangan logam transisi (Cu, Fe), H2O2 dapat diubah

menjadi OH, yang merupakan ROS yang sangat reaktif.

Peran Antioksidan pada Resistensi Insulin

Studi pada hewan model diabetes menunjukkan bahwa antioksidan, terutama a-asam

lipoat (LA), meningkatkan sensitivitas insulin. Ada beberapa antioksidan yang tersedia yang

menjanjikan sebagai pendekatan baru untuk pengobatan resistensi insulin, termasuk N-

acetylcysteine, a-lipoic acid (LA), dan flavanols. Sejumlah penelitian telah menemukan bahwa

antioksidan LA, glutathione, vitamin E, dan vitamin C meningkatkan sensitivitas insulin pada

pasien dengan resistensi insulin, T2D, dan / atau penyakit kardiovaskular.

Asam a-lipoat

LA adalah asam lemak delapan karbon yang berfungsi secara alami sebagai kofaktor

dalam beberapa kompleks enzim mitokondria yang bertanggung jawab untuk metabolisme

glukosa oksidatif dan produksi energi sel. Menariknya, beberapa studi klinis telah melaporkan

peningkatan sensitivitas insulin dan metabolisme glukosa seluruh tubuh pada pasien dengan T2D

setelah infus intravena LA. Meskipun mekanisme aksi yang tepat dari LA tidak diketahui, data in

vitro telah menunjukkan bahwa LA mempertahankan tingkat intraselular glutation terreduksi

(antioksidan intraseluler utama) di hadapan stres oksidatif, dan blok aktivasi kinase serin yang

terkait dengan resistensi insulin. Dengan demikian, LA mungkin menjaga keseimbangan redoks

intraseluler (bertindak baik secara langsung atau melalui antioksidan endogen lainnya seperti

glutation), sehingga menghalangi aktivasi kinase serin inflamasi penghambatan termasuk IKKb.

LA juga mungkin meningkatkan sensitivitas insulin melalui efek spesifik jaringan pada AMP

kinase (AMPK).

Glutathione

Pada pasien dengan diabetes tipe 2, terdapat korelasi terbalik yang signifikan antara

konsentrasi FFA plasma puasa dan rasio berkurang / teroksidasi glutation (antioksidan endogen

utama). Pada subyek sehat, infus FFA (sebagai Intralipid) menyebabkan peningkatan stres

oksidatif sebagaimana dinilai oleh meningkatnya kadar malondialdehid dan penurunan rasio

terreduksi/ teroksidasi glutation plasma. Malondialdehid, produk sampingan sangat beracun yang

dihasilkan sebagian oleh oksidasi lipid dan ROS, meningkat pada diabetes melitus. Dalam kedua

individu normal dan pada subyek dengan T2D, pemulihan keseimbangan redoks dengan

menanamkan glutathione meningkatkan sensitivitas insulin bersama dengan meningkatkan

fungsi sel-b.

N-acetylcysteine (NAC)

N-acetylcysteine (NAC), antioksidan mengandung tiol yang mengangkat kadar

glutathione intraseluler, mulai menarik perhatian untuk digunakan sebagai agen terapeutik pada

pengaturan klinis di mana ada bukti peningkatan stres oksidatif. Data yang telah dipublikasikan

menunjukkan bahwa NAC secara signifikan meningkatkan sensitivitas insulin pada wanita

dengan PCOS.

Vitamin C

Dalam memainkan peran utama dalam etiologi diabetik mikroangiopati, disfungsi endotel

bisa mempromosikan terjadinya resistensi insulin. Merokok mengganggu fungsi endotel, dan

merupakan salah satu faktor risiko utama untuk hipertensi, aterosklerosis, dan penyakit jantung

koroner. Efek vitamin C (infus) pada sensitivitas insulin dan fungsi endotel [diukur dengan flow-

mediated dilation (FMD) dari arteri brakialis] dievaluasi pada perokok, non perokok dengan

gangguan toleransi glukosa, dan non perokok dengan toleransi glukosa normal. Pada perokok

dan non perokok dengan toleransi glukosa terganggu, vitamin C secara signifikan meningkatkan

sensitivitas insulin, dan menurunkan plasma asam thiobarbituric, indeks stres oksidatif. Pada

pasien dengan angina koroner dan disfungsi endotel, vitamin C infus menambah PMK dan

meningkatkan sensitivitas insulin.

Sumber :

1. Evans JL. Antioxidants: Do they have a role in the treatment of insulin resistance?. Indian J Med Res 2007: 125; 355-72.

2. Mejia CF. Monroy M. Oxidative Stress in Diabetes Mellitus and the Role Of Vitamins with Antioxidant Actions. Chapter 9. Intech Open Science; 209-32.