antihistamin Roger S. McIntyre gelar M.D., FRCP (C) Sejarah Histamin adalah amina tua filogenetis luas didistribusikan ke seluruh sistem saraf pusat (SSP) di banyak spesies. Pada awal 1900-an, peran histamin dalam immunomodulation dan relaksasi otot polos pada awalnya dijelaskan. Charles Best dan rekan adalah yang pertama untuk mengisolasi histamin (H-zat) pada tahun 1927. antihistamin pertama kali ditemukan oleh farmakolog Italia kelahiran Swiss Daniel Bovet pada tahun 1937 pertama beracun histamin-blocking obat, pyrilamine (Poly-Histine-D ), ditemukan pada tahun 1944 pada tahun 1950, diphenhydramine (Benadryl) dan tripelennamine (Pyribenzamine) diperkenalkan sebagai antagonis histamin sangat efektif. Obat penenang dan antikolinergik antihistamin memberikan dasar untuk resep mereka sering untuk persenjataan lengkap gejala kejiwaan. Antihistamin nonsedating baru-baru ini diperkenalkan lebih jarang diresepkan dalam praktek psikiatri. Kimia Dengan sekitar 50 H1-antihistamin yang tersedia saat ini di seluruh dunia, antihistamin adalah salah satu yang paling banyak digunakan kelas agen di dunia (Tabel 31,8-1, Gambar. 31,8-1). H1-antihistamin telah direklasifikasi sebagai agonis terbalik daripada antagonis kompetitif. Antihistamin diklasifikasikan menjadi enam kelas kimia: Phenothiazines (misalnya, promethazine [Phenergan]), piperidin (misalnya, siproheptadin [Periactin]), etanolamina (misalnya, diphenhydramine), Piperazine (misalnya, hydroxyzine HCL [Atarax]), ethylenediamines (misalnya, pyrilamine), dan alkylamines (misalnya, chlorpheniramine [Chlor-Trimeton). Meskipun antihistamin secara struktural tidak berhubungan, mereka berbagi ethylamine gugus umum. Tipologi, antihistamin generasi pertama dan kedua, mengacu penenang dan nonsedating agen, masing-masing. Baru-baru ini, nonsedating (yaitu, mereka adalah substrat dari P-glikoprotein) antihistamin dengan kurang arrhythmogenic potensial (misalnya, fexofenadine [Allegra], loratadine [Claritin], desloratadine [Clarinex], dan cetirizine [Zyrtec]) telah disebut sebagai ketiga -generation antihistamin. Tindakan farmakologi farmakokinetik Beberapa sifat umum dari antagonis histamin penting ditunjukkan pada Tabel 31,8-1. penyerapan H1 antagonis generasi pertama yang mudah diserap melalui melalui saluran pencernaan. Sebagian besar agen mencapai kadar plasma maksimal dalam 1 sampai 3 jam (Tmax). distribusi Antihistamin pengikatan protein plasma bervariasi dari sekitar 50 hingga 98 persen. Volume H1-antihistamin murah dari distribusi bervariasi lebih dari 100 kali lipat dari 0.33 L / kg (yaitu, levocetirizine [Xyzal]) ke lebih dari 100 L / kg (yaitu, loratadine). Antihistamin sedatif tersebar luas di tubuh dan SSP. The antihistamin CNS profil efek samping yang merupakan konsekuensi dari kemampuan relatif mereka untuk melintasi penghalang darah-otak. Faktor-faktor yang mempengaruhi permeabilitas sawar darah-otak lipophilicity, berat molekul, dan pengakuan oleh P-glikoprotein pompa penghabisan diekspresikan pada permukaan luminal sel endotel nonfenestrated di dinding pembuluh darah dari SSP. Studi radioligand memanfaatkan karbon-11 doksepin [Sinequan] menunjukkan bahwa H1 antihistamin generasi pertama menempati sekitar 50 sampai 90 persen dari reseptor H1 (H1R) di frontal dan korteks temporal, hippocampus, dan pons. H1 antihistamin generasi kedua menempati sekitar 0 sampai 30 persen dari reseptor SSP H1R5 sebagian besar karena lipofilisitas minimal dan afinitas untuk P-glikoprotein.

metabolisme Kebanyakan antihistamin tunduk pada fase I metabolisme melalui sistem sitokrom P450 hati. Dalam studi vitro mengevaluasi mikrosom hati manusia transfected dengan CYP2D6 komplementer asam deoksiribonukleat (cDNA) menunjukkan bahwa beberapa antihistamin (misalnya, diphenhydramine, chlorpheniramine, clemastine [Dayhist-1], perphenazine [Trilafon], hydroxyzine, tripelennamine) menghambat metabolisme dan hepatically biotransformed oleh CYP2D6 dan CYP3A4. Antihistamin kedua dan generasi ketiga yang tidak berpotensi menghambat atau induser dari sistem sitokrom P450. H1-antihistamin eliminasi terminal paruh (t1 / 2β) berkisar dari sekitar 2-27 jam. Populasi pediatrik cepat memetabolisme antihistamin; individu yang metabolisme lambat mungkin menunjukkan akumulasi obat. eliminasi Kebanyakan antihistamin diekskresikan sebagian besar tidak berubah dalam urin dan feses. farmakodinamik Histamin adalah pleiotropic, berat molekul rendah amina disintesis secara endogen dalam tipe sel yang beragam dari L-histidin dekarboksilase oleh enzim histidin. Histamin diproduksi di SSP dalam neuron dari inti tuberomammillary hipotalamus posterior dengan proyeksi untuk kedua daerah kortikal dan subkortikal. meskipun P.3034 ada organisasi topografi yang tepat dari bidang proyeksi histaminergic telah dijelaskan, yang cerebral cortex, amigdala, substantia nigra, dan striatum menerima moderat untuk padat persarafan histaminergic. Innervations ke hipokampus, thalamus, retina, dan sumsum tulang belakang adalah variabel. Jaringan histaminergic berinteraksi dan memodulasi jaringan monoamine klasik. Proyeksi aferen ke neuron tuberomammillary termasuk korteks infralimbic, septum lateral, nukleus preoptic, dan batang otak (dari kelompok sel adrenergik C1 ke C3, kelompok noradrenergik A1 ke A3, dan serotonergik kelompok B5 untuk B9).

Selain histamin, neuron tuberomammillary juga mengandung GABA (asam γ-aminobutyric) -synthesizing enzim, dekarboksilase asam glutamat (GAD), galanin, thyrotropin-releasing hormone, peptida proenkephalin diturunkan, substansi P, dan deaminase adenosin. The SSP histamin renang juga terdiri dari sel mast, sel glial, dan endotelium pembuluh darah, yang diaktifkan oleh efektor inflamasi. H1 dan H2 reseptor mengerahkan tindakan sebagian rangsang pada neuron, sedangkan hasil aktivasi reseptor H3 di autoinhibition neuron tuberomammillary dan mengurangi pelepasan neurotransmitter. Reseptor histamin H1 berpartisipasi dalam plastisitas sinaptik dan potensiasi jangka panjang (LTP) melalui efeknya pada intraseluler Ca2 + dan protein kinase C (PKC). Aktivasi reseptor H2 potently merangsang siklik adenosine monophosphate (cAMP) jalur; substrat penting untuk akhir fase N-methyl-D-aspartat (NMDA) tergantung reseptor LTP. Aktivasi reseptor H2 juga berpartisipasi dalam induksi berlumut serat LTP. Konsentrasi histamin tinggi di wilayah CA1 hippocampus memfasilitasi induksi LTP di hadapan H1 dan H2 antagonis, menunjukkan tindakan langsung pada reseptor NMDA. Histamin memainkan peran penting dalam SSP gairah. Lesioning hipotalamus posterior menghasilkan hipersomnia dan penurunan aktivitas psikomotor. Histamin juga mengatur aktivitas kortikal dengan merangsang neuron kolinergik dari otak depan dan serotonergik neuron basal dari inti dorsal raphe. Efek terjaga-mempromosikan orexins dapat dimediasi oleh peningkatan pelepasan histamin sebagai mutasi inaktivasi H1R yang mengurangi efek gairah orexin-dimediasi. Histamin juga terlibat dalam efek vasopressor, pengaturan suhu, dan analgesia. Histamin mengatur homeostasis energi melalui efek pada jaringan leptin. Administrasi pusat leptin meningkatkan omset histamin di hipotalamus. Penindasan leptin-diinduksi asupan makanan dan peningkatan regulasi dari uncoupling protein 1 ekspresi dalam jaringan adiposa coklat dilemahkan pada tikus H1R knockout. H1R serta POMC-MC4-R mengatur homeostasis energi di otak. Efek Histamin pada perilaku minum dan homeostasis osmotik dimediasi oleh stimulasi yang P.3035 efek pada neuron vasopresin-memproduksi dalam inti supraoptik. Histamin juga mengatur sistem neuroendokrin (misalnya, prolaktin, hormon pertumbuhan, adrenocorticotropin, dan thyrotropin-releasing hormone).

Tidak seperti sistem aminergic lainnya, histamin dan tingkat metabolitnya meningkat dalam cairan serebrospinal (CSF) sebagai fungsi dari usia. Pada penyakit Alzheimer, kusut neurofibrillary terjadi menonjol dalam inti tuberomammillary, dengan penurunan nilai jumlah neuron tuberomammillary. Tingkat histamin dan histidin dekarboksilase aktivitas berkurang di daerah otak yang terkena penyakit Alzheimer dan sindrom Down. Pada pasien Parkinson, tingkat histamin secara selektif meningkat pada putamen, substantia nigra, dan globus pallidus eksternal. Tingkat telemethylhistamine (t-Meha), metabolit primer histamin, tidak berubah dalam substantia nigra. Bertentangan, t-Meha meningkat pada CSF individu dengan skizofrenia, terutama mereka dengan gejala negatif yang menonjol. Pengamatan ini menunjukkan bahwa peningkatan pelepasan histamin dan omset adalah fitur patofisiologi skizofrenia, memberikan dasar untuk mengevaluasi efektivitas antagonis reseptor H2. Selama dua dekade terakhir, H1 manusia, H2-, H3, H4 dan reseptor-histamin telah diklon dan ditandai, masing-masing berbeda dalam struktur, fungsi, lokalisasi, dan farmakologi. Studi immunocytochemical telah mengisolasi H1-3 reseptor di seluruh SSP. Conformationally, reseptor histamin adalah protein heptahelical yang ada baik dalam bentuk aktif dan tidak aktif dalam kesetimbangan dinamis. Beberapa isoform untuk masing-masing reseptor histamin telah diidentifikasi dengan reverse transcription polymerase chain reaction. Empat reseptor histamin utama transduce sinyal ekstraseluler melalui protein G ke intraseluler sistem kedua utusan. Reseptor histamin adalah konstitutif aktif dan mampu sinyal independen dari agonis baik in vitro dan in vivo. Reseptor H1 manusia memiliki sekitar 45 persen homologi dengan reseptor muscarinic. Mutasi inaktivasi hasil gen reseptor H1 dalam pembelajaran normal, memori, kelainan imunologi, dan aktivitas lokomotor. Reseptor H1 juga memediasi peningkatan permeabilitas pembuluh darah kecil terlihat pada respon alergi. Otot polos ekstravaskular (misalnya, bronchiole otot polos) kontraksi juga dimediasi oleh reseptor H1. Reseptor H3 adalah autoreseptor presinaptik pada neuron histamin yang mengandung; mereka menengahi sintesis, pelepasan, dan penghambatan histamin. Reseptor H3 juga terlibat dalam modulasi pelepasan beberapa monoamina dan neuropeptida lain. Desain dan Interpretasi Studi Obat Clinical Sebuah bukti penting telah menetapkan kemanjuran H1 antihistamin untuk kondisi yang

berhubungan dengan alergi serta mabuk. Belum ada penelitian kontemporer yang telah menetapkan kemanjuran H1 histamin antagonis untuk setiap edisi teks revisi keempat Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental (DSM-IV-TR) berdasarkan definisi gangguan kejiwaan. Antagonis H1 sering diresepkan untuk mencapai ataraxia dan mengurangi agitasi psikomotor dan latensi tidur. Efek antikolinergik dari antihistamin H1 telah memberikan dasar untuk meresepkan obat ini dalam penyakit Parkinson dan gangguan gerak antipsikotik-induced. Bukti samar-samar mendukung penggunaan H2 antagonis reseptor antihistamin dalam pengobatan skizofrenia, penyakit Alzheimer, penurunan berat badan obat-terkait, gangguan kecemasan, dan autisme. Efek pada Organ Tertentu dan Sistem Efek dari H1 antihistamin merupakan konsekuensi langsung dari aktivitas farmakologi mereka di reseptor kanonik mereka. H1 antihistamin generasi pertama menyebabkan sedasi, mengantuk, dan penurunan waktu reaksi. Dalam beberapa kasus, eksitasi paradoks ditandai dengan gelisah, agitasi, dan kegelisahan juga telah dilaporkan. Efek stimulasi dari H1 antihistamin telah sangat jelas dalam tugas-tugas yang membutuhkan tingkat tinggi perhatian (misalnya, tugas perhatian dibagi, tugas kewaspadaan, dan tugas-tugas mengemudi). Dalam beberapa kasus, efek stimulasi dari antihistamin yang tergantung dosis. Mekanisme biokimia yang tepat subserving efek rangsang belum dijelaskan; hipotesis bahwa neurotransmiter seperti dopamin dan GABA adalah penting atau bahwa efek dimediasi oleh reseptor H3 histamin. Antihistamin juga memiliki efek sistem saraf otonom yang menonjol. Mereka mengerahkan efek pengeringan pada membran mukosa di P.3036 sistem pernapasan, dan pengaruhnya terhadap otot polos menyebabkan bronkodilatasi dan penghambatan vasokonstriksi. H1 antihistamin tidak signifikan mempengaruhi tekanan darah; pemberian parenteral hasil antihistamin di transien menurunkan tekanan darah.

Indikasi terapi Peran penting histamin dalam immunomodulation memberikan dasar untuk aplikasi klinis di rhinoconjunctivitis alergi, asma, urtikaria, dan gangguan alergi atau imunologi lainnya. H1 antihistamin secara luas diresepkan dalam pengobatan insomnia, analgesia, akatisia, sindrom serotonin, kecemasan, mabuk, vertigo, dan sebagai antiemetik. Mereka sering termasuk dalam banyak over-the-counter persiapan. Benzodiazepin dan kelas-kelas lain dari agen psikotropika yang mengurangi kecemasan dan meningkatkan efisiensi tidur telah banyak menggantikan antihistamin dalam praktek klinis. diphenhydramine Diphenhydramine oral berkhasiat dalam pengobatan gangguan gerak antipsikotik-induced. Diphenhydramine ditunjukkan oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan antipsikotik-induced parkinson, reaksi alergi dan anafilaksis, serta mabuk. Ketika diresepkan untuk parkinsonisme, diphenhydramine sering dikombinasikan dengan obat antikolinergik lainnya. Ketersediaan parenteral dari diphenhydramine menyediakan untuk itu perawatan yang layak untuk pasien Parkinson dengan kesulitan menelan dan dalam pengobatan reaksi distonia akut. Diphenhydramine secara historis diresepkan sebagai obat penenang spesifik untuk anak-anak dan orang tua. Laporan eksitasi paradoks serta gangguan kognitif (misalnya, efek antikolinergik) mengurangi indeks terapeutik. hydroxyzine Hydroxyzine diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek dari kecemasan dan ketegangan karena

faktor psikologis. Meskipun keberhasilan hydroxyzine dalam pengobatan kecemasan umum didukung dengan uji coba comparator- dan terkontrol plasebo, ada kekurangan yang ketat, studi terkontrol pada DSM-IV-TR-didefinisikan gangguan kecemasan umum. Hydroxyzine juga diindikasikan untuk digunakan sebagai antipruritus dan sebagai obat penenang sebagai bagian dari rejimen premedikasi dalam hubungannya dengan anestesi umum. prometazin Prometazin diindikasikan sebelum atau setelah operasi dan sebagai antiemetik pada pasien pasca operasi. Seperti diphenhydramine, juga digunakan untuk reaksi alergi dan untuk mengobati mabuk. Prometazin diindikasikan untuk sedasi pada kedua populasi pediatrik dan dewasa. Hal ini juga digunakan sebagai adjuvant untuk analgesia. siproheptadin Siproheptadin diindikasikan untuk reaksi alergi. Siproheptadin digunakan untuk tujuan yang berbeda dalam praktek psikiatri (misalnya, untuk membalikkan disfungsi seksual antidepresan terkait atau stimulan yang disebabkan penurunan berat badan atau insomnia), dan untuk pengobatan gejala skizofrenia, gangguan autis, dan sindrom serotonin. H2 Reseptor Antagonis H2 reseptor antagonis digunakan dalam praktek psikiatri telah terutama berada untuk menurunkan berat badan pada orang gemuk dan orang-orang yang mengalami kenaikan berat badan antipsikotik terkait. Penelitian awal menunjukkan bahwa H2 antagonis reseptor nizatidine (Axid) adalah berkhasiat sebagai strategi pencegahan sekunder untuk olanzapine (Zyprexa) berat badan -associated. Studi placebo-controlled selanjutnya dengan agen ini sebagai strategi pencegahan primer atau sekunder untuk olanzapine dan quetiapine (Seroquel) berat badan -associated telah menghasilkan hasil yang lebih samar-samar. Efek penurunan berat badan Mekanisme mediasi nizatidine ini sederhana dihipotesiskan bisa melalui nafsu makan yang mengatur pusat pusat. Studi ekologi menunjukkan bahwa antagonis reseptor H2 mungkin bisa menurunkan penyakit insiden Alzheimer. Setelah acak, double-blind, uji coba terkontrol plasebo dengan nizatidine, bagaimanapun, gagal untuk menunjukkan efek terapi dalam pengobatan penurunan kognitif sebagai bagian dari penyakit Alzheimer. Kewaspadaan dan Efek Samping Efek samping yang paling umum dari generasi pertama reseptor H1 antagonis adalah depresi SSP, mewujudkan sebagai sedasi, mengantuk, gangguan kognitif, dan penurunan aktivitas psikomotor. Tes sederhana dan kompleks kinerja psikomotor menunjukkan bahwa antihistamin generasi kedua yang mempengaruhi kurang dari antihistamin generasi pertama. Meskipun antihistamin generasi kedua dan ketiga kurang menenangkan, ketika coadministered dengan agen lain yang mengubah fungsi P-glikoprotein, kecenderungan mereka untuk CNS efek samping meningkat. The coadministration alkohol, benzodiazepin, atau depresan SSP lainnya dapat menyebabkan sedasi aditif, membutuhkan penyesuaian dosis. Melaporkan adanya efek samping CNS lainnya termasuk gangguan kognitif, penglihatan kabur, gugup, dan tremor. Efek samping non-CNS lain yang terkait dengan antihistamin adalah mulut kering, peningkatan nafsu makan, mual, muntah, diare, atau sembelit. Antagonis reseptor H1 juga memiliki efek samping antikolinergik seperti mulut kering dan penglihatan kabur dan harus digunakan dengan hati-hati untuk individu dengan obstruksi leher kandung kemih atau pembesaran prostat. Penggunaan antihistamin pada orang tua dapat mengakibatkan kebingungan dan disorientasi. Populasi pediatrik dan individu overdosis dengan antagonis reseptor H1 beresiko untuk efek rangsang. Gejala rangsang termasuk ataksia, agitasi, inkoordinasi, dan kejang. Fitur lain terlihat pada

overdosis menyerupai keracunan atropin dan termasuk wajah memerah, pupil melebar, takikardia, dan demam. Pengobatan overdosis umumnya terapi medis mendukung. Perhatian khusus dengan H1 antihistamin adalah kemungkinan cardiotoxicity, terutama di overdosis atau ketika co-diresepkan dengan obat lain. Potensi arrhythmogenic beberapa H1 antihistamin generasi kedua dimediasi oleh reseptor nonhistaminergic. Laporan di akhir 1980-an aritmia jantung berhubungan dengan overdosis yang disengaja dan penggunaan terapi terfenadin (Seldane) menarik perhatian pada bahaya interaksi obat-obat melalui enzim P450 (CYP) oksidatif. Generasi pertama H1 antihistamin pameran baik muscarinic dan α-adrenergic blocking efek serta perpanjangan tergantung dosis interval QT. Awalnya diperkenalkan H1 antihistamin generasi kedua astemizol (Hismanal) dan terfenadin dikenal untuk memblokir komponen cepat penyearah tertunda kalium saat ini (IKr) dengan 50 persen penghambatan dalam kisaran nanomolar: Hal ini menyebabkan perpanjangan potensial aksi jantung monophasic dan interval QT, melahirkan awal depolarisasi dan dispersi meningkatkan risiko torsades de pointes. Terfenadine mirip berpotensi quinidine dalam menghambat saluran kalium yang tertunda rectifier dalam jaringan jantung. Selanjutnya diperkenalkan potensi antihistamin generasi kedua pameran kurang dalam memblokir IKr, menganugerahkan agen ini dengan kurang potensial toksisitas jantung.

Overdosis disengaja atau disengaja antihistamin bisa berakibat fatal. Penyalahgunaan kewajiban H1 antihistamin umumnya rendah, meskipun beberapa agen generasi pertama dapat digunakan untuk tujuan rekreasi (misalnya, dimenhydrinate [Dramamine]). Beberapa H1 antihistamin generasi pertama telah dikaitkan dengan sindrom kematian bayi mendadak. Efek samping lainnya termasuk erupsi tetap obat, fotosensitivitas, demam, elevasi hepatotransaminase, dan agranulositosis. Beberapa H1 antihistamin generasi pertama dan kedua ialah kategori FDA B, sementara yang lain kategori C, yang menunjukkan mereka umumnya harus dihindari jika mungkin. Interaksi obat Interaksi obat farmakodinamik yang tidak biasa dan biasanya aditif depresan SSP dan efek antikolinergik. Banyak agen over-the-counter mengandung antihistamin. Antihistamin Co-resep dengan inhibitor monoamine oxidase (MAOIs) dapat meningkatkan efek antikolinergik. laboratorium Interferensi Prometazin telah dilaporkan mengganggu tes kehamilan dan tingkat peningkatan glukosa. Hydroxyzine mungkin palsu meningkatkan kemih tingkat 17-hydroxycorticosteroid. Semua antagonis reseptor H1 tersedia dapat mengganggu tes alergi kulit, sehingga tes negatif palsu. dosis Administrasi Tabel 31,8-2 menguraikan dosis yang biasa diresepkan antagonis reseptor H1 generasi pertama. Administrasi dangkal formulasi intramuskular dapat menyebabkan iritasi lokal, injeksi maka dalam dianjurkan. Kebanyakan antihistamin yang diresepkan dalam dosis terbagi sepanjang hari; bila digunakan sebagai hipnosis, dosis tunggal malam dianjurkan.